精神分裂癥的遺傳學(xué)復(fù)雜性

1、精神分裂癥的遺傳學(xué)復(fù)雜性蔡立英/編譯利用基因組測序儀使研究人員能夠識別可能的精神分裂癥藥物的許多靶點(diǎn) 一個大規(guī)模的合作研究正揭示出潛藏在精神分裂癥風(fēng)險背后的數(shù)百個基因，可能指明靶向治療的 途徑?；蚺c一種精神疾病有關(guān)的情節(jié)，不是你通常在T恤上會發(fā)現(xiàn)的畫像。但是 9月份在馬薩諸塞州劍橋布羅德研究所舉行的“嚴(yán)重精神疾病的新興遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)2013年研討會”上，250多位參會者穿上了寫著“精神分裂癥遺傳學(xué)一一最終成為現(xiàn)實(shí)！” 口號的服裝。這是一個清晰的信號，顯示了精神分裂癥 研究者對于近來在這種疾病的遺傳原因方面的研究進(jìn)展感到興奮。七年前，他們唯獨(dú)放棄了這種類型的基因分析，就是將基因中單核甘酸的

2、變化與發(fā)生精神障礙的可能 性聯(lián)系在一起。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWA別未能具有統(tǒng)計確定性地識別精神分裂癥的基因。但在過去的兩年中，研究者已經(jīng)識別出 100多個具有全基因組顯著性的靶點(diǎn)，牽涉到將近700個基因?？赡芎芸炀蜁鲩L到成千上萬個。這個顯著的進(jìn)步重新點(diǎn)燃了研究者運(yùn)用遺傳學(xué)來確定精神分裂癥藥物靶點(diǎn)的希望。雙生子研究表明，高達(dá) 80%勺罹患精神分裂癥的風(fēng)險來自基因。但是為藥物研發(fā)者確定靶點(diǎn)則證明是 一個無從捉摸的目標(biāo)。結(jié)果，大多數(shù)精神分裂癥藥物只治療那些明顯的癥狀一一幻聽以及其他精神病的元 素一一而對于解決精神分裂癥對大腦造成的廣泛影響則無能為力。這些藥物還有嚴(yán)重的副作用。“制藥公 司幾乎已經(jīng)放

3、棄了整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。”布羅德研究所斯坦利精神病學(xué)研究中心的主任史蒂芬海曼(Steven Hyman)說。但是現(xiàn)在，他說，這種情況可能將會改變。很多進(jìn)步來自于那些允許研究者掃描大片基因組從而揭示意想不到的遺傳關(guān)聯(lián)的技術(shù)，而不是只查看 單個的基因。而且，精神分裂癥研究者已經(jīng)求助于“大科學(xué)”方法，聯(lián)合起來以產(chǎn)生統(tǒng)計力量。這個努力的推動者是精神病基因組學(xué)聯(lián)盟(PGC),匯集了來自19個國家60個機(jī)構(gòu)的研究者的基因數(shù)據(jù)。PGCE在專注于收集5種精神障礙的基因組，包括自閉癥和注意缺陷/多動障礙(ADHD但是收集到的精神分裂癥基因組的數(shù)目超過了其他幾種精神障礙：最近的統(tǒng)計是將近4萬個。在精神分裂癥研究方面

4、的高水平合作反映了這樣一個事實(shí)，即大多數(shù)參與者都知道獨(dú)自解開這種復(fù)雜 性有多難，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的遺傳學(xué)家、PGCt席研究員帕特里克沙利文(PatrickSullivan )說，"我們必須作為一個領(lǐng)域走到一起。"早期的研究結(jié)果顯示，精神分裂癥源于以不同組合協(xié)同工作的多基因突變。隨著研究者發(fā)掘出更多的 候選基因，他們正發(fā)現(xiàn)可作為藥物療法切入點(diǎn)的生物學(xué)通路?！岸嗷虻囊?guī)模是令人驚訝的，”馬薩諸塞)說，“但令人興奮的是，這些基因州波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家史蒂芬麥卡洛( Steven McCarroll 靶點(diǎn)并不是隨機(jī)命中基因組標(biāo)靶，而是以特定的分子復(fù)合物和通路聚集?！逼?/p>

5、通變異和罕見變異在精神分裂癥中辨明的第一批靶點(diǎn)是所謂的罕見變異對相應(yīng)的蛋白質(zhì)有強(qiáng)烈影響的基因突變。這些突變，幾乎總是會導(dǎo)致精神分裂癥而且很容易查明，通常會在受精神分裂癥影響的個體身上找到，但是在他們不受精神分裂癥影響的父母或兄弟姐妹身上卻找不到。研究表明，罕見變異導(dǎo)致了多達(dá)20%的精神分裂癥病例。剩下的遺傳學(xué)靶點(diǎn)可能是普通變異，在人口中都能發(fā)現(xiàn)，并且影響力相對較弱，但是這些普通變異聯(lián)合起來可能足以達(dá)到引發(fā)精神分裂癥的程度。個體也可能具有兩種變異的組合。有意義的是影響較弱的變異也可能是重要的，就像基因中的許多變異會影響關(guān)鍵通路，比如神經(jīng)元之間的信號連接點(diǎn)。但是精神分裂癥不是以嚴(yán)重的智力障礙和癲癇

6、為特征的，那是大腦通路擾亂的一個標(biāo)志。事實(shí)上，精神分裂癥患者往往直到青春期才出現(xiàn)問題?！巴挥|是超級復(fù)雜的機(jī)器人們正常發(fā)育了幾十年，我們用怎樣的方式才能擾亂它得到精神障礙呢？”沙利文問。直到最近，研究者還沒有測試普通變異對精神分裂癥的影響所需的統(tǒng)計學(xué)能力。但是通過PGC攵集到的參與者的絕對數(shù)目，允許研究者查明造成精神分裂癥風(fēng)險的個體變異。在2013年發(fā)表在自然遺傳學(xué)的一項研究中，布羅德研究所的遺傳學(xué)家史蒂芬里普克 (Stephan Ripke )及其同事分析了 21 000 多位精神分裂癥患者的基因組。他們辨明了具有全基因組顯著性的與精神 分裂癥有關(guān)的 22 個變異。在布羅德研究所會議上，里普克

7、呈現(xiàn)了來自這個項目的最新數(shù)據(jù)：對于35 000位精神分裂癥患者和 47 000 位正常人的分析，產(chǎn)生了 100 多個具有統(tǒng)計顯著性的靶點(diǎn)，牽涉到 672 個基 因。下一年，聯(lián)盟的目標(biāo)是分析10 萬個基因組。其中一個新靶點(diǎn)是基因DRD2是形成多巴胺受體的基因，多巴胺是一種幫助傳達(dá)獎勵的化學(xué)信使。這一發(fā)現(xiàn)并不令人驚訝，因?yàn)楝F(xiàn)有的所有精神分裂癥的藥物療法的靶點(diǎn)都是多巴胺通路。但是這證明了一個原則，那就是PGCfii找到有用的藥物靶點(diǎn)。DRD混一個“家族遺傳”例子，里普克說，“假設(shè)其他的靶點(diǎn)中還有其他的藥物靶點(diǎn)，這是非常有效的?！逼胀ㄗ儺愒谌丝谥卸即嬖?，所以研究者懷疑它們與環(huán)境因素聯(lián)合發(fā)揮作用?！翱赡?/p>

8、是在大多數(shù)環(huán)境下，神經(jīng)元的功能很完好，但如果一群神經(jīng)元在某種方式下受到壓力，則可以使一個人精神失常?！鄙忱恼f。為了分辨環(huán)境對精神分裂癥的遺傳學(xué)風(fēng)險的影響，PGC-與流行病學(xué)家一一丹麥奧胡斯大學(xué)的普拉本博莫滕森 (Preben Bo Mortensen )和澳大利亞昆士蘭大學(xué)的約翰麥格拉思(John McGrath)合作。莫滕森得到了從1981 年以來出生在丹麥的220 萬人的遺傳學(xué)信息，這些人在出生時采集了血樣。他的研究組致力于為其中85 000人開發(fā)一種多基因遺傳風(fēng)險評分，從他們的普通變異結(jié)構(gòu)中預(yù)測每個人罹患精神分裂癥的可能性。研究者還將調(diào)查其他與精神分裂癥風(fēng)險有關(guān)的因素，比如低出生體重或

9、低維生素D 水平，使他們能分清楚遺傳和環(huán)境對精神分裂癥的貢獻(xiàn)。打開外顯子盡管關(guān)于普通變異的知識暴增，一些研究者繼續(xù)認(rèn)為罕見突變是最有希望的。這些突變能揭示那些不可否認(rèn)地牽涉到精神障礙的通路，位于北卡羅來納州達(dá)勒姆的杜克大學(xué)的遺傳學(xué)家大衛(wèi)戈爾茨坦(DavidGoldstein ) 說。“我對遺傳學(xué)大廈感興趣的部分是，更小的一組影響力更高的突變隱含精神分裂癥風(fēng)險， 我能通過生物學(xué)的方法對其進(jìn)行研究，能用來指導(dǎo)藥物研發(fā)。”他說。為了搜尋那些移動、植入或者改變單個DNA核昔酸的罕見變異，研究者正在對基因組的蛋白質(zhì)編碼區(qū)外顯子進(jìn)行測序?，F(xiàn)在的外顯子研究仍然只有太少的測序能揭示出某個特定基因具有統(tǒng)計顯著性

10、的作用。但是它們確實(shí)牽涉到某些通路，比如新神經(jīng)元的生成和遷移，以及通過NMDAN-甲基-D-天冬氨酸）受體的信號。研究還表明蛋白質(zhì)在突觸的接收端的一個重要作用。這兩項最大的精神分裂癥的外顯子測序研究目前發(fā)表在 2014 年一月份的 自然 上。在其中一項研究中，研究者測序了 623 位精神分裂癥患者以及他們沒有得精神分裂癥的父母的外顯子。另一項研究則研究了存在于 5 000 多人中的 2 546 個與精神分裂癥或其他精神病有關(guān)的基因的外顯子，這 5 000 多人分為精神分裂癥患者組和控制組。兩項研究都在被脆性X 智力遲鈍蛋白調(diào)節(jié)的基因中發(fā)現(xiàn)若干個靶點(diǎn)，脆性X 染色體綜合征患者缺失脆性X 智力遲鈍

11、蛋白，這種疾病可導(dǎo)致智力障礙和自閉癥。罕見的自發(fā)突變可能以拷貝數(shù)變異（CNV9的形式出現(xiàn)，一條染色體的片段出現(xiàn)重復(fù)或缺失。大約每20個精神分裂癥患者中有一人有超過10萬堿基對的CNVs每個CNV橫跨許多基因，一個或多個基因可能與這種精神障礙有關(guān)。那些牽涉到精神分裂癥的CNVM含的基因往往也在突觸后密度和NMD凌體信號中發(fā)揮作用。這些CNVs中最知名的是在22q11.2染色體區(qū)域的3-巨堿基缺失，大約有25%的概率會導(dǎo)致精神分裂癥或精神病。一項最近的研究表明這個區(qū)域的拷貝可以防止精神分裂癥，同時也會增加自閉癥的風(fēng)險，這 顯示出精神病遺傳學(xué)中復(fù)雜而重疊的關(guān)系。確實(shí)，不同的遺傳學(xué)分析都強(qiáng)調(diào)了一些相同

12、的基因和通路。例如，PGC的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS和近來的外顯子研究都確定了涉及L- 型鈣通道的基因的多個靶點(diǎn)， L- 型鈣通道控制了肌肉和心臟活動。這些鈣通道子單元中的多個靶點(diǎn)使用了不同的遺傳學(xué)分析，表明了這些可能是目前發(fā)現(xiàn)的最有前途的潛在的 治療靶點(diǎn)。研究者希望，隨著他們進(jìn)一步確定候選基因，能找到更多的靶點(diǎn)。為了進(jìn)一步推進(jìn)他們的統(tǒng)計能力，PGC個研究組設(shè)計了心理芯片一一一種能更便宜地篩選一大群人的基因組的裝置（大約是每人50美元）。這種芯片覆蓋了 60 000 個在以前的研究中已發(fā)現(xiàn)但是缺乏統(tǒng)計顯著性的牽涉到精神分裂癥的普通和 罕見變異，還覆蓋了CNVs中的基因。研究者的目標(biāo)是在下一年測試10萬個