第三章 藥物合成工藝中的綠色化學(xué)-3

1、藥物合成工藝中的綠色化學(xué)背景化學(xué)在為人類創(chuàng)造財(cái)富的同時(shí)，給人類也帶來了危難。而每一門科學(xué)的發(fā)展史上都充滿著探索與進(jìn)步，由于科學(xué)中的不確定性，化學(xué)家在研究過程中不可避免地會(huì)合成出未知性質(zhì)的化合物，只有通過經(jīng)過長期應(yīng)用和研究才能熟知其性質(zhì)，這時(shí)新物質(zhì)可能已經(jīng)對(duì)環(huán)境或人類生活造成了影響。傳統(tǒng)的化學(xué)工業(yè)給環(huán)境帶來的污染已十分嚴(yán)重，目前全世界每年產(chǎn)生的有害廢物達(dá)3億噸4億噸，給環(huán)境造成危害，并威脅著人類的生存。嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)使得各國必須尋找一條不破壞環(huán)境，不危害人類生存的可持續(xù)發(fā)展的道路。化學(xué)工業(yè)能否生產(chǎn)出對(duì)環(huán)境無害的化學(xué)品？甚至開發(fā)出不產(chǎn)生廢物的工藝？ 第一節(jié) 概述1990年，美國通過了一個(gè)“防止污染行動(dòng)

2、”的法令。1991年，“綠色化學(xué)”由美國化學(xué)會(huì)（ACS）提出并成為美國環(huán)保署（EPA）的中心口號(hào)，并立即得到了全世界的積極響應(yīng)。1996年，美國設(shè)立了“綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”，以表彰那些在綠色化學(xué)領(lǐng)域中做出杰出成就的企業(yè)和科學(xué)家。1999年英國皇家化學(xué)會(huì)創(chuàng)辦了第一份國際性綠色化學(xué)雜志，標(biāo)志這綠色化學(xué)成為學(xué)科的前沿。2000年，日本也制定了新陽光計(jì)劃。在環(huán)境技術(shù)的研究與開發(fā)領(lǐng)域，確了環(huán)境無害制造技術(shù)、減少環(huán)境污染技術(shù)和二氧化碳固定與利用技術(shù)等綠色化學(xué)的內(nèi)容。無毒無害原料，可再生原料無毒無害原料，可再生原料原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)，高選擇性反應(yīng)無毒無害催化劑無毒無害溶劑綠色化學(xué)示意圖1995年，中國科學(xué)院化學(xué)部確定

3、了綠色化學(xué)與技術(shù)的院士咨詢課題。 1996年，召開了“工業(yè)生產(chǎn)中綠色化學(xué)與技術(shù)”研討會(huì)，并出版了綠色化學(xué)與技術(shù)研討會(huì)學(xué)術(shù)報(bào)告匯編。 1997年，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)與中國石油化工集團(tuán)公司聯(lián)合立項(xiàng)資助了“九五重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目”“環(huán)境友好石油化工催化化學(xué)與化學(xué)反應(yīng)工程”；中國科技大學(xué)綠色科技與開發(fā)中心在該校舉行了專題討論會(huì)，并出版了當(dāng)前綠色科技中的一些重大問題論文集；香山科學(xué)會(huì)議以“可持續(xù)發(fā)展問題對(duì)科學(xué)的挑戰(zhàn)-綠色化學(xué)”為主題召開了第72次學(xué)術(shù)討論會(huì)。 1998年，在合肥舉辦了第一屆國際綠色化學(xué)高級(jí)研討會(huì)；化學(xué)進(jìn)展雜志出版了綠色化學(xué)與技術(shù)專輯；哈爾濱工業(yè)大學(xué)、四川大學(xué)、華南理工大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)

4、、貴州大學(xué)等高等院校相繼成立了綠色化學(xué)與技術(shù)研究中心。綠 色 化 學(xué) （ g r e e n c h e m i s t r y ） 又 稱 為 環(huán) 境 無 害 化 學(xué)（environmentally benign chemistry）、環(huán)境友好化學(xué)（environmentally friendly chemistry）或清潔化學(xué)（clean chemistry），在制造和應(yīng)用化學(xué)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)有效利用(最好可再生)原料，消除廢物和避免使用有毒的和危險(xiǎn)的試劑和溶劑。用化學(xué)原理從源頭上減少和消除工業(yè)生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的污染；反應(yīng)物的原子全部轉(zhuǎn)化為期望的最終產(chǎn)物。綠色化學(xué)的最大特點(diǎn)是在始端就采用預(yù)防污染的科學(xué)手

5、段，因而過程和終端均為零排放或零污染。世界上很多國家已把“化學(xué)的綠色化”作為新世紀(jì)化學(xué)進(jìn)展的主要方向之一。綠色化學(xué)又稱環(huán)境友好化學(xué)，它的主要特點(diǎn)是： 1.充分利用資源和能源，采用無毒、無害的原料； 2.在無毒、無害的條件下進(jìn)行反應(yīng)，以減少廢物向環(huán)境排放； 3.提高原子的利用率，力圖使所有作為原料的原子都被產(chǎn)品所消納，實(shí)現(xiàn)“零 排放”； 4.生產(chǎn)出有利于環(huán)境保護(hù)、社區(qū)安全和人體健康的環(huán)境友好的產(chǎn)品。第一節(jié) 綠色化學(xué)的原則和常用手段一、綠色化學(xué)的原則防止污染優(yōu)于污染形成后處理。 設(shè)計(jì)合成方法時(shí)應(yīng)最大限度地使所用的全部材料均轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)品中。 盡可能使反應(yīng)中使用和生成的物質(zhì)對(duì)人類和環(huán)境無毒或毒性很小

6、。 設(shè)計(jì)化學(xué)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)盡量保持其功效而降低其毒性。 盡量不用輔助劑，需要使用時(shí)應(yīng)采用無毒物質(zhì)。 能量使用應(yīng)最小，并應(yīng)考慮其對(duì)環(huán)境和經(jīng)濟(jì)的影響，合成方法應(yīng)在常溫、常壓下操作。最大限度地使用可更新原料。盡量避免不必要的衍生步驟。催化試劑優(yōu)于化學(xué)計(jì)量試劑。化學(xué)品應(yīng)設(shè)計(jì)成使用后容易降解為無害物質(zhì)的類型。分析方法應(yīng)能真正實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)測(cè)，在有害物質(zhì)形成前加以控制。 化工生產(chǎn)過程中各種物質(zhì)的選擇與使用，應(yīng)使化學(xué)事故的隱患最小。二、綠色化學(xué)常用手段1.原子經(jīng)濟(jì)性l991年，Trost首先提出了原子經(jīng)濟(jì)性(Atomic economy 的概念，即原料分子中究竟有百分之幾的原子轉(zhuǎn)化成了產(chǎn)物。理想的原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)是原料分

7、子中的原子百分之百地轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，無副產(chǎn)物或廢物的生成。實(shí)現(xiàn)廢物的零排放(Zero emission)。對(duì)于大宗基本有機(jī)原料的生產(chǎn)來說，選擇原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)十分重要。 布洛芬的原合成工藝OH2/PdCOHCO,PdCOOH布洛芬綠色合成新工藝BHC公司獲得了1997年美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”。已采用原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)有丙烯氫甲?；贫∪?、甲醇羰基化制乙酸、乙烯或丙烯的聚合、丁二烯和氫氰酸合成己二腈等。2.2.采用無毒、無害的原料采用無毒、無害的原料為使制得的中間體具有進(jìn)一步轉(zhuǎn)化所需的官能團(tuán)和反應(yīng)性，在現(xiàn)有化工生產(chǎn)中仍使用劇毒的光氣和氫氰酸等作為原料。為了人類健康和社區(qū)安全。 需要用無毒無害的原料代替它

8、們來生產(chǎn)所需的化工產(chǎn)品。在代替劇毒的光氣作原料生產(chǎn)有機(jī)化工原料方面。 Riley等報(bào)道了工業(yè)上已開發(fā)成功一種由胺類和二氧比碳生產(chǎn)異氰酸酯的新技術(shù)。在特殊的反應(yīng)體系 中采用一氧化碳直接羰化有機(jī)胺生產(chǎn)異氰酸酯的工業(yè)化技術(shù)也由Manzer開發(fā)成功。Tundo報(bào)道了用二氧化碳代替光氣生產(chǎn)碳酸二甲酯的新方法。Komiya研究開發(fā)了在固態(tài)熔融的狀態(tài)下。采用雙酚A和碳酸二甲酯聚合生產(chǎn)聚碳酸酯的新技術(shù)。它取代了常規(guī)的光氣合成路線。并同時(shí)實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)綠色化學(xué)目標(biāo)。一是不使用有毒有害的原料，二是由于反應(yīng)在熔融狀態(tài)下進(jìn)行。不使用作為溶劑的可疑的致癌物一甲基氯化物。關(guān)于代替劇毒氫氰酸原料， Monsanto公司從無毒無

9、害的二乙醇胺原料出發(fā)。經(jīng)過催化蛻氫。開發(fā)了安全生產(chǎn)氨基二乙酸鈉的工藝，改變了過去的擬氨、 甲醛和氫氰酸為原料的二步合成路線。并因此獲得了1996年美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)中的變更合成路線獎(jiǎng)。3.3.采用無毒、無害的催化劑采用無毒、無害的催化劑 4.4.采用無毒、無害的溶劑采用無毒、無害的溶劑5.5.利用可再生的資源合成化學(xué)品利用可再生的資源合成化學(xué)品6.6.環(huán)境友好產(chǎn)品環(huán)境友好產(chǎn)品7.7.簡化反應(yīng)步驟，減少污染排放，開發(fā)新的合成工簡化反應(yīng)步驟，減少污染排放，開發(fā)新的合成工藝藝8.8.提高烴類氧化反應(yīng)的選擇性提高烴類氧化反應(yīng)的選擇性9.9.物理方法促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)物理方法促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)10.10.運(yùn)用高

10、效的多步合成技術(shù)運(yùn)用高效的多步合成技術(shù)綠色化學(xué)是一門新的交叉學(xué)科，它的內(nèi)涵、原理、目標(biāo)和研究內(nèi)容需要不斷地充實(shí)和完善。綠色化學(xué)具有廣闊的發(fā)展前景，它的發(fā)展對(duì)保持良好的環(huán)境、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展都有重要的意義，應(yīng)該得到充分重視和大力支持。將成為21世紀(jì)化學(xué)界研究的重要課題。第三節(jié) 水溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用一、有機(jī)合成反應(yīng)以水為介質(zhì)的優(yōu)點(diǎn) （1）水是與環(huán)境友好的綠色溶劑； （2）與其它溶劑相比水在地球上分布廣,來源豐富,價(jià)格便宜；（3）水不會(huì)著火,安全可靠；（4）反應(yīng)的處理和分離容易,可循環(huán)使用；（5）為反應(yīng)提供了新的分子環(huán)境，有可能造成不同于傳統(tǒng)溶劑的新的反應(yīng)，例如反應(yīng)物中有的

11、官能團(tuán)在傳統(tǒng)溶劑中需要保護(hù)的，以水為介質(zhì)時(shí)可能不用保護(hù)也可以，從而縮短合成路線。二、水溶劑有機(jī)合成類型（一）縮合反應(yīng)1.Knoevenagel縮合反應(yīng)RCHOOOOOH2O75,2hOOOOHCRR1R2R3OHCHOCOORCOORKSF,H2O100,24hR1R2R3OOCOORR=H,Et香豆素-3-羧酸及其酯2.Aldol縮合反應(yīng)3.Darzens縮合反應(yīng)H2OOSiMePhCHOOOHHPhOHPhOH15%85%OClCH2CN15%NaOHOCN（二）親核加成1.Michael加成反應(yīng)2.Reformatsky反應(yīng)BrCO2HOR1R2Zn,THF/H2O,4798%OOR2R

12、1OPhPhCH2CNPhOPhPhPhNC（三）Diels-Alder反應(yīng)OCOMeCOMeHHendoexoendo/exo=22.5（四）偶合反應(yīng)R=H、-CH3、-CH3等,R1=H、CH3、OCH3等,X=I、Br。RXBR1OHHO2molPd%KOH(aq),25R1R有機(jī)合成反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行幾乎是常識(shí),但進(jìn)入二十一世紀(jì)的今天，對(duì)有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境的污染，幾乎是不能容忍的。而自然界中的有機(jī)物，都是在生命過程中以水為介質(zhì)合成的，這種合成對(duì)生態(tài)環(huán)境不造成污染。在生態(tài)環(huán)境保護(hù)形勢(shì)日益嚴(yán)重的今天，研究把在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的有機(jī)合成反應(yīng)改為以水為介質(zhì)進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)是很自然的事。水介質(zhì)中的有機(jī)反應(yīng)

13、具有分離簡單、產(chǎn)率高、選擇性好、污染少且無毒、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，使得水溶劑中的有機(jī)合成反應(yīng)受到人們的重視，研究的重點(diǎn)是以水作為溶劑實(shí)現(xiàn)有活性的雜環(huán)化合物的合成，并加以放大，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。第四節(jié)第四節(jié) 無溶劑有機(jī)合成及其在藥物無溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用合成工藝中的應(yīng)用在一個(gè)需求持續(xù)增加、人口過剩的世界中，廢棄物的防止和環(huán)境的保護(hù)是主要的需求。當(dāng)前社會(huì)熱點(diǎn)是提倡綠色化學(xué)、低碳生活，合成化學(xué)將為此繼續(xù)開發(fā)各種各樣的新技術(shù)，以獲得最好的產(chǎn)品的同時(shí)對(duì)環(huán)境的影響最小。無溶劑有機(jī)合成就是其中最具有前景的途徑之一。無溶劑有機(jī)反應(yīng)最初被稱為固態(tài)有機(jī)反應(yīng),因?yàn)樗芯康膶?duì)象通常是低熔點(diǎn)有機(jī)物之間的反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)

14、,除反應(yīng)物外不加溶劑,固體物直接接觸發(fā)生反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,很多固態(tài)下發(fā)生的有機(jī)反應(yīng),較溶劑中更為有效和更能達(dá)到好的選擇性。因此,90年代初人們明確提出“無溶劑有機(jī)合成”,它既包括經(jīng)典的固固反應(yīng),又包括氣固反應(yīng)和液固反應(yīng)。1 1 背景背景“綠色綠色”化學(xué)的一個(gè)極其重要的目標(biāo)是摒棄有機(jī)合成中的揮化學(xué)的一個(gè)極其重要的目標(biāo)是摒棄有機(jī)合成中的揮發(fā)性有機(jī)溶劑。無溶劑有機(jī)反應(yīng)使合成更加簡單，節(jié)省能發(fā)性有機(jī)溶劑。無溶劑有機(jī)反應(yīng)使合成更加簡單，節(jié)省能量，并防止了廢棄物、危害及毒性。量，并防止了廢棄物、危害及毒性。2 2 無溶劑反應(yīng)的操作方法無溶劑反應(yīng)的操作方法無溶劑反應(yīng)機(jī)理與溶液中的反應(yīng)一樣,反應(yīng)的發(fā)生起源于

15、兩個(gè)反應(yīng)物分子的擴(kuò)散接觸,接著發(fā)生反應(yīng),生成產(chǎn)物分子。此時(shí)生成的產(chǎn)物分子作為一種雜質(zhì)和缺陷分散在母體反應(yīng)物中,當(dāng)產(chǎn)物分子聚集到一定大小,出現(xiàn)產(chǎn)物的晶核,從而完成成核過程,隨著晶核的長大,出現(xiàn)產(chǎn)物的獨(dú)立晶相。無溶劑反應(yīng)主要采用如下方法:(1) 室溫下,用研缽粉碎、混合、研磨固體反應(yīng)原料即可反應(yīng)；(2) 將固體原料攪拌混合均勻之后或加熱或靜置即可,加熱時(shí)既可采用常規(guī)加熱亦可用微波加熱的方法；(3) 用球磨機(jī)或高速振動(dòng)粉碎等強(qiáng)力機(jī)械方法以及超聲波的方法；(4) 主- 客體方法,以反應(yīng)底物為客體,以一定比例的另一種適當(dāng)分子為主體形成包結(jié)化合物,然后再設(shè)法使底物發(fā)生反應(yīng),這時(shí)反應(yīng)的定位選擇性或光學(xué)選擇性

16、等都會(huì)因主體的作用而有所改變或改善,甚至變成只有一種選擇。3 3 無溶劑有機(jī)反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)和不足無溶劑有機(jī)反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)和不足3. 1無溶劑合成的優(yōu)點(diǎn)：無溶劑合成的優(yōu)點(diǎn)：(1) 低污染、低能耗、操作簡單低污染、低能耗、操作簡單(2) 較高的選擇性較高的選擇性(3) 控制分子構(gòu)型控制分子構(gòu)型(4) 提高反應(yīng)效率提高反應(yīng)效率3.2 無溶劑有機(jī)合成的不足無溶劑有機(jī)合成的不足 無溶劑有機(jī)合成也有其固有的缺點(diǎn)無溶劑有機(jī)合成也有其固有的缺點(diǎn),特別是對(duì)以往使特別是對(duì)以往使用有機(jī)溶劑較為普遍的固體物質(zhì)參與的反應(yīng)用有機(jī)溶劑較為普遍的固體物質(zhì)參與的反應(yīng),會(huì)存在如會(huì)存在如下一些問題下一些問題:(1) 并非所有有機(jī)反應(yīng)都能在

17、無溶劑條件下進(jìn)行并非所有有機(jī)反應(yīng)都能在無溶劑條件下進(jìn)行,因?yàn)楣腆w反應(yīng)因?yàn)楣腆w反應(yīng)物粉末混合時(shí)物粉末混合時(shí),異種分子間難以接近到一個(gè)小距離異種分子間難以接近到一個(gè)小距離(如如 1nm) ,碰撞幾率降低碰撞幾率降低;需要進(jìn)一步研究采用什么方法促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。需要進(jìn)一步研究采用什么方法促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。(2) 有些無溶劑反應(yīng)是在熔融狀態(tài)下進(jìn)行有些無溶劑反應(yīng)是在熔融狀態(tài)下進(jìn)行,反應(yīng)體系具反應(yīng)體系具有流動(dòng)性有流動(dòng)性;但有些無溶劑反應(yīng)在固體狀態(tài)下進(jìn)行但有些無溶劑反應(yīng)在固體狀態(tài)下進(jìn)行,反應(yīng)系反應(yīng)系統(tǒng)無流動(dòng)性統(tǒng)無流動(dòng)性,反應(yīng)放出的熱量難以散失反應(yīng)放出的熱量難以散失,大規(guī)模的生產(chǎn)比大規(guī)模的生產(chǎn)比較困難。較困難。(

18、3) 如果反應(yīng)不是定量完成如果反應(yīng)不是定量完成,仍有分離問題仍有分離問題,又有可能使用又有可能使用有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑。4 4 無溶劑固態(tài)有機(jī)反應(yīng)舉例無溶劑固態(tài)有機(jī)反應(yīng)舉例4.1 重排反應(yīng)重排反應(yīng)-Pinacol 重排重排在固體狀態(tài)下進(jìn)行Pinacol 重排反應(yīng),條件溫和,選擇性高,遷移基團(tuán)與所用的酸有關(guān)。避免了通常在濃硫酸中加熱反應(yīng)的強(qiáng)烈條件。Toda F. , Shigemasa T. Pinacol rearrangement in the solid stateJ . J . Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 , 1989 ,209.4.2 單一種化合物的光化學(xué)反

19、應(yīng)單一種化合物的光化學(xué)反應(yīng)-分子內(nèi)重排反應(yīng)分子內(nèi)重排反應(yīng)分子內(nèi)重排反應(yīng)分子內(nèi)重排反應(yīng)許多非手性化合物的手性晶體可以在無溶劑條件下進(jìn)行分子內(nèi)重排反應(yīng),具有特別好的立體選擇性。例如:2 - (3 - 甲金剛烷基) 對(duì)氯苯乙酮經(jīng)光環(huán)化反應(yīng),得到大約80 %旋光純度的環(huán)化產(chǎn)物。見反應(yīng)式(3)。Tanaka , K, Toda , F. Solvent - free organic synthesisJ . Chem. Rev , 2000 ,100 :1025 - 107404.3 加成反應(yīng)加成反應(yīng)李建平、羅千福等人報(bào)道了苯異硫氰酸酯與芳香族氨基衍生物(如芳胺、芳肼、芳酰胺及芳酰肼等) 進(jìn)行的親核加成

20、。例如,在室溫下,研磨對(duì)位取代苯基異硫氰酸酯和取代苯胺的固體混合物540 min ,生成取代硫脲,產(chǎn)率在89. 5 %以上。Li J . P. , Wang Y. L. , Wang H. et al. A new and efficient solid state synthesis of diaryl thioureasJ . Synth. Commun. , 2001 ,31 (5) : 781 - 782.4. 4 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)醇在氯鉻酸銨醇在氯鉻酸銨/ 蒙脫土蒙脫土K- 10、氧化鋁擔(dān)載的高錳酸鹽、氧化鋁擔(dān)載的高錳酸鹽 、吡啶、吡啶氯鉻酸鹽氯鉻酸鹽(PCC) 、二氧化硒、二氧化硒

21、/ 過氧化叔丁醇過氧化叔丁醇 、三氧化鉻、三氧化鉻/ 硅藻硅藻土等氧化劑的作用下土等氧化劑的作用下,不加溶劑不加溶劑,反應(yīng)生成醛或酮反應(yīng)生成醛或酮. 4.4.1醇的氧化反應(yīng)醇的氧化反應(yīng)4.4.2酚的氧化反應(yīng)酚的氧化反應(yīng)將等摩爾的氫醌及硝酸鈰銨混合研磨將等摩爾的氫醌及硝酸鈰銨混合研磨8min 左右左右,然后室溫放置然后室溫放置兩天兩天,得到高產(chǎn)率的醌得到高產(chǎn)率的醌;在超聲波作用下在超聲波作用下,反應(yīng)在反應(yīng)在2h 內(nèi)完成內(nèi)完成,且醌且醌產(chǎn)率增加產(chǎn)率增加 將苯乙酮(4 mmol) 、,- 不飽和酮(1 mmol) 、NaOH(5 mmol) 混合研細(xì),控制反應(yīng)溫度45 (化合物5 在室溫下反應(yīng)) ,

22、反應(yīng)一定時(shí)間,混合物用干燥的二氯甲烷萃取. 過濾后,利用柱層析分離二酮衍生物.4.5 Michael加成反應(yīng)加成反應(yīng)Shen , ZL ; Ji , SJ ; Zhou , WJ . Efficient and environmentally friendly approach to the synthesis of ferrocenyl - substituted 1 ,5 dike-tone compounds under solvent - free conditionsJ . Synthetic Communica -tions , 2005 ,35 (14) :7.4. 6 Friedel - Crafts 反應(yīng)反應(yīng) 對(duì)于芳烴的親電取代反應(yīng)的無溶劑操作,在近幾年有較大進(jìn)展。 例如:M