淋巴瘤概述和發(fā)病機制

1、第一節(jié) 概述淋巴瘤(Lymphoma )是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。淋巴瘤可發(fā)生在身體的任何部位。淋巴瘤通常以實體瘤形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中，淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓時可形成淋巴細胞白血病，如累及皮膚可表現(xiàn)蕈樣肉芽腫病或紅皮病。組織病理學(xué)分類：霍奇金病( Hodgkin discase， HD )非霍奇金淋巴瘤( nonHodgkin lymphoma ， NHL )共同的臨床表現(xiàn)是無痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀。晚期因全身組織器官受到侵潤，可見到肝、脾大及各系統(tǒng)受浸潤的臨床表現(xiàn)，最后可出現(xiàn)惡病質(zhì)。發(fā)病情況：我國淋巴瘤的

2、死亡率為1.5/10萬，居惡性腫瘤死亡的第 1113位。城市的發(fā)病率高于農(nóng)村?？偘l(fā)病率明顯低于歐美各國及日本。發(fā)病年齡以2040歲為多，約占50%左右。HD僅占淋巴瘤的8%11%,與國外HD 占 25%顯然不同。第二節(jié) 病因及發(fā)病機制病毒感染Burkitt 淋巴瘤 Epstein-Barr( EB )病毒。成人 T 細胞淋巴瘤 / 白血病人類 T 細胞白血病/ 淋巴瘤病毒( HTLV-1 )。逆轉(zhuǎn)錄病毒 HTLV-II T 細胞皮膚淋巴瘤蕈樣肉芽腫病的發(fā)病有關(guān)。宿主免疫功能遺傳或獲得性免疫缺陷患者伴發(fā)淋巴瘤者較正常人為多；器官移植后長期應(yīng)用免疫抑制劑而發(fā)生惡性腫瘤者， 1/3 為淋巴瘤。干燥綜

3、合征患者中淋巴瘤發(fā)病數(shù)比一般人為高。第三節(jié) 病理和分類(一)霍奇金病 以在多形性、炎癥浸潤性背景上找到R-S細胞為特征，伴有毛細血管增生和不同程度纖維編輯版 word化。目前較普遍采用1965年Rye會議的分類方法（附表 1）二）非霍奇金淋巴瘤 1982年美國國立癌癥研究所制訂了一個國際工作分類（ IWF）當(dāng)前 NHL 的分類是以IWF 為基礎(chǔ)，再加以免疫分類，如“彌漫型大細胞淋巴瘤， B 細胞性”。如應(yīng)用新技術(shù)，發(fā)現(xiàn)符合新的淋巴瘤類型，則直接給予診斷，如診斷為“外套細胞淋巴瘤”。新的淋巴瘤類型：國際工作分類未列入的新的淋巴瘤類型：（1）邊緣帶淋巴瘤（marginal zone lymphom

4、a :邊緣帶系指淋巴濾泡及濾泡外套（mantle）之間的地帶，從此部位發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤系B細胞來源，CD5+ ,表達bcl-2。臨床經(jīng)過較緩慢，屬于“惰性淋巴瘤”的范疇。本型從淋巴結(jié)發(fā)生者， 由于其細胞形態(tài)類似單核細胞， 亦稱為 “單核細胞樣B 細胞淋巴瘤（ monocytoid B-celllymphoma） 結(jié)外淋巴組織發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤， 亦被稱為” “粘膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤” （ mucosa-associatedlymphoid tissue lymphoma,MALT lymphoma ）。（2）皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma :常見者為蕈

5、本肉芽腫?。╩ycosis fungoide9，侵及未梢血液者稱為Sezary綜合征，臨床經(jīng)過緩慢，屬惰性淋巴瘤類型。增生的細胞為成熟的輔助性T細胞， 呈 CD3+ 、 CD4 + 、 CD8- 。（3）外套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）:曾被稱為外套帶淋巴瘤（ mantle zone lymphoma）或中間淋巴細胞淋巴瘤（intermediate cell lymphocytic lymphoma）。系來自濾泡外套的 B細胞（CD5+細胞），常有t（11; 4）。臨床上，本型發(fā)展稍迅速，中位存活期23年，應(yīng)屬于侵襲性淋巴瘤范疇，化療完全緩解率較低。（4）間變性大細胞

6、型淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma :亦稱Ki-l淋巴瘤。細胞形態(tài)特殊，類似 R-S細胞，有時可與霍奇金病混淆。細胞呈CD30+ ，亦即 Ki-l （ + ），常有 t（ 2；5）染色體異常，臨床常有皮膚侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)及其它結(jié)外部位病變。免疫表型可為 T 細胞型或 N 細胞型。臨床發(fā)展迅速，治 療同大細胞型淋巴瘤。（ 5）成人T 細胞白血病 / 淋巴瘤：這是周圍性T 細胞淋巴瘤的一個特殊類型，已知與HTLV-I 病毒感染有關(guān)，具有地區(qū)流行性，主要見于日本及加勒比海地區(qū)，腫瘤或白血病細胞具有特殊形態(tài)。臨床常有皮膚、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，伴血鈣升高，通常伴

7、有免疫缺陷。預(yù)后惡劣，本型在我國很少見。第四節(jié) 臨床分期和分組Ann Arbor 臨床分期方案現(xiàn)主要用于HD ， NHL 也參照使用。I 期 病變僅限于一個淋巴結(jié)區(qū)（ I ）或單個結(jié)外器官局限受累（ IE ）。II 期 病變累及橫膈同側(cè)二個或更多的淋巴結(jié)區(qū)（ II ），或病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官以橫膈同側(cè)一個以上淋巴區(qū)（ IIE ）。III 期 橫膈上下均有淋巴結(jié)變（ III ），可伴脾累及（ IIIS ），結(jié)外器官局限受累（ IIIE ），或脾與局限性結(jié)外器官受累（ IIISE ）。IV 期 一個或多個結(jié)外器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)腫大。如肝或骨髓受累，即使局限性也屬 IV

8、 期。各期按全身癥有無分為A、B兩組。無癥狀者為 A,有癥狀者為Bo全身癥狀包括三個方面： 發(fā)熱38 以上，連續(xù)三天以上，且無感染原因； 6 個月內(nèi)體重減輕10%以上； 盜汗，即入睡后出汗。第五節(jié) 臨床表現(xiàn)霍奇金病多見于青年，兒童少見。首見癥狀常是無痛性的頸部或鎖骨上的淋巴結(jié)腫大（占60%80%）,左多于右，其次為腋下淋巴結(jié)腫大。腫大的淋巴結(jié)可以活動，也可互相粘連，融合成塊，觸診有軟骨樣感覺。少數(shù)患者僅有深部淋巴結(jié)腫大?？蓧浩揉徑鞴伲鹣鄳?yīng)壓迫癥狀，肺不張及上腔靜脈壓迫綜合征、腎盂積水、脊髓壓迫癥等。另有一些HD患者（30%50%）以原因不明的持續(xù)或周期性發(fā)熱為主要起病癥狀。發(fā)熱后部分患者

9、有盜汗、疲乏及消瘦等全身癥狀。周期性發(fā)熱（Pel-Ebstein熱）約見于1/6患者。部分患者可有局部及全身皮膚瘙癢，多為年輕患者，特別是女性。全身瘙癢可為 HD 的惟一全身癥狀。飲酒后引起淋巴結(jié)疼痛，這是HD 特有的。體檢脾大者并不常見，約10%左右，肝實質(zhì)受侵引起腫大和肝區(qū)壓痛，少數(shù)有黃疸。HD 尚可侵犯各系統(tǒng)或器官：如肺實質(zhì)浸潤、胸腔積液、骨痛、腰椎或胸椎破壞，以及脊髓壓迫癥等。帶狀皰疹好發(fā)于 HD ,約占5%16%。非霍奇金淋巴瘤 見于各年齡組，但隨年齡增長而發(fā)病增多。男較女為多。大多以無痛性頸和鎖骨上淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)，但較HD 為少。易侵犯縱隔。腫大的淋巴結(jié)也可引起相應(yīng)壓迫癥狀。

10、發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀僅見于晚期或病變較彌散者。全身瘙癢很少見。除淋巴細胞分化良好型外， NHL 一般發(fā)展迅速，易發(fā)生遠處播散。咽淋巴環(huán)病變通常占惡性淋巴瘤的10%-15%，發(fā)生部位最多在軟腭、扁桃體，其次為鼻腔及鼻竇，臨床有吞咽困難、鼻塞、鼻出血及頜下淋巴結(jié)大。NHL 較 HD 更有結(jié)外侵犯傾向。結(jié)外累及以胃腸道、骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)為多。NHL 累及胃腸道部位以小腸為多，其中半數(shù)以上為回腸，其次為胃，結(jié)腸很少受累。臨床表現(xiàn)有腹痛、腹瀉和腹部包塊，癥狀可類似消化性潰瘍、腸結(jié)核或脂肪瀉等，因腸梗阻或大量出血施行手術(shù)而確診。肝經(jīng)活體組織檢查證實約 1/4-1/2 受累，脾大僅見于較后期病例。胸

11、部以肺門及縱隔受累最多，半數(shù)有肺部浸潤或（和）胸腔積液。尸解中近 1/3 可有心包及心臟受侵。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變多在疾病進展期，以累及腦膜及脊髓為主。骨髓累及者約1/32/3。骨骼損害以胸椎及腰椎最常見，股骨、肋骨、骨盆及頭顱骨次之。皮膚表現(xiàn)較HD 為常見，多為特異性損害，如腫塊、皮下結(jié)節(jié)、浸潤性斑塊、潰瘍等。腎臟損害尸解有33.5%，但臨床表現(xiàn)僅23%，主要為腎腫大、高血壓、氮質(zhì)血癥及腎病綜合征。第六節(jié)實驗室檢查（一）霍奇金病1. 血液常有輕或中等貧血，偶伴抗人球蛋白試驗陽性。少數(shù)白細胞輕度或明顯增加，伴中性粒細胞增多。約 1/5 患者嗜酸性粒細胞升高。骨髓被廣泛侵潤或發(fā)生脾功能亢進時，可有全

12、血細胞減少。2. 骨髓大多為非特異性。如能找到R-S 細胞（圖 1）對診斷有助。骨髓浸潤大多由血源播散而來，骨髓穿刺涂片陽性率僅3%,但活檢法可提高至9%22%。3. 其他化驗 疾病活動期有血沉增速，血清乳酸脫氫酶活力增高。乳酸脫氫酶升高提示預(yù)后不良。當(dāng)血清堿性磷酸酶活力或血鈣增加，提示骨骼累及。（二）非霍奇金淋巴瘤1. 血液和骨髓 白細胞數(shù)多正常，伴有淋巴細胞絕對和相對增多。約 20%NHL 患者在晚期并發(fā)急性淋巴細 胞白血病。2. 其他可并發(fā)抗人球蛋白試驗陽性的溶血性貧血?？捎卸嗫寺∏虻鞍自龆?，少數(shù)可出現(xiàn)單克隆IgG 或 IgM ，以后者為多見。染色體易位t （14; 18）和t （8;

13、14）是NHL最常見的染色體標(biāo)志。還可應(yīng)用PCR技術(shù)檢測bcl-2或T細胞受體的基因重排。HD-RS 細胞（R -S細胞大小不一，約201m60叩，多數(shù)較大，形態(tài)極不規(guī)則。胞漿嗜雙色性，核外形不規(guī)則，可呈1/3 。結(jié)節(jié)硬化型HD 中 R-S細胞由于變形、漿濃縮，兩細胞核間似有空隙，稱為腔隙型R-S 細胞。）第七節(jié) 診斷及鑒別診斷診斷：主要依據(jù)病理鑒別診斷：淋巴瘤需與其他淋巴結(jié)腫大疾病相區(qū)別；以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的淋巴瘤，需和結(jié)核病、敗血癥、結(jié)締組織病等鑒別； 結(jié)外淋巴瘤需和相應(yīng)器官的其他惡性腫瘤相鑒別。臨床分期分組診斷：為做好臨床分期和分組的診斷，宜詳細記錄病史，確定有無全身癥狀存在；全面體檢時應(yīng)

14、注意淺表淋巴結(jié)及肝、脾大情況，可結(jié)合放射性核素掃描、 B 超、 CT 、 MRI 等輔助檢查確定淋巴瘤分布范圍。 臨床分期提供可靠依據(jù)時，有時需要剖腹探查，同時切除脾并作活檢。淋巴瘤的皮膚浸潤第八節(jié) 治療由于放射療法的合理應(yīng)用和聯(lián)合化療的積極推廣，淋巴瘤的療效有較快提高。大多早期 HD 病例都能長期無病存活。 NHL 的療效雖較HD 為差，但長期緩解或無病存活者也逐漸增多。（一）霍奇金病 目前治療 HD 的策略是化療為主的放化療綜合治療。放射治療：HD的IA及IIA用擴大淋巴結(jié)照射法。齊1J量為3040Gy, 34周為一療程。HD的B組癥狀、縱隔大腫塊、屬淋巴細胞消減型，分期IIIIV者，均應(yīng)

15、以化療為主，必要時再局部放療。（二）非霍杰金淋巴瘤 療效決定于病理組織類型，而臨床分期的重要性不如 HD 。1低度惡性組盡可能推遲化學(xué)治療，定期密切觀察。如有全身癥狀可單獨給以苯丁酸氮芥（412mg,每日口服）或環(huán)磷酰胺（每日口服100mg）。如病情有進展或發(fā)生并發(fā)癥者，可給COP 或 CHOP 方案治療。2中、高度惡性組根據(jù) NHL 跳躍性播散并有較多結(jié)外侵犯的特點，治療策略應(yīng)以化療為主（附表6）。中、高度惡性淋巴瘤者即使臨床分期有III期也應(yīng)化療，僅在必要時補充局部照射。高度惡性組的淋巴母細胞型及Burkitt 淋巴瘤進展較快，如不積極治療，幾周或幾個月內(nèi)即會死亡。應(yīng)采用強烈的化療方案予以

16、治療。（三）骨髓移植55 歲以下，重要臟器功能正常的患者，如屬中、高度惡性或緩解期短，難治易復(fù)發(fā)的淋巴瘤，可考慮全淋巴結(jié)放療（即斗篷式合并倒 Y 式擴大照射）及大劑量聯(lián)合化療，結(jié)合異基因或自身骨髓移植，以期取得較長期緩解和無病存活期。自身骨髓移植自體外周血干細胞移植（四）手術(shù)僅限于活體組織檢查；合并脾功能亢進者如有切脾指征，可行切脾術(shù)以提高血象，為以后化療創(chuàng)造有利條件。（五）干擾素有生長調(diào)節(jié)及抗增殖效應(yīng)。對蕈樣肉芽腫病和濾泡性小細胞型有部分緩解作用。擴大照射除被累及的淋巴結(jié)及腫瘤組織外，尚需包括附近可能侵及的淋巴結(jié)構(gòu)。第九節(jié) 預(yù)后（1） HD 是可治愈的腫瘤之一，其預(yù)后與組織類型及臨床分期緊密相關(guān)。淋巴細胞為主型預(yù)后最好， 5 年生存率為94.3%，而淋巴細胞消減型最差，5年生存率僅為27.4%。HD 臨床分期， I 期與 II 期 5年生存率在90%以上， IV 期為31.9%；有全身癥狀較無全身癥為差；兒童及老年預(yù)后一般比中青年為差；女性