新中文肝的生物化學(xué)

1、肝總管肝總管肝管肝管膽囊管膽囊管膽總管膽總管肝組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點肝組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點1. 雙重血液供應(yīng)雙重血液供應(yīng)肝動脈肝動脈門靜脈門靜脈2.2.兩條輸出通路兩條輸出通路肝靜脈肝靜脈膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)3.3.豐富的肝血豐富的肝血竇竇肝的結(jié)構(gòu)和功能的基本單位：肝的結(jié)構(gòu)和功能的基本單位：肝小葉肝小葉肝血肝血竇是特殊的毛細(xì)血管，使肝細(xì)胞和血液的竇是特殊的毛細(xì)血管，使肝細(xì)胞和血液的接觸面加大接觸面加大肝血竇肝血竇中中血流速度減慢血流速度減慢，且且通透性較大通透性較大，有利于肝，有利于肝細(xì)胞與血流之間充分進(jìn)行細(xì)胞與血流之間充分進(jìn)行物質(zhì)交換物質(zhì)交換. .豐富的細(xì)胞器和酶系，有些酶系還是肝細(xì)胞所特豐富

2、的細(xì)胞器和酶系，有些酶系還是肝細(xì)胞所特有的，如合成尿素和酮體的酶系幾乎僅存在于肝細(xì)胞有的，如合成尿素和酮體的酶系幾乎僅存在于肝細(xì)胞肝由于豐富的血液供應(yīng)，獨特的形態(tài)結(jié)構(gòu)肝由于豐富的血液供應(yīng)，獨特的形態(tài)結(jié)構(gòu)特點使其特點使其代謝十分活躍代謝十分活躍。而且還具有。而且還具有生物生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化、分泌分泌、排泄排泄等方面的生理功能等方面的生理功能第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用第三節(jié)第三節(jié) 膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸第四節(jié)第四節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝概概 述述第第 一一 節(jié)節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用

3、Function of Liver in Material Metabolism 一、肝在糖代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用作用：作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)?；仡櫍焊蝺?nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？糖異生糖異生 肝糖原的合成與分解肝糖原的合成與分解糖酵解途徑糖酵解途徑 糖的有氧氧化糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑二、肝在脂類代謝中的作用二、肝在脂類代謝中的作用作用：作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。輸均具有

4、重要作用。脂肪酸的氧化；脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL(VLDL、HDLHDL、apoapo C) C)；脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL)(LDL)u回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑主要有哪些？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑主要有哪些？三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用u在在血漿蛋白質(zhì)血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用代謝中的作用u合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（ 球蛋白除外）球蛋白除外）u清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清

5、蛋白除外）u在在氨基酸代謝氨基酸代謝中的作用中的作用u氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸支鏈氨基酸除外）。除外）。u清除血氨及胺類，合成尿素。清除血氨及胺類，合成尿素。四、肝在維生素代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用v脂溶性維生素的吸收脂溶性維生素的吸收v維生素的儲存維生素的儲存是是VitVit A A、E E、K K和和B B1212的主要儲存場所的主要儲存場所v維生素的運輸維生素的運輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitDVitD結(jié)合蛋白的合成結(jié)合蛋白的合成v維生素的轉(zhuǎn)化維生素的轉(zhuǎn)化VitVit D D3 3 25-(

6、OH)-Vit D 25-(OH)-Vit D3 3B B族維生素族維生素輔酶或輔基輔酶或輔基五、肝在激素代謝中的作用五、肝在激素代謝中的作用v激素的滅活激素的滅活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活轉(zhuǎn)化，降解或失去活性性的過程稱為激素的滅活。的過程稱為激素的滅活。* * 主要方式：生物轉(zhuǎn)化主要方式：生物轉(zhuǎn)化蜘蜘 蛛蛛 痣痣第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用（一）生物轉(zhuǎn)化的概念（一）生物轉(zhuǎn)化的概念機(jī)體對內(nèi)、外源性的機(jī)體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高水溶性提高，極性增強(qiáng)極性

7、增強(qiáng)，易于通過，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化。膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化。內(nèi)源性：內(nèi)源性：激素、神經(jīng)遞質(zhì)；胺類、氨、膽紅素激素、神經(jīng)遞質(zhì)；胺類、氨、膽紅素 外源性：外源性：食用色素、食品添加劑、藥物；腸道食用色素、食品添加劑、藥物；腸道細(xì)菌腐敗產(chǎn)物（細(xì)菌腐敗產(chǎn)物（H H2 2S S、胺、吲哚）、胺、吲哚）非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì): : 既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。不作為能源物質(zhì)。生物轉(zhuǎn)化的對象：生物轉(zhuǎn)化的對象：非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的主要場所生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚肝是主要器官，但在肺、

8、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化的意義 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用如：如：香煙中所含香煙中所含3,4-3,4-苯并芘苯并芘并無直接致癌作用，但在體內(nèi)經(jīng)生物并無直接致癌作用，但在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，成為有很強(qiáng)致癌作用的轉(zhuǎn)化，成為有很強(qiáng)致癌作用的7,8-7,8-二氫二醇二氫二醇-9,10-9,10環(huán)氧化物。環(huán)氧化物。通過代謝轉(zhuǎn)化，使非營養(yǎng)物質(zhì)生物學(xué)活性降低通過代謝轉(zhuǎn)化，使非營養(yǎng)物質(zhì)生物學(xué)活性降低或喪失或喪失( (滅活滅活) )，或使其毒性減低或消除，或使其毒性減低或消除( (解毒解毒) )。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加非營養(yǎng)物質(zhì)的通過生

9、物轉(zhuǎn)化作用可增加非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性水溶性和極性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。，從而易于從膽汁或尿液中排出。 二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型：二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型：第一相反應(yīng)：第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)* *有些物質(zhì)經(jīng)過有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。即可順利排出體外。* *有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮螅行┪镔|(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, , 即即第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)，才，才最終排出。最終排出。第二相反應(yīng)：第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合基團(tuán)

10、及供體：結(jié)合基團(tuán)及供體：1 1、葡萄糖醛酸、葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)：UDPGAUDPGA（最常（最常見）見）2 2、硫酸結(jié)合反應(yīng)：、硫酸結(jié)合反應(yīng)： PAPSPAPS3 3、酰基化反應(yīng)：乙酰、?；磻?yīng)：乙酰CoACoA 4 4、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng) ：GSHGSH5 5、甘氨酸結(jié)合反應(yīng)、甘氨酸結(jié)合反應(yīng) ：甘氨酸：甘氨酸6 6、甲基化反應(yīng)：、甲基化反應(yīng)：SAMSAM（S- S-腺苷甲硫氨酸）腺苷甲硫氨酸） （一）氧化反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)v1. 1. 微粒體依賴細(xì)胞色素微粒體依賴細(xì)胞色素P P450450的加單氧酶系：的加單氧酶系：v 存在

11、部位：存在部位：肝細(xì)胞微粒體內(nèi)肝細(xì)胞微粒體內(nèi)v 組成：組成：Cyt P450，NADPH，NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素 P450還原酶還原酶v 催化的基本反應(yīng)催化的基本反應(yīng) RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O羥化酶羥化酶u基本特點基本特點能直接激活氧分子，其中一個氧原子加能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為又稱為混合功能氧化酶?；旌瞎δ苎趸?。u 產(chǎn)物：產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物羥化物或環(huán)氧化物u 舉例：舉例：NH2NH2HO苯胺苯胺對氨基苯酚對氨基苯酚微粒體加單氧酶系微粒體加單氧酶系v黃曲霉素黃曲

12、霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素黃曲霉素2, 3環(huán)氧化物環(huán)氧化物可與可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變突變，成為，成為原發(fā)原發(fā)性肝癌性肝癌發(fā)生的重要危險因素。發(fā)生的重要危險因素。意義：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒意義：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。重要物質(zhì)的羥化過程。 維生素維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1, 25,(OH)2D3 膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用膽汁酸和類固

13、醇激素合成過程中的羥化作用 2. 線粒體單胺氧化酶系線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)u 存在部位：存在部位：線粒體內(nèi)線粒體內(nèi)u 催化的反應(yīng)催化的反應(yīng)催化催化胺類胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛醛RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2組胺、酪胺；組胺、酪胺；5- 5-羥色胺、兒茶酚胺羥色胺、兒茶酚胺 3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系醇脫氫酶及醛脫氫酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反應(yīng)催化的反應(yīng)醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇醇類類氧化成氧化成醛醛。醛

14、脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催催化化醛類醛類生成生成酸酸。n 肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）ADH與與MEOS之間的比較之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液胞液微粒體微粒體底物與輔酶底物與輔酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2對乙醇的對乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用乙醇的誘導(dǎo)作用無無有有與乙醇氧化相關(guān)與乙醇氧化相關(guān)的能量變化的能量變化 氧化磷酸化釋能氧化磷酸化釋能 耗能耗能醇脫氫酶醇脫氫酶(A

15、DH)(ADH)乙醇乙醇醛脫氫酶醛脫氫酶(ALDH)乙醛乙醛血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動過速血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動過速ALDHALDHmuALDHmuALDH ALDH muALDH45%10%45%黃種人黃種人乙醛脫氫酶缺陷型者乙醛脫氫酶缺陷型者，女性比男性所占比例大，南方人比北方，女性比男性所占比例大，南方人比北方人占的比例大。這也是男性比女性能喝，北方人比南方人酒量人占的比例大。這也是男性比女性能喝，北方人比南方人酒量大的原因之一。大的原因之一。 （二）還原反應(yīng)（二）還原反應(yīng)硝基還原酶類硝基還原酶類 (nitroreductase)偶氮還原酶類偶氮還原酶類 (azoreductase) N

16、ADH NADH或或NADPHNADPH供氫；供氫； 產(chǎn)物為胺產(chǎn)物為胺（三）水解反應(yīng)（三）水解反應(yīng)肝細(xì)胞微粒體和胞液中水解酶催化酯類、肝細(xì)胞微粒體和胞液中水解酶催化酯類、酰胺類、糖苷類水解酰胺類、糖苷類水解食品防腐劑、工業(yè)試劑食品防腐劑、工業(yè)試劑食品色素、化妝品食品色素、化妝品u結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng) u結(jié)合劑：結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán) （四）結(jié)合反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)注：毒物或藥物經(jīng)第

17、一相反應(yīng)后常需進(jìn)行注：毒物或藥物經(jīng)第一相反應(yīng)后常需進(jìn)行第二第二相相結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)完成生物轉(zhuǎn)化完成生物轉(zhuǎn)化1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)合反應(yīng)* 葡萄糖醛酸基的直接供體葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶目目 錄錄* 催化酶催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 舉例：舉例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷雌酮雌酮OOH

18、2. 2. 硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng) * 硫酸供體硫酸供體3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)* 催化酶催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例舉例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO3. 乙酰基化反應(yīng)乙?；磻?yīng)4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoA異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶A環(huán)氧萘環(huán)氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽目目 錄錄n主要轉(zhuǎn)化對象：主要轉(zhuǎn)化對象：芳

19、香胺類芳香胺類n結(jié)合對象：結(jié)合對象：鹵代、環(huán)氧化物鹵代、環(huán)氧化物5. 5. 甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化6. 6. 甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基的供體：甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)催化胺類生物活性物質(zhì)，如催化胺類生物活性物質(zhì)，如兒茶酚胺兒茶酚胺的滅活的滅活含氧、氮、硫等親核基團(tuán)的化合物的甲基化含氧、氮、硫等親核基團(tuán)的化合物的甲基化三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素：三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素：1 1、年齡：老、幼對藥物及毒物耐受力差、年齡：老、幼對藥物及毒物耐受力差2 2、性別、性別3

20、 3、營養(yǎng)狀況、營養(yǎng)狀況4 4、肝?。焊喂δ艿拖掠绊懮镛D(zhuǎn)化，藥物治療劑量、肝病：肝功能低下影響生物轉(zhuǎn)化，藥物治療劑量與毒性劑量差距減小與毒性劑量差距減小意義：意義：指導(dǎo)用藥指導(dǎo)用藥 5 5、誘導(dǎo)物：、誘導(dǎo)物：長期服用長期服用某種藥物某種藥物誘導(dǎo)其誘導(dǎo)其生物轉(zhuǎn)化相關(guān)酶生物轉(zhuǎn)化相關(guān)酶合成合成增加，活性增高。這樣加速了這種藥物的轉(zhuǎn)化，機(jī)體出現(xiàn)增加，活性增高。這樣加速了這種藥物的轉(zhuǎn)化，機(jī)體出現(xiàn)耐藥性耐藥性。6 6、抑制物：多種物質(zhì)、抑制物：多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化由在體內(nèi)轉(zhuǎn)化由同一酶系同一酶系催化，同時服用催化，同時服用幾種藥物可出現(xiàn)藥物之間對幾種藥物可出現(xiàn)藥物之間對同一轉(zhuǎn)化酶系同一轉(zhuǎn)化酶系的的競爭性抑制

21、作用競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制。使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制。 苯巴比妥苯巴比妥誘導(dǎo)誘導(dǎo)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的合成，葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)的合成，葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶增加機(jī)體對移酶增加機(jī)體對游離膽紅素游離膽紅素的結(jié)合轉(zhuǎn)化，臨床可以用來治療的結(jié)合轉(zhuǎn)化，臨床可以用來治療新生兒黃疸新生兒黃疸。第三節(jié)第三節(jié) 膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸 膽色素膽色素(bile pigment)(bile pigment)是體內(nèi)是體內(nèi)鐵卟啉化合物鐵卟啉化合物的的主要分解代謝產(chǎn)物，包括主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素膽紅素、膽綠素膽綠素、 膽素原膽素原和和膽素膽素等，等，隨膽汁排出體外

22、。隨膽汁排出體外。 膽紅素膽紅素 是膽色素代謝的中心，是人體膽汁的是膽色素代謝的中心，是人體膽汁的 主要色素，呈橙黃色。主要色素，呈橙黃色。一、膽紅素的來源、生成一、膽紅素的來源、生成v膽紅素膽紅素(bilirubin(bilirubin) )來源來源鐵卟啉化合物鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。u約約8080來自衰老紅細(xì)胞中來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白血紅蛋白的分解。的分解。生成過程生成過程 部位部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒 體與胞液中體與胞液中 過程過程血紅蛋白

23、血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素膽紅素的生成過程膽紅素的生成過程N(yùn)NNNFeCH=CH2CH3CH3CH=CH2H3CH3CCH2CH2COOHO2NADPH + H +COFe3+NHNNNM VHOM PPMM VOHCHCHCHNADPH + H +血血紅紅素素加加氧氧酶酶血血紅紅素素膽膽綠綠素素膽膽綠綠素素還還原原酶酶 （胞胞液液）（微微粒粒體體）膽膽紅紅素素（醇醇式式）CH2CH2COOHNHNHNNM VHOM PPMM VOHCHCH2CHHHNNOHOOOCCOHH NHON膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素膽紅素的親水基團(tuán)形成的親水基團(tuán)形成

24、6 6個個氫鍵，隱藏在分子內(nèi)部，使氫鍵，隱藏在分子內(nèi)部，使膽紅素分子難溶于水膽紅素分子難溶于水。膽紅素：膽紅素：親脂性，毒性親脂性，毒性剛性折疊結(jié)構(gòu)剛性折疊結(jié)構(gòu)血紅素加氧酶血紅素加氧酶(HO)(HO)有有3 3種同工酶：種同工酶：HO-1HO-1、HO-2HO-2和和HO-3HO-3。HO-1是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶 ，受血紅素和，受血紅素和 氧化應(yīng)激等許多因素的誘導(dǎo)合成；氧化應(yīng)激等許多因素的誘導(dǎo)合成；HO-1誘導(dǎo)因素的多樣性是細(xì)胞重要的保護(hù)機(jī)制。誘導(dǎo)因素的多樣性是細(xì)胞重要的保護(hù)機(jī)制。肝、脾、骨髓肝、脾、骨髓HO-1HO-1的保護(hù)作用的保護(hù)作用: CO: C

25、O和膽紅素有關(guān)和膽紅素有關(guān)膽紅素的這種抗氧化作用通過膽紅素的這種抗氧化作用通過膽綠素還原酶膽綠素還原酶循環(huán)循環(huán)(biliverdin reductase(biliverdin reductase cycle) cycle)實現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者實現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素還原酶催化下，利用再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素還原酶催化下，利用NADHNADH或或NADPHNADPH再還原成膽紅素。再還原成膽紅素。膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化的主要成分。是血清中抗氧化的主要成分。NHNNNM VHOM PPM

26、M VOHCHCHCHNADPH + H +膽膽綠綠素素膽膽綠綠素素還還原原酶酶 （胞胞液液）膽膽紅紅素素（醇醇式式）NHNHNNM VHOM PPMM VOHCHCH2CH氧氧化化二、膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運二、膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運 意義意義 競爭結(jié)合劑競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 運輸形式運輸形式膽紅素膽紅素- -清蛋白復(fù)合物清蛋白復(fù)合物（非特異性，非共價可逆的）（非特異性，非共價可逆的）膽紅素腦?。ê它S疸）膽紅素腦?。ê它S疸）u 一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的 運輸能力；運輸能力；u另一方面限

27、制了它自由通透各種細(xì)胞膜，避免了它對組織另一方面限制了它自由通透各種細(xì)胞膜，避免了它對組織 細(xì)胞造成的毒性，起到細(xì)胞造成的毒性，起到暫時性暫時性的解毒作用。的解毒作用。過多游離膽紅素和大腦過多游離膽紅素和大腦基底核的脂類結(jié)合基底核的脂類結(jié)合膽紅素徹底解毒膽紅素徹底解毒肝臟生物轉(zhuǎn)化：肝臟生物轉(zhuǎn)化：和葡萄糖醛酸結(jié)合和葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素膽紅素- -清蛋白復(fù)合物：清蛋白復(fù)合物：未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素血膽紅素血膽紅素游離膽紅素游離膽紅素重氮試劑反應(yīng)：重氮試劑反應(yīng)：分子內(nèi)氫鍵，不能與重氮試劑反應(yīng)，只有加分子內(nèi)氫鍵，不能與重氮試劑反應(yīng)，只有加入乙醇或尿素破壞氫鍵，才能反應(yīng)，生成紫紅色的偶氮化合物入乙醇或

28、尿素破壞氫鍵，才能反應(yīng)，生成紫紅色的偶氮化合物血液中血液中間接反應(yīng)膽紅素或間接膽紅素間接反應(yīng)膽紅素或間接膽紅素三、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變?nèi)?、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變攝取攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與在胞漿與配體蛋白配體蛋白(Y、Z)結(jié)合結(jié)合膽紅素膽紅素轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化u部位：部位：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)u結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng): UDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(UDPGA)提供提供葡萄葡萄糖醛酸基糖醛酸基和膽紅素的和膽紅素的丙酸基丙酸基結(jié)合結(jié)合u酶：酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶u產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為主要為

29、膽紅素葡萄糖醛酸二酯膽紅素葡萄糖醛酸二酯，另有少，另有少量量膽紅素葡萄糖醛酸一酯膽紅素葡萄糖醛酸一酯，稱為，稱為結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素重氮試劑反應(yīng)：重氮試劑反應(yīng)：分子內(nèi)氫鍵被破壞，直接與重氮試劑分子內(nèi)氫鍵被破壞，直接與重氮試劑發(fā)生反應(yīng)生成紫紅色的偶氮化合物發(fā)生反應(yīng)生成紫紅色的偶氮化合物直接反應(yīng)膽紅素或直接膽紅素直接反應(yīng)膽紅素或直接膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPGAUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素膽紅素 + UDPGA膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖

30、醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成NOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2CHOOCH2COOH膽紅素NOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2COCH2COOOOHOHOHCHOOOOOHOHOHCOOH雙葡萄糖醛酸膽紅素 結(jié)合膽紅素UDPGA轉(zhuǎn)移酶UDPGAUDP膽紅素葡萄糖醛酸二酯膽紅素葡萄糖醛酸二酯UDP葡萄糖醛葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)排泄排泄結(jié)合膽紅素從肝

31、細(xì)胞分泌至結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管膽小管，再隨膽汁排再隨膽汁排入腸道入腸道，是肝臟代謝膽紅素的，是肝臟代謝膽紅素的限速步驟限速步驟。肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素是一個肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素是一個逆濃度梯逆濃度梯度的主動轉(zhuǎn)運過程度的主動轉(zhuǎn)運過程。多耐藥相關(guān)蛋白多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)是是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白; 膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流返流入血入血。 膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變四、膽紅素在腸道中的變化和膽素原的四、膽紅素在腸道中的變化和膽素原的腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)

32、結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽素原腸腸 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化過程過程膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -d -尿膽素原尿膽素原膽膽 素：素：i - i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d -d -尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的概念概念u腸道中有少量的腸道中有少量的膽素原膽素原（10%-20%）可被）可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨再隨膽汁膽汁排入腸道，形成膽素原的排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)。血紅蛋白珠

33、蛋白血紅素NADPH+H+NADP+膽綠素膽紅素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+膽紅素-清蛋白 復(fù)合物膽紅素配體蛋白膽紅素-配體蛋白 復(fù)合物葡糖醛酸膽紅素UDPGAUDP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液肝細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞血液腸管葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原膽素原（少量）膽素糞便腎小部分大部分膽素原O2O2膽素尿膽紅素的代謝膽紅素的代謝過程過程尿膽素原、尿膽素原、尿膽素、尿膽素、尿膽紅素尿膽紅素臨床上稱臨床上稱為為尿三膽尿三膽， 五、高膽紅素血癥與黃疸五、高膽紅素血癥與黃疸結(jié)合膽紅素：結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素，又稱與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素，又稱直接膽紅素。直接膽紅素。 未結(jié)合膽

34、紅素：未結(jié)合膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素，未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素， 又稱間接膽紅素。又稱間接膽紅素。 兩種膽紅素兩種膽紅素正常血清膽紅素濃度正常血清膽紅素濃度3.417.1 mol/l (0.2 1mg/dl)4/5為未結(jié)合為未結(jié)合膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素 項項 目目 游離膽紅素游離膽紅素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素 別別 名名間接膽紅素，間接膽紅素，血膽紅素血膽紅素直接膽紅素，直接膽紅素，肝膽紅素肝膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合未結(jié)合未結(jié)合 結(jié)合結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)與重氮試劑反應(yīng)間接反應(yīng)間接反應(yīng)直接反應(yīng)直接反應(yīng)水中溶解度水中溶解度小小大大經(jīng)腎隨尿排出經(jīng)腎隨尿

35、排出不能不能能能通透細(xì)胞膜能力及通透細(xì)胞膜能力及毒性毒性大大無無 兩種膽紅素的區(qū)別兩種膽紅素的區(qū)別黃疸黃疸(jaundice)(jaundice)u高膽紅素血癥高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia)：體內(nèi)膽紅素生體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能成過多，或肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素引起力下降等因素引起血漿膽紅素含量血漿膽紅素含量的增多。的增多。u黃疸黃疸(jaundice) : 膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過量的膽紅素膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過量的膽紅素可擴(kuò)散進(jìn)入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸。可擴(kuò)散進(jìn)入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸。顯性黃

36、疸顯性黃疸隱形黃疸隱形黃疸u當(dāng)血漿膽紅素濃度超過當(dāng)血漿膽紅素濃度超過34.2mol/L(2mg/dl)時，肉時，肉眼可見皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱眼可見皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱為為顯性黃疸顯性黃疸。u若血漿膽紅素升高不明顯，在若血漿膽紅素升高不明顯，在12mg/dl之間時，之間時，肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為隱性隱性黃疸黃疸。 紅細(xì)胞的紅細(xì)胞的大量破壞大量破壞，產(chǎn)生膽紅素過多，超過了肝細(xì)胞的處理，產(chǎn)生膽紅素過多，超過了肝細(xì)胞的處理能力，造成血液中能力，造成血液中未結(jié)合膽紅素濃度未結(jié)合膽紅素濃度顯著增高所致。顯著增高所致。肝細(xì)

37、胞功能受損肝細(xì)胞功能受損，其自身，其自身攝取轉(zhuǎn)化和排泄攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素膽紅素能力降低能力降低。膽汁膽汁排泄受阻排泄受阻,使膽小管內(nèi)壓力增大破裂使膽小管內(nèi)壓力增大破裂,結(jié)合膽紅素逆流結(jié)合膽紅素逆流入血入血, 血液血液結(jié)合膽紅素濃度升高結(jié)合膽紅素濃度升高。溶血性黃疸溶血性黃疸(hemolytic jaundice)/肝前性肝前性肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice)/肝原性肝原性阻塞性黃疸阻塞性黃疸(obstructive jaundice)/肝后性肝后性三種類型的黃疸三種類型的黃疸 (發(fā)病原因發(fā)病原因)輸血不當(dāng)，鐮刀型紅細(xì)胞貧血，藥物及過敏輸血不當(dāng)，鐮刀型

38、紅細(xì)胞貧血，藥物及過敏肝炎，肝硬化，肝腫瘤肝炎，肝硬化，肝腫瘤膽管炎，腫瘤，膽結(jié)石膽管炎，腫瘤，膽結(jié)石指標(biāo)指標(biāo)正常正常溶血性黃疸溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃肝細(xì)胞性黃疸疸阻塞性黃疸阻塞性黃疸血清膽紅素血清膽紅素總量總量1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素極少極少 游離膽紅素游離膽紅素1mg/dl 尿三膽尿三膽尿膽紅素尿膽紅素+尿膽素原尿膽素原少量少量不一定不一定尿膽素尿膽素少量少量不一定不一定糞便顏色糞便顏色正常正常深深變淺或正常變淺或正常完全阻塞時完全阻塞時呈陶土色呈陶土色各種黃疸時血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變各種黃疸時血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變肝細(xì)胞腫脹，壓迫膽

39、小管。肝細(xì)胞腫脹，壓迫膽小管。肝細(xì)胞性黃疸：肝細(xì)胞性黃疸：阻塞性黃疸：阻塞性黃疸： 膽管系統(tǒng)堵塞，膽汁排泄障礙，膽管系統(tǒng)堵塞，膽汁排泄障礙，膽小管壓力增大破裂。膽小管壓力增大破裂。血紅蛋白珠蛋白血紅素NADPH+H+NADP+膽綠素膽紅素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+膽紅素-清蛋白 復(fù)合物膽紅素配體蛋白膽紅素-配體蛋白 復(fù)合物葡糖醛酸膽紅素UDPGAUDP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液肝細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞血液腸管葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原膽素原（少量）膽素糞便腎小部分大部分膽素原O2O2膽素尿第四節(jié)第四節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝一、膽汁一、膽汁膽汁膽汁肝細(xì)胞肝細(xì)胞分泌的

40、一種液體分泌的一種液體.肝分泌肝分泌膽囊濃縮膽囊濃縮( (肝膽汁肝膽汁) )( (膽囊膽汁膽囊膽汁) )膽汁的成分：膽汁的成分： 膽汁酸鹽、膽汁酸鹽、無機(jī)鹽、黏蛋白、無機(jī)鹽、黏蛋白、磷脂磷脂、膽固醇、膽固醇、膽色素。膽色素。酶類酶類：脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等：脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等二、膽汁酸的分類二、膽汁酸的分類膽汁酸膽汁酸(bile acids)的概念的概念膽汁酸膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。按結(jié)構(gòu)分：按結(jié)構(gòu)分：游離

41、膽汁酸游離膽汁酸 膽酸膽酸 、鵝脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸 脫氧膽酸、石膽酸脫氧膽酸、石膽酸結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸 游離膽汁酸與甘氨酸和牛磺酸結(jié)合的產(chǎn)物游離膽汁酸與甘氨酸和牛磺酸結(jié)合的產(chǎn)物 甘氨膽酸、?；悄懰?、甘氨膽酸、?；悄懰?、 甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸 甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰岣拾泵撗跄懰?、牛磺脫氧膽酸 甘氨石膽酸、?；鞘懰岣拾笔懰?、?；鞘懰崛四懼械哪懼嵋越Y(jié)合型為主，且均以鈉鹽或鉀鹽人膽汁中的膽汁酸以結(jié)合型為主，且均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在。的形式存在。游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸COOHHOHOH3712

42、例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺膽酸例：?；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH3127按來源分：按來源分：初級膽汁酸初級膽汁酸： 肝細(xì)胞肝細(xì)胞合成的膽汁酸，包括合成的膽汁酸，包括膽酸膽酸 、鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物及其與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物次級膽汁酸次級膽汁酸：初級膽汁酸在初級膽汁酸在腸管腸管中受細(xì)菌作用生成中受細(xì)菌作用生成的的脫氧膽酸脫氧膽酸和和石膽酸石膽酸及其在肝中生成的結(jié)合產(chǎn)物及其在肝中生成的結(jié)合產(chǎn)物 7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOHOH3127膽酸

43、膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸目目 錄錄7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級膽汁酸次級膽汁酸初級膽汁酸初級膽汁酸目目 錄錄膽汁酸的分類膽汁酸的分類膽汁酸膽汁酸初級膽初級膽汁酸汁酸次級膽次級膽汁酸汁酸初級游離膽汁酸初級游離膽汁酸初級結(jié)合膽汁酸初級結(jié)合膽汁酸次級游離膽汁酸次級游離膽汁酸次級結(jié)合膽汁酸次級結(jié)合膽汁酸膽酸膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸脫氧膽酸甘氨膽酸甘氨膽酸?；悄懰崤；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸石膽酸石膽酸?；敲撗跄懰崤；敲撗跄懰岣拾笔懰岣拾笔懰崤；鞘懰崤；鞘懰岣拾泵撗跄懰岣拾泵撗跄懰崛?、膽汁酸的功能三、膽汁酸的功能1.促進(jìn)脂類的消化與吸收促進(jìn)脂類的消化與吸收（乳化劑）乳化劑）立體構(gòu)型立體構(gòu)型親水與疏水兩個側(cè)面親水與疏水兩個側(cè)面人體內(nèi)約人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，的膽固醇隨