第46章抗寄生蟲(chóng)藥

1、第46章 抗寄生蟲(chóng)藥第一節(jié) 抗瘧藥 瘧疾是由瘧原蟲(chóng)所引起的、由雌性按蚊傳播的寄生蟲(chóng)性傳染病。根據(jù)致病瘧原蟲(chóng)的不同，將瘧疾分為間日瘧、三日瘧、惡性瘧和卵形瘧四種，其中卵形瘧較罕見(jiàn)。間日瘧、三日瘧分別由間日瘧原蟲(chóng)和三日瘧原蟲(chóng)引起，兩者合稱良性瘧；惡性瘧由惡性瘧原蟲(chóng)引起，病情較嚴(yán)重，甚至危及生命。抗瘧藥是防治瘧疾的重要手段。一 瘧原蟲(chóng)的生活史及瘧疾的發(fā)病機(jī)制分為人體內(nèi)的無(wú)性生殖階段和雌性按蚊體內(nèi)的有性生殖階段。人體內(nèi)的無(wú)性生殖階段可分為以下各期：原發(fā)性紅細(xì)胞外期 10-14天紅細(xì)胞內(nèi)期 不同病原有所不同繼發(fā)性紅細(xì)胞外期二 抗瘧藥的分類1 主要用于控制癥狀的抗瘧藥 氯喹、奎寧、青蒿素等。通過(guò)殺滅紅細(xì)胞

2、內(nèi)期的裂殖體，中斷瘧原蟲(chóng)的無(wú)性生殖周期，發(fā)揮控制癥狀發(fā)作和癥狀抑制性預(yù)防作用。2 主要用于控制復(fù)法和傳播的藥物伯氨喹等。通過(guò)殺滅間日瘧繼發(fā)性紅細(xì)胞外期的子孢子及各種瘧原蟲(chóng)的配子體，控制瘧疾的復(fù)發(fā)和傳播。3 主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥乙胺嘧啶、磺胺類。通過(guò)殺滅 原發(fā)性紅細(xì)胞外期的瘧原蟲(chóng)，發(fā)揮病因性預(yù)防作用。三 常見(jiàn)的抗瘧藥1 主要用于控制癥狀的藥氯喹 體內(nèi)過(guò)程 口服吸收快，抗酸藥可干擾其吸收;達(dá)峰時(shí)間為3-5小時(shí)，數(shù)天至數(shù)周;紅細(xì)胞內(nèi)的濃度比浴血漿濃度高約10-20倍，而在被瘧原蟲(chóng)入侵的紅細(xì)胞中的濃度又比正常紅細(xì)胞中高出25倍;50%的藥物在肝臟代謝，原形機(jī)器代謝產(chǎn)物主要從尿中排出。 藥理作用和

3、臨床應(yīng)用: 1 抗瘧作用：氯喹對(duì)間日瘧和三日瘧原蟲(chóng)以及敏感的惡性瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，能快速有效地控制瘧疾的臨床發(fā)作。特點(diǎn)：起效快、療效高、作用持久.氯喹具有在紅細(xì)胞內(nèi)尤其是被瘧原蟲(chóng)入侵的餓紅細(xì)胞內(nèi)濃集的特點(diǎn)，有利于殺滅瘧原蟲(chóng)。也能預(yù)防性預(yù)防控制瘧疾 癥狀發(fā)作。氯喹對(duì)紅細(xì)胞外期瘧原蟲(chóng)無(wú)效，不能用于病因性預(yù)防，也不能根治間日瘧。機(jī)制為：應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲(chóng)溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體1000倍以上，由此認(rèn)為瘧原蟲(chóng)有濃集氯喹的特異機(jī)制；氯喹可插入瘧原蟲(chóng)DNA雙螺旋中，形成穩(wěn)固的DNA-氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制瘧原蟲(chóng)的分裂繁殖；瘧原蟲(chóng)在消化血紅蛋白時(shí)釋放血紅素溶解原

4、蟲(chóng)細(xì)胞膜;氯喹為弱堿性藥物，能升高事物泡內(nèi)Ph值，降低蛋白酶的活性，從而減弱瘧原蟲(chóng)利用宿主血紅蛋白的功能。2 抗腸道外阿米巴病作用氯喹能殺滅阿米巴滋養(yǎng)體?？捎糜谥委煱⒚装湍撃[。3 免疫抑制作用 大劑量氯喹能抑制免疫反映，偶爾用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫功能紊亂性疾病。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)： 頭痛、頭昏、耳鳴、胃腸道反應(yīng)、煩躁、皮膚瘙癢等常見(jiàn)，停藥后可消失;長(zhǎng)期大量應(yīng)用可見(jiàn)角膜浸潤(rùn)，表現(xiàn)為視力模糊，少數(shù)影響視網(wǎng)膜，可引起視力障礙，應(yīng)定期進(jìn)行眼科檢查;6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者易產(chǎn)生溶血、精神癥狀，但少見(jiàn);大劑量或快速靜脈給藥時(shí)可致低血壓、心功能受抑、心電圖異常、心臟驟停等，給藥劑量大于

5、5克可致死；有致畸作用，孕婦禁用。 奎 寧藥理作用和臨床應(yīng)用：對(duì)各種瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，能控制臨床癥狀，但療效不及氯喹；對(duì)間日瘧和三日瘧的配子體也有效，但對(duì)惡性瘧的配子體無(wú)效。對(duì)紅細(xì)胞外期瘧原蟲(chóng)也無(wú)明顯作用。主要用于耐氯喹或?qū)Χ喾N藥物耐藥的惡性瘧，尤其是腦瘧；有減弱心肌收縮力，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)不應(yīng)期，興奮子宮平滑肌，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和微弱的鎮(zhèn)痛作用。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)：1. 金雞鈉反應(yīng)：奎寧以及金雞鈉樹(shù)皮中提取的其它生物堿，治療劑量時(shí)可引起一系列反應(yīng)，稱為金雞鈉反應(yīng)，表現(xiàn)為耳鳴、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、視力模糊和聽(tīng)力減退等，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾，多見(jiàn)以重復(fù)給藥時(shí)，停藥一般能恢復(fù)，個(gè)

6、別病人小劑量單用也可出現(xiàn)金雞鈉反應(yīng)。2. 心血管反應(yīng)3.特異質(zhì)反應(yīng)4.其它 奎寧能刺激胰島素分泌，引起高胰島素血癥和低血糖。對(duì)妊娠子宮有興奮作用。孕婦慎用。 甲 氟 喹藥理作用和臨床應(yīng)用： 殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)滋養(yǎng)體的藥物。用于控制癥狀。主要用于耐氯喹或多種藥物耐藥的惡性瘧，與長(zhǎng)效磺胺和乙胺嘧啶合用可增強(qiáng)療效、延緩耐藥性發(fā)生。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)：1 惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、焦慮、眩暈，呈劑量相關(guān)性；2 神經(jīng)精神癥狀 共濟(jì)失調(diào)、視力或聽(tīng)力紊亂、憂慮、失眠、幻覺(jué)、偶見(jiàn)精神病等；3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可致畸、影響發(fā)育，孕婦及2歲以下幼兒禁用?？?萘 啶對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)有殺滅作用，對(duì)耐氯喹的惡性瘧也有效?？捎?/p>

7、于治療各種類型的瘧疾，包括腦型瘧。機(jī)制；破壞瘧原蟲(chóng)復(fù)合膜及食泡結(jié)構(gòu)有關(guān)。不良反應(yīng)：輕微而少見(jiàn)。表現(xiàn)為食欲減退、惡心、頭痛、頭暈、皮疹和精神興奮等。青 蒿 素 藥理作用和臨床應(yīng)用：1 對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，對(duì)紅細(xì)胞外期無(wú)效。2 抗瘧機(jī)制可能是血紅素或鐵催化青蒿素形成自由基破壞原蟲(chóng)表膜和線粒體結(jié)構(gòu) ，導(dǎo)致瘧原蟲(chóng)死亡。用于治療間日瘧和惡性瘧。3 與氯喹只有低度交叉耐藥性，對(duì)耐氯喹蟲(chóng)株感染仍有良好療效。4 青蒿素可通過(guò)血腦屏障，對(duì)兇險(xiǎn)的腦型瘧疾有良好的搶救效果。5. 復(fù)發(fā)率高。6. 與長(zhǎng)效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥性的發(fā)生。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)：與奎寧合用抗瘧作用相加，與甲氟喹合用為協(xié)同作用

8、，與氯喹或乙胺嘧啶合用則表現(xiàn)為拮抗作用。蒿甲醚和青蒿琥酯1. 兩藥作用機(jī)制同青蒿素，抗瘧效果強(qiáng)于青蒿素，近期復(fù)發(fā)率低；2. 與伯氨喹合用，進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率。伯氨喹藥動(dòng)學(xué)： 1.吸收:口服吸收迅速。 2.分布:肝,腦,肺,心等。 3.代謝和排池:肝內(nèi)代謝,經(jīng)腎排池快,T1/2僅36h。藥理作用和臨床應(yīng)用：1 對(duì)間日瘧紅外期子孢子有較強(qiáng)的殺滅作用，是防治間日瘧的主要藥物；2 與紅內(nèi)期抗瘧藥合用，能根治良性瘧，減少耐藥性的產(chǎn)生；3 能殺滅各種瘧原蟲(chóng)的配子體，阻止各型瘧疾傳播。對(duì)紅內(nèi)期無(wú)效。4 可能機(jī)制：損傷線粒體以及代謝產(chǎn)物6-羥衍生物促進(jìn)氧自由基生成或阻礙瘧原蟲(chóng)電子傳遞而發(fā)揮作用。不良反應(yīng)：1 毒

9、性較大，治療量可引起頭痛、惡心、嘔吐、腹痛等，停藥可恢復(fù)；偶見(jiàn)輕度貧血、發(fā)紺、白細(xì)胞增多等；2 大劑量高鐵血紅蛋白血癥；3 有蠶豆病史及家族史者禁用。3主要用于病因性預(yù)防的藥物乙胺嘧啶【藥動(dòng)學(xué)】1.口服吸收慢而完全；2.主要分布于腎、肺、肝、脾等；3.消除緩慢；4代謝物從尿排泄，原形可經(jīng)乳汁分泌?！舅幚碜饔谩?. 作用機(jī)制與磺胺類相同;2. 對(duì)原發(fā)性紅外期原蟲(chóng)及蚊體內(nèi)孢子增殖有效。3. 毒性較小,治療量安全,主要用于預(yù)防?！静涣挤磻?yīng)】1 偶可致皮疹；2 長(zhǎng)期大劑量使用可能干擾葉酸代謝；3 過(guò)量引起急性中毒；4 肝腎損害；5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用?；前奉惡晚款惻cPABA競(jìng)爭(zhēng)二氫碟酸合酶，從而抑制瘧

10、原蟲(chóng)二氫碟酸的合成。主要用于耐氯喹的惡性瘧。與乙胺嘧啶或TMP合用可增強(qiáng)療效。4 抗瘧藥的合理使用1. 聯(lián)合用藥控制癥狀，根治，防止傳播；2. 腦型瘧:青蒿素,奎寧,氯喹ivgtt + 糖皮質(zhì)激素；3. 惡性瘧耐藥治療:咯萘啶 + 乙胺嘧啶。第二節(jié) 抗阿米巴病及抗滴蟲(chóng)病藥一、抗阿米巴病藥阿米巴病由阿米巴原蟲(chóng)引起。阿米巴原蟲(chóng)包括: 包囊體:傳染源；滋養(yǎng)體:致病體，腸內(nèi)(與細(xì)菌共生)，腸外膿腫。甲硝唑(滅滴靈)【藥動(dòng)學(xué)】 1.吸收：口服吸收迅速而完全； 2.分布：廣泛，胎盤(pán)，乳汁，膽汁中濃度=血漿； 3.代謝和排泄：肝內(nèi)代謝，6080%(經(jīng)腎排池(20%原形), T1/2=8h,尿呈深紅色?！九R床

11、應(yīng)用】1.抗阿米巴作用(1)對(duì)大小滋養(yǎng)體均有殺滅作用；(2)對(duì)急,慢性阿米巴痢疾,肝膿腫首選；(3)對(duì)腸道阿米巴須與它藥合用,喹碘仿(濃度低,且對(duì)包囊體無(wú)效)。2.陰道滴蟲(chóng)病(1)對(duì)陰道正常菌不影響；(2)陰道滴蟲(chóng)首選藥。3. 厭氧菌： 厭氧菌通常不致病，但機(jī)體抵抗力下降時(shí)腦膿腫，牙周膿腫，盆腔膿腫，也可用于術(shù)后腹腔感染，菌血癥，骨髓炎，中耳炎，乳頭炎，上呼吸道感染。4抗賈地鞭毛蟲(chóng)5肝性腦?。阂种颇c道細(xì)菌產(chǎn)氨【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)，頭暈，頭痛，口干。金屬異味感；大劑量可引起腎功損害，視神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，長(zhǎng)期應(yīng)用致畸，與酒精合用時(shí)乙醇代謝。吐根堿（依米?。┨攸c(diǎn)：1局部刺激嚴(yán)重(口服)，僅用于肌注

12、或深部皮下注射；2在組織內(nèi)可達(dá)到有效的殺滅滋養(yǎng)體作用，腸內(nèi)濃度低；3毒性作用大，心血管系統(tǒng)，胃腸道，局部刺激，神經(jīng)肌肉癥狀。4用于甲硝唑治療無(wú)效或禁用的急性阿米巴痢疾與肝膿腫。二氯尼特特點(diǎn)：1 直接殺滅阿米巴滋養(yǎng)體，單用無(wú)癥狀的包囊者有效，也可用于治療慢性阿米巴痢疾；2 用甲硝唑控制癥狀后再用二氯尼特可肅清腸腔內(nèi)包那囊，減少?gòu)?fù)發(fā)；3 對(duì)腸外阿米巴無(wú)效；4 大劑量時(shí)可導(dǎo)致流產(chǎn)。巴龍霉素特點(diǎn)：1直接作用(滋養(yǎng)體)； 2間接作用；3用于急性阿米巴痢疾。氯喹用于甲硝唑無(wú)效或禁忌的阿米巴炎或肝膿腫。二、抗滴蟲(chóng)病藥甲硝唑(滅滴靈) 首選。乙酰砷胺第三節(jié) 抗血吸蟲(chóng)病藥和抗絲蟲(chóng)病藥一、抗血吸蟲(chóng)病藥70年代發(fā)現(xiàn)

13、吡喹酮高效、低毒、療程 短、口服有效，是血吸蟲(chóng)病防治史上的一個(gè)突破。吡喹酮特點(diǎn)：1 對(duì)單一或混合感染均有效；2 對(duì)其他吸蟲(chóng)，如華支睪吸蟲(chóng)、姜片吸蟲(chóng)、肺吸蟲(chóng)有顯著殺滅作用；3 對(duì)各種絳蟲(chóng)感染和其幼蟲(chóng)引起的囊蟲(chóng)病、包蟲(chóng)病都有不同程度的療效。4 機(jī)制：增加蟲(chóng)體被對(duì)Ca2+的通透性，干擾蟲(chóng)體內(nèi)Ca2+平衡有密切關(guān)系。5 不良反應(yīng)少且短暫。短期內(nèi)發(fā)生腹部不適、腹痛、腹瀉、頭痛、眩暈、嗜睡；少數(shù)出現(xiàn)心電圖改變。二、抗絲蟲(chóng)病藥乙胺嗪特點(diǎn)：1 口服吸收迅速，均勻分布各組織，反復(fù)給藥無(wú)蓄積性，堿化尿液延長(zhǎng)半衰期；2 對(duì)班氏絲蟲(chóng)和馬來(lái)絲蟲(chóng)的微絲蚴及成蟲(chóng)均有殺滅作用；3 對(duì)淋巴系統(tǒng)中的成蟲(chóng)也有毒殺作用，但需較大劑量

14、或較長(zhǎng)療程用藥；4 毒性較低，可引起厭食、惡心、嘔吐、頭痛、無(wú)力等。第四節(jié) 抗腸蠕蟲(chóng)藥腸道蠕蟲(chóng)分為三類：腸道線蟲(chóng)、腸道絳蟲(chóng)、腸道吸蟲(chóng)，我國(guó)以腸道線蟲(chóng)最為普遍。甲苯達(dá)唑特點(diǎn)：1 廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥，對(duì)蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)、絳蟲(chóng)和糞類圓線蟲(chóng)有效；2 機(jī)制：抑制蟲(chóng)體對(duì)葡萄糖的攝取減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲(chóng)體生長(zhǎng)發(fā)育。3 對(duì)鉤蟲(chóng)卵、蛔蟲(chóng)卵和鞭蟲(chóng)卵及幼蟲(chóng)有殺滅作用。4 用于上述腸道蠕蟲(chóng)單獨(dú)或混合感染。5 首過(guò)效應(yīng)明顯。阿苯達(dá)唑（腸蟲(chóng)清）1 具有廣譜、高效、低毒的特點(diǎn)。2 對(duì)蛔蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)和糞類圓線蟲(chóng)，絳蟲(chóng)類的豬肉絳蟲(chóng)、牛肉絳蟲(chóng)、作用及其機(jī)制基本同甲苯達(dá)唑。3 對(duì)腸道外寄生蟲(chóng)病，如棘球蚴?。òx(chóng)

15、?。?、囊蟲(chóng)癥、旋毛蟲(chóng)病，以及華支睪吸蟲(chóng)病、肺吸蟲(chóng)病等也有較好療效；4 對(duì)腦囊蟲(chóng)癥，也有較緩和的治療作用。5 有胚胎毒性和致畸作用。哌 嗪1 對(duì)蛔蟲(chóng)和蟯蟲(chóng)有較強(qiáng)的驅(qū)除作用。機(jī)制：主要改變蟲(chóng)肌細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，使蟲(chóng)體肌肉超極化，抑制神經(jīng)-肌肉傳遞，致蟲(chóng)體發(fā)生弛緩性麻痹而隨腸蠕動(dòng)排出。還可使蟲(chóng)體肌肉收縮的能量供應(yīng)受阻。2 大劑量可引起消化道反應(yīng)。左旋咪唑1 對(duì)多種線蟲(chóng)有殺滅作用，對(duì)蛔蟲(chóng)作用強(qiáng)；2 用于蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)感染，對(duì)絲蟲(chóng)病和囊蟲(chóng)癥有一定療效；3 偶有消化道反應(yīng)。噻嘧啶 廣譜抗腸蠕蟲(chóng)藥，對(duì)鉤蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、毛圓線蟲(chóng)感染均有較好療效，但對(duì)鞭蟲(chóng)無(wú)效。恩波維胺 曾作為單一蟯蟲(chóng)感染首選。氯硝柳胺對(duì)牛肉絳蟲(chóng)、豬肉絳蟲(chóng)、闊節(jié)裂頭絳蟲(chóng)