固體分散技術(shù)1

1、固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)第一節(jié) 概 述固體分散技術(shù)：是藥物與載體混合制成高度分散的固體 分散體的一項新型制劑技術(shù)。一、固體分散體的特點主要特點：1.增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物 利用度；2.提高藥物的穩(wěn)定性；3.改善藥物溶解性能4.改變釋藥部位；5、可以使小劑量藥物均勻化6.掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；7.使液體藥物固體化等。8、不適宜量大的藥物9、易老化第一節(jié) 概 述（一）固體分散體按藥劑學(xué)釋藥性能分類 1.速釋型固體分散體 速釋型固體分散體就是利用強親水性載體制備的固體 分散體系。 2.緩釋控釋型固體分散體 緩釋控釋型固體分散體是指用水溶性或脂溶性載體制 備的固體分

2、散體系。 3.腸溶性固體分散體 腸溶性固體分散體就是利用腸溶性材料為載體，制備 的定位于腸道溶解釋放藥物的固體分散體。 第一節(jié) 概 述二、固體分散體的分類（二）固體分散體按分散狀態(tài)分類二）固體分散體按分散狀態(tài)分類1.1.簡單低共溶混合物（簡單低共溶混合物（eutectic mixtureeutectic mixture） 藥物與載體以適當(dāng)?shù)谋壤ㄋ幬锱c載體的用量比一般采用低共熔組分比，藥物與載體以適當(dāng)?shù)谋壤ㄋ幬锱c載體的用量比一般采用低共熔組分比，即最低共熔點時藥物與載體之比），在較低的溫度下熔融，得到完全混溶的液即最低共熔點時藥物與載體之比），在較低的溫度下熔融，得到完全混溶的液體，攪勻、速

3、冷固化而成。在該種體系中，藥物一般以微晶形式均勻分散在固體，攪勻、速冷固化而成。在該種體系中，藥物一般以微晶形式均勻分散在固體載體中。體載體中。2.2.固體溶液（固體溶液（solid solutionssolid solutions） 藥物以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散，如果將藥物分子看成溶質(zhì)，載體藥物以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散，如果將藥物分子看成溶質(zhì)，載體看成是溶劑，則此類分散體具有類似于溶液的分散性質(zhì)，稱為固態(tài)溶液?？闯墒侨軇瑒t此類分散體具有類似于溶液的分散性質(zhì)，稱為固態(tài)溶液。按藥物與載體的互溶情況：按藥物與載體的互溶情況：連續(xù)性固體溶液連續(xù)性固體溶液和和非連續(xù)性固體溶液非連續(xù)性固體

4、溶液按溶質(zhì)分子在溶劑中的分布方式：按溶質(zhì)分子在溶劑中的分布方式：置換型置換型與與填充型固體溶液填充型固體溶液第一節(jié) 概 述3.3.玻璃溶液（玻璃溶液（glass solutionsglass solutions） 藥物溶于熔融的透明狀的無定形載體中，驟然冷卻，得到的脆質(zhì)透明狀藥物溶于熔融的透明狀的無定形載體中，驟然冷卻，得到的脆質(zhì)透明狀態(tài)的固體液體。態(tài)的固體液體。常用多羥基化合物作為載體，如枸櫞酸、常用多羥基化合物作為載體，如枸櫞酸、PVPPVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等，、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等，有較強的氫鍵效應(yīng)，能抑制藥物析出晶體。有較強的氫鍵效應(yīng)，能抑制藥物析出晶體。其晶格能小于固體溶液，

5、藥物溶出較固體溶液快。其晶格能小于固體溶液，藥物溶出較固體溶液快。4.4.共沉淀物共沉淀物 由藥物與載體材料二者以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性無定形物。由藥物與載體材料二者以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性無定形物。小結(jié)：一種固體分散體是多種類型的混合物，要得到以某種類型為主的分小結(jié)：一種固體分散體是多種類型的混合物，要得到以某種類型為主的分散體，必須從藥物和載體的種類、性質(zhì)、比例以及固體分散體制法幾方面考散體，必須從藥物和載體的種類、性質(zhì)、比例以及固體分散體制法幾方面考慮。慮。一、載體的類型與常用載體（一）水溶性載體材料（一）水溶性載體材料主要用于制備增溶型固體分散體，難溶性藥物在其中以超微粒子、分子或主要

6、用于制備增溶型固體分散體，難溶性藥物在其中以超微粒子、分子或過飽和狀態(tài)存在。過飽和狀態(tài)存在。機理：機理：載體的迅速潤濕或溶解，加速了藥物的溶出。載體的迅速潤濕或溶解，加速了藥物的溶出。 1.1.聚乙二醇類聚乙二醇類 2.2.表面活性劑類表面活性劑類 3.PVP 3.PVP 4.4.尿素尿素 5.5.有機酸類有機酸類 6.6.糖類及其糖類及其PEGPEG的聯(lián)合載體的聯(lián)合載體（二）水不溶性載體材料（二）水不溶性載體材料主要用于制備緩釋型固體分散體主要用于制備緩釋型固體分散體 1.1.乙基纖維素乙基纖維素 2.2.聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類 3.3.脂質(zhì)類脂質(zhì)類 （三）腸溶性載體材料（三）腸溶性載

7、體材料主要用于制備胃中不穩(wěn)定性的藥物在腸道釋放、吸收、生物利用度高的固主要用于制備胃中不穩(wěn)定性的藥物在腸道釋放、吸收、生物利用度高的固體分散體。體分散體。 1.1. 纖維素類纖維素類 2.2.聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類第二節(jié) 固體分散體中的載體親水性載體一、一、聚乙二醇聚乙二醇：、熔點較低，毒性小、熔點較低，毒性小、在胃腸道易于吸收、在胃腸道易于吸收、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍制備方法適宜用融熔法，不宜用共蒸發(fā)沉淀法。制備方法適宜用融熔法，不宜用共蒸發(fā)沉淀法。缺點：單用缺點：單用PEG作載體則固體分散體變軟，特別溫度較高時，能使載體發(fā)黏。作載體則固體分散體

8、變軟，特別溫度較高時，能使載體發(fā)黏。二、二、聚維酮聚維酮：、熱穩(wěn)定性好，熔點較高、熱穩(wěn)定性好，熔點較高、易溶于水和多種有機溶劑、易溶于水和多種有機溶劑、制備共沉淀物時，由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，黏度增大而抑制藥物晶核的形、制備共沉淀物時，由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，黏度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物形成具有較高能量的非結(jié)晶性無定形物。成及成長，使藥物形成具有較高能量的非結(jié)晶性無定形物。制備方法宜用溶劑法，不宜采用融熔法。制備方法宜用溶劑法，不宜采用融熔法。缺點：缺點：PVP容易吸濕，制成的固體分散物對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析容易吸濕，制成的固體分散物對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕

9、而析出藥物結(jié)晶。出藥物結(jié)晶。三、泊洛沙姆三、泊洛沙姆：、為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物，為一種表面活性劑。、為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物，為一種表面活性劑。、易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體。、易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體。 、增加藥物溶出的效果明顯大于、增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體。載體。可用熔融法和溶劑法制備固體分散體可用熔融法和溶劑法制備固體分散體四、有機酸類四、有機酸類：、枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等作載體，多形成低共熔物。、枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等作載體，多形成低共熔物。、這類載體分子量小，易溶于水而不溶于有機溶劑。、這類載體分子量小，易

10、溶于水而不溶于有機溶劑。五、糖類與醇類：五、糖類與醇類：糖類常用右旋糖、半乳糖和蔗糖。糖類常用右旋糖、半乳糖和蔗糖。醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。特點：、水溶性強，毒性小。特點：、水溶性強，毒性小。、分子中有多個羥基，可與藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體。、分子中有多個羥基，可與藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體。、適用于劑量小、熔點高的藥物。、適用于劑量小、熔點高的藥物。 4 4、多用以配合、多用以配合PEGPEG類高分子做成聯(lián)合載體，因其分子量小，溶解迅速，類高分子做成聯(lián)合載體，因其分子量小，溶解迅速，可克服可克服PEGPEG溶解時形成富含藥物的表面層妨礙對基質(zhì)進一

11、步溶蝕的缺點。溶解時形成富含藥物的表面層妨礙對基質(zhì)進一步溶蝕的缺點。 六、尿素：六、尿素：極易溶解于水，在多數(shù)有機溶劑中溶解，穩(wěn)定性高。極易溶解于水，在多數(shù)有機溶劑中溶解，穩(wěn)定性高。具有輕微利尿作用。具有輕微利尿作用。如將氧氟沙星與尿素制成固體分散體，可使氧氟沙星的溶出速率提高如將氧氟沙星與尿素制成固體分散體，可使氧氟沙星的溶出速率提高倍倍七、其他親水性材料七、其他親水性材料、聚乙烯醇、聚乙烯醇(PVA)、聚維酮聚乙烯醇共聚物、交聯(lián)聚維酮（、聚維酮聚乙烯醇共聚物、交聯(lián)聚維酮（PVP-CL) PVA、PVA-PVP可溶于水，可溶于水， PVP-CL在水中可溶脹。在水中可溶脹。、纖維素衍生物、纖維

12、素衍生物羥丙基甲基纖維素（羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、胃溶性聚丙烯酸樹脂、微粉硅膠、改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、胃溶性聚丙烯酸樹脂、微粉硅膠難溶性載體材料、纖維素類、纖維素類乙基纖維素（）乙基纖維素（）,無毒，無藥理活性，廣泛用于緩釋固體分散體。無毒，無藥理活性，廣泛用于緩釋固體分散體。能溶于乙醇、苯、丙酮、四氯化碳等多數(shù)有機溶劑。能溶于乙醇、苯、丙酮、四氯化碳等多數(shù)有機溶劑。多采用乙醇為溶劑，采用溶劑法制備。多采用乙醇為溶劑，采用溶劑法制備。屬于擴散控釋，屬于擴散控釋，EC的黏度和用量均影響釋藥速率，尤其是用量。的黏度和用量

13、均影響釋藥速率，尤其是用量。加入加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率。等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率。、聚丙烯酸樹脂類、聚丙烯酸樹脂類為含季銨基的聚丙烯酸樹脂為含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit（包括（包括L和和RS等幾種）等幾種）在胃液中可溶脹，在腸溶中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體材料。在胃液中可溶脹，在腸溶中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體材料。其類型及用量，可影響釋藥速率，確定適宜的藥物與聚合物配比，是控制釋藥速其類型及用量，可影響釋藥速率，確定適宜的藥物與聚合物配比，是控制釋藥速率的關(guān)鍵。率的關(guān)鍵。、樹脂類、樹脂類包括膽固醇、包括膽固醇、谷甾醇、

14、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及賓麻油谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及賓麻油，用于緩釋固體分散體。，用于緩釋固體分散體。常采用熔融法制備固體分散體。常采用熔融法制備固體分散體。藥物溶出速率隨脂質(zhì)含量增加而降低，可加入膽酸鈉、去氧膽酸鈉等表面活性劑藥物溶出速率隨脂質(zhì)含量增加而降低，可加入膽酸鈉、去氧膽酸鈉等表面活性劑及糖類、及糖類、PVP等水溶性材料，以適當(dāng)提高釋放速率。等水溶性材料，以適當(dāng)提高釋放速率。腸溶性材料、纖維素類、纖維素類包括醋酸纖維素酞酸酯（包括醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（）、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)及羧及羧甲基乙基纖

15、維素甲基乙基纖維素(CMEC)等等能溶于腸液能溶于腸液用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道放和吸收、生物利用度高的固體分散體用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道放和吸收、生物利用度高的固體分散體、聚丙烯酸樹脂類、聚丙烯酸樹脂類 EudragitL在在pH值大于的介質(zhì)中溶解值大于的介質(zhì)中溶解EudragitS在在pH值大于的介質(zhì)中溶解值大于的介質(zhì)中溶解通常用乙醇溶解，用溶劑法制備固體分散體。通常用乙醇溶解，用溶劑法制備固體分散體。兩者合用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體兩者合用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體二、載體選用原則與載體對形成固體分散體的影響（一）載體選用原則： 相似相溶（二）載體對形成固體分

16、散體的影響 載體的用量對溶出的影響，一般隨著載體量的增加而增加。 第二節(jié) 固體分散體中的載體（一）熔融法（二）溶劑法（三）溶劑-熔融法（四）研磨法（五）冷凍干燥法第三節(jié) 固體分散體的制法一、熔融法：一、熔融法：方法：方法：將藥物與載體分別粉碎過篩，按一定比例充分混勻，用水浴或油將藥物與載體分別粉碎過篩，按一定比例充分混勻，用水浴或油浴加熱并不斷攪拌至完全熔融，也可將載體加熱熔融后，再加入藥物攪溶，浴加熱并不斷攪拌至完全熔融，也可將載體加熱熔融后，再加入藥物攪溶，然后將熔融物在劇烈攪拌下，迅速冷卻成固體或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上然后將熔融物在劇烈攪拌下，迅速冷卻成固體或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成

17、薄膜，在板的另一面吹冷空氣或用冰水，使驟冷成固體。成薄膜，在板的另一面吹冷空氣或用冰水，使驟冷成固體。本法關(guān)鍵：本法關(guān)鍵：迅速冷卻迅速冷卻優(yōu)點：優(yōu)點：操作簡便，可以得到藥物的過飽和狀態(tài)。操作簡便，可以得到藥物的過飽和狀態(tài)。缺點：缺點：熔融過程中藥物或載體可能發(fā)生分解或蒸發(fā)，對于不耐熱的藥物熔融過程中藥物或載體可能發(fā)生分解或蒸發(fā)，對于不耐熱的藥物和載體不宜用此法。和載體不宜用此法。二、溶劑法：二、溶劑法：又稱為共沉淀法或共蒸發(fā)法。又稱為共沉淀法或共蒸發(fā)法。方法：方法：將藥物和載體同時溶于有機溶劑中或分別溶于有機溶劑中后混勻?qū)⑺幬锖洼d體同時溶于有機溶劑中或分別溶于有機溶劑中后混勻，除去溶劑而得固體

18、分散體。，除去溶劑而得固體分散體。所用載體既能溶于水，又能溶于有機溶劑，如甲基纖維素、聚維酮、半所用載體既能溶于水，又能溶于有機溶劑，如甲基纖維素、聚維酮、半乳糖、甘露醇等。乳糖、甘露醇等。適用范圍：適用范圍：適用于熔點較高、對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。適用于熔點較高、對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。難點：難點：載體一般水溶性強，藥物多為難溶性，難以找到合適的共溶劑。載體一般水溶性強，藥物多為難溶性，難以找到合適的共溶劑。三、溶劑熔融法三、溶劑熔融法方法：方法：先用少量有機溶劑溶解藥物，然后將該溶液與熔化了的載體混合先用少量有機溶劑溶解藥物，然后將該溶液與熔化了的載體混合均勻，蒸去有機溶劑，按熔融法冷

19、卻固化即得。均勻，蒸去有機溶劑，按熔融法冷卻固化即得。適用范圍：適用范圍：、適用于某些液體藥物，如魚肝油等、適用于某些液體藥物，如魚肝油等、受熱穩(wěn)定性差的固體藥物、受熱穩(wěn)定性差的固體藥物、僅限于小劑量的藥物，一般劑量在、僅限于小劑量的藥物，一般劑量在50mg以下。以下。四、研磨法：四、研磨法：方法：方法：將藥物與載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，借助機械將藥物與載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，借助機械力降低藥物的粒度或使藥物與載體以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。力降低藥物的粒度或使藥物與載體以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。五、噴霧干燥法五、噴霧干燥法方法：方法：將藥物與載體共溶于溶劑中，

20、然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。得。 一、速效原理（一）、增加藥物的分散程度 （二）、載體對藥物溶出的促進作用 1.載體材料可使藥物具有潤濕性。 2.載體材料保證了藥物的高度分散性。 3.載體材料對藥物結(jié)晶有抑制性。dC/dt=KSCSdC/dt為溶出速率；K為常數(shù)；CS為固體藥物的溶解度；S為表面積，是可變因素第四節(jié) 固體分散體的速效原理和緩釋原理（三）藥物的分散狀態(tài)（三）藥物的分散狀態(tài)分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)、無定形態(tài)分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)、無定形態(tài)、分子狀態(tài)分散：用、分子狀態(tài)分散：用PEG為載體，藥物分子

21、量小于為載體，藥物分子量小于1000時，易形成填充型固態(tài)時，易形成填充型固態(tài)溶液，藥物以分子狀態(tài)分散，溶出速率高、吸收好。溶液，藥物以分子狀態(tài)分散，溶出速率高、吸收好。、亞穩(wěn)定性和無定形狀態(tài)分散：用熔融法制備固體分散體，藥物易形成膠體、亞穩(wěn)定性和無定形狀態(tài)分散：用熔融法制備固體分散體，藥物易形成膠體等亞穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)載體材料為等亞穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)載體材料為PVP、甲基纖維素或腸溶材料等時，藥物可呈無定、甲基纖維素或腸溶材料等時，藥物可呈無定形分散。溶解度和溶出速率較多晶型大。形分散。溶解度和溶出速率較多晶型大。、晶狀態(tài)分散：當(dāng)藥物用量在、晶狀態(tài)分散：當(dāng)藥物用量在PEG類載體中超過溶解度的類載體中超過

22、溶解度的20%-40%時，超過部時，超過部分由于熔融部分驟冷，分散的藥物難于形成結(jié)晶而以膠體晶體晶態(tài)分散。分由于熔融部分驟冷，分散的藥物難于形成結(jié)晶而以膠體晶體晶態(tài)分散。、過飽和狀態(tài)分散：當(dāng)藥物在載體中形成固態(tài)溶液，此固體分散體口服后于、過飽和狀態(tài)分散：當(dāng)藥物在載體中形成固態(tài)溶液，此固體分散體口服后于胃腸液，處于過飽和狀態(tài)的藥物極易析出成為藥物微粒，較原料藥的溶出速率胃腸液，處于過飽和狀態(tài)的藥物極易析出成為藥物微粒，較原料藥的溶出速率快，但不及前幾種分散狀態(tài)?？?，但不及前幾種分散狀態(tài)。（四）、形成高能狀態(tài)（四）、形成高能狀態(tài)含有高能狀態(tài)的藥物分散系統(tǒng)是提高溶出速率的因素之一。含有高能狀態(tài)的藥物

23、分散系統(tǒng)是提高溶出速率的因素之一。 二、緩釋原理二、緩釋原理 用水不溶性材料、腸溶性材料為載體制備的固體分散體用水不溶性材料、腸溶性材料為載體制備的固體分散體 釋藥原理類似于骨架型制劑釋藥原理類似于骨架型制劑 水溶性藥物和難溶性藥物都可以制成緩釋固體分散體。水溶性藥物和難溶性藥物都可以制成緩釋固體分散體。 其釋藥速率受載體種類、黏度、用量、制備工藝等因素其釋藥速率受載體種類、黏度、用量、制備工藝等因素影響影響 將難溶性藥物用固體分散體技術(shù)開發(fā)緩釋產(chǎn)品，是一種將難溶性藥物用固體分散體技術(shù)開發(fā)緩釋產(chǎn)品，是一種值得發(fā)展的新途徑。值得發(fā)展的新途徑。 三、以水溶性聚合物為載體的藥物釋放機理三、以水溶性聚合物為載體