線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用課件

1、線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用力蛋白的作用張昊 線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用大致框架 線粒體分裂與融合的作用 與線粒體分裂相關(guān)的蛋白及其作用原理 與線粒體融合相關(guān)的蛋白及其作用原理 鈣離子對線粒體融合、分裂平衡的調(diào)節(jié)（補(bǔ)充） 線粒體分裂融合與疾病線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體分裂的作用 線粒體不能自發(fā)產(chǎn)生，必須通過自我復(fù)制來 “ 增 殖” ，它們必須從母細(xì)胞分配到子細(xì)胞中 細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂中期，線粒體則片段化成顆粒狀，進(jìn)而分配到子細(xì)胞中；有絲分裂完成后，子細(xì)胞中的線粒體又會重新恢復(fù)管狀的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。線

2、粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體融合的作用 線粒體融合使得有不同mt DNA突變 的呼吸缺陷株能夠互補(bǔ)，從而恢復(fù)其呼吸功能 多細(xì)胞生物 中線粒體間 mt DNA互補(bǔ)可能使得病理性線粒體DNA突變的影 響降到最小，從而延長細(xì)胞的壽命 發(fā)育過程中起著重要作用 精子發(fā)生在線粒體融合階段受阻，則會導(dǎo)致雄 性不育線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體融合-分裂的作用 與細(xì)胞內(nèi)消除不正常線粒體的機(jī)制相關(guān) 線粒體總是不斷的進(jìn)行融合 -分裂的循環(huán)分裂事件產(chǎn)生兩個(gè)不對稱的子代線粒體單位，一個(gè)膜電位升高的子代線粒體下一輪的融合 .分裂循環(huán) 膜電位下降的去極化的子代線粒體 從線粒體的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)中分離

3、出來并成為自吞的目標(biāo)而被消除線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體內(nèi)外膜有不同的分裂機(jī)制 內(nèi)膜和外膜分裂的差異可在 DRPI突變的線蟲肌肉細(xì)胞中檢測到 當(dāng)外膜分裂被阻止時(shí) ，線粒體內(nèi)膜的分裂仍能發(fā)生 ，這些結(jié)果表明動(dòng)物線粒體內(nèi)膜擁有不同的分裂機(jī)制線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用與線粒體分裂相關(guān)蛋白 外膜分裂：Dr pl Dn ml p 、F i s l F i s l p、Ca f 4 p和 Md v1 p，前 兩 個(gè)在多種生物中存在并比較保守，后兩種蛋白目前 僅在酵母中發(fā)現(xiàn)。 內(nèi)膜分裂：粒體內(nèi)膜上的蛋 白質(zhì)很可能是 細(xì)菌的后代 線粒體起源于細(xì)菌 線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的

4、作用Drp1Dnmlp蛋白的結(jié)構(gòu) G T P a s e結(jié)構(gòu)域 、 中 間 區(qū) ( middle domain ，Dynamin 2 domain )和介導(dǎo)自組裝的羧基末端的 G T P a s e效 應(yīng) 結(jié) 構(gòu) 域 ( G T P a s e e f f e c t o r d o ma i n ，G E D)線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用外膜分裂作用機(jī)制兩個(gè)實(shí)驗(yàn)事實(shí)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)事實(shí)： 純化 的 Dr p l能 夠在體外組裝成環(huán)形或螺旋形結(jié)構(gòu) 不能水解 G T P的Dr p l突變體則引起線粒體的過度網(wǎng)絡(luò)化 結(jié)論：能類似于 d y na mi n ，能在線粒體膜上形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并通過 水

5、解 G T P產(chǎn)生能量，促進(jìn)環(huán)收縮，從而推動(dòng)膜分 裂線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用另一種觀點(diǎn) 觀點(diǎn)觀點(diǎn)：Drp1可以作為信號分子將其他活性組分募集到分裂位點(diǎn)，從而促進(jìn)膜分裂 證據(jù)證據(jù)：來自對Dnmlp的GED區(qū)的一種突變的研究,這種突變不具有ATP水解能力，在酵母中表達(dá)這種突變，導(dǎo)致線粒體分裂的增加線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用內(nèi)膜分裂機(jī)制 大部分細(xì)菌的分裂 依靠 圍繞在 ftsZ蛋 白環(huán)周圍的蛋白質(zhì)復(fù)合物 ， ftsZ環(huán)與細(xì)菌膜的內(nèi)部相連，限制形成向 內(nèi)生長的突觸 ，然后進(jìn)一步 凹陷得 以分裂 。 在真核細(xì)胞中不包含ftsZ的同源物，可能是其他蛋白質(zhì)代替了ftsZ 。可能之一

6、是發(fā)動(dòng)蛋白家族的另一成員 Mgm1負(fù)責(zé)線粒體內(nèi)膜分裂線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用與線粒體融合相關(guān)蛋白 外膜融合：Fzo家族蛋白的Mfn1和Mfn2 Mfnl2在功能上能夠相互替代，如缺失在功能上能夠相互替代，如缺失Mf n l 的的細(xì)胞可以通過高表達(dá)細(xì)胞可以通過高表達(dá) Mfn2來恢復(fù)其融合功能來恢復(fù)其融合功能 內(nèi)膜融合：dynamin家族蛋白Mgml pO PA1介導(dǎo)的Mgml p在酵母中必須 以兩種蛋白形式存在： l-Mgml p 、s-Mgml p線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體內(nèi)外膜的融合是相對獨(dú)立的 實(shí)驗(yàn)證實(shí)：OPAl缺失并不

7、影響線粒體外膜的融合，但可阻滯內(nèi)膜融合的發(fā)生。而 Mf n l2敲除后，線 粒體內(nèi)外膜融合均顯著受到抑制 結(jié)論：說明線粒體內(nèi)外膜融合是獨(dú)立結(jié)論：說明線粒體內(nèi)外膜融合是獨(dú)立的，機(jī)制上也存在差異的，機(jī)制上也存在差異線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體融合的機(jī)理 第一步：兩個(gè)要融合的線粒體間形成融合裝置( 包含線粒體膜表面的蛋白) 稱為錨定，它確保了線粒體融合的特異性并使臨近的膜結(jié)構(gòu)緊密并列 第二步：主要表現(xiàn)為外膜脂質(zhì)分子的混合線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用鈣離子對線粒體融合分裂平衡的調(diào)節(jié) 第二信使第二信使 可通過介導(dǎo)可通過介導(dǎo) Drpl 磷酸化

8、或去磷磷酸化或去磷酸化作用來調(diào)節(jié)線粒體融合酸化作用來調(diào)節(jié)線粒體融合-分裂的平衡分裂的平衡 引起 D r p l絲氨酸 6 3 7 或絲氨酸 6 5 6 位點(diǎn)的去磷酸化，促進(jìn) D r p l在線粒體表面的定位，加速線粒體分裂 引起 D r p l絲氨酸 6 0 0位點(diǎn)的磷酸化，其后 D r p l親和力增強(qiáng)，分布于線粒體表面的數(shù)目 增多，從而加劇線粒體分裂線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用介導(dǎo)介導(dǎo) Drpl 磷酸化和去磷酸化兩種現(xiàn)象，磷酸化和去磷酸化兩種現(xiàn)象，增強(qiáng)增強(qiáng) Drpl 活性及其在線粒體上分布，活性及其在線粒體上分布，加劇線粒體分裂加劇線粒體分裂線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用線粒體分裂融合與疾病 降低有氧代謝能力 雄性不育 格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了首例 Drpl 突變的病例 ，該突變位于 D r p l中間區(qū)，可以引起線粒體和過氧化物酶體形態(tài)改變，并引起出生后大腦發(fā)育障礙、視神經(jīng)萎縮、高乳酸血癥、血長鏈脂肪酸濃度升高等一 系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，為致死突變 。 線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用 V e r s t r e k e n等人對果蠅神經(jīng)細(xì)胞的研究提示線粒體分裂在神經(jīng)信號傳遞神經(jīng)信號傳遞過程中發(fā)揮著重要的作用 ，Drpl突變突變的果蠅在突