《西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識(shí)》要點(diǎn)

1、西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識(shí)要點(diǎn)淋巴管肌瘤病(LAM),又稱淋巴管平滑肌瘤病,是一種以雙肺彌漫性囊性 變?yōu)橹饕卣鞯?、罕見的多系統(tǒng)低度惡性腫瘤性疾病，主要發(fā)生于女性。LAM可導(dǎo)致肺功能逐漸下降，并可反復(fù)發(fā)生氣胸、孚IJ糜胸等并發(fā)癥。近 年來的研究發(fā)現(xiàn),TSCI/TSC2基因突變是LAM發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制,并硏發(fā) 了第一個(gè)治療LAM的靶向治療藥物西羅莫司(又稱雷帕霉素)。西羅莫司雖 然在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療LAM ,但在我國(guó)尚未獲得國(guó)家食品 藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。為了規(guī)范西羅莫司的使用，促進(jìn)相關(guān)臨床硏究, 推動(dòng)西羅莫司盡早在我國(guó)獲得治療LAM的適應(yīng)證，特制定本專家共識(shí), 內(nèi)容包括西羅莫司

2、的適應(yīng)證、安全性和臨床使用的建議。、淋巴管肌瘤病概述LAM分為兩大類，無遺傳背景的散發(fā)型LAM(S-LAM)和遺傳性疾病結(jié)節(jié) 性硬化癥CrSC)相關(guān)的LAM(TSC-LAM)O S-LAM的平均患病率約每IOo 萬(wàn)女性人口中4.9人。LAM主要發(fā)生在成年女性，平均診斷年齡在40歲左右，早期癥狀輕,病 程中可反復(fù)出現(xiàn)氣胸、孚L糜胸和咯血等癥狀，主要表現(xiàn)為程度不同的呼吸 困難，隨舂病情的進(jìn)展,肺功能進(jìn)行性惡化，晚期可出現(xiàn)呼吸衰竭。肺外 表現(xiàn)包括腎血管平滑肌脂肪瘤(AML,又稱血管肌脂瘤)及腹膜后實(shí)性或囊 實(shí)性淋巴管肌瘤(又稱淋巴管平滑肌瘤)。LAM患者最具有診斷意義的表現(xiàn)是胸部高分辨率CT示雙肺彌

3、漫性薄壁囊 性改變。LAM的治療建議包括：(1) 采用西羅莫司治療。(2) 由于氣胸和乳糜胸發(fā)生的概率較高,需要告知患者氣胸和乳糜胸發(fā)生時(shí) 的癥狀及就診建議。(3) 首次發(fā)生氣胸時(shí)應(yīng)推薦行胸膜固定術(shù),以降低再次發(fā)生氣胸的風(fēng)險(xiǎn)；胸 膜固定術(shù)雖然增加了未來肺移植手術(shù)時(shí)肺剝離的困難，但不是肺移植手術(shù) 的禁忌證。(4) 乳糜胸的治療包括無脂或低脂飲食或用中鏈脂肪酸替代，可考慮使用西 羅臭司冶療。(5) 有呼吸困難癥狀者可應(yīng)用吸人性支氣管舒張劑。(6) 家庭氧療指征：靜息狀態(tài)下動(dòng)脈血氧分壓55mmHg或脈搏氧飽?!度88% ;合并肺動(dòng)脈高壓、心功能不全或紅細(xì)胞増多時(shí)，家庭氧療的標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)脈血氧分壓60mm

4、Hgo(7) 避免使用雌激素類藥物或食物。(8) 妊娠后病情加重和出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，是否妊娠需要個(gè)體化評(píng)估和 考慮。(9) 乘坐飛機(jī):癥狀輕微或穩(wěn)定的患者可乘坐飛機(jī)；如果近期有氣胸或胸部 手術(shù)尚未完全恢復(fù)(通常需要數(shù)周),需要暫時(shí)避免乘坐飛機(jī)。(10) 推薦參加有專業(yè)人員指導(dǎo)的肺康復(fù)計(jì)劃。(11) 伴腎血管平滑肌脂肪瘤時(shí)，應(yīng)根據(jù)情況選擇觀察、采用西羅莫司治療 或介入栓塞或保留腎單位的手術(shù)。(12) 推薦使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，預(yù)防呼吸道感染。(13) 肺功能或運(yùn)動(dòng)功能嚴(yán)重受損時(shí)，推薦評(píng)估是否可行肺移植手術(shù)。二、西羅莫司治療LAM的臨床硏究證據(jù)三、西羅莫司的使用方法（一）西羅莫司的適

5、應(yīng)證和禁忌證ATS/JRS在2016年的指南中推薦了以下3種情況下可使用西羅莫司： （I）FEVl占預(yù)計(jì)值v70%（強(qiáng)推薦）；（2）肺功能下降速度快（強(qiáng)推薦）； 有癥狀的乳糜胸（有條件推薦）。推薦每6個(gè)月檢查一次肺通氣功能，F(xiàn)EVI 年下降速度達(dá)到或超過90ml年被認(rèn)為是肺功能下降速度快（健康人FEVl 的下降速度約為30ml年）。如果FEVI占預(yù)計(jì)值%70%時(shí)，F(xiàn)EVl的動(dòng) 態(tài)觀察就尤為重要,其下降速度可能比臨床癥狀的變化更早出現(xiàn)。本共識(shí) 專家組認(rèn)同ATS/JRS的推薦意見，同時(shí)認(rèn)為，如果患者無法完成肺功能檢 查，但出現(xiàn)明顯呼吸困難、低氧或肺動(dòng)脈高壓時(shí)，可以考慮用西羅莫司治 療。LAM合并肺

6、外病變，如腎或腹膜后病灶，腫瘤最大直徑3cm時(shí)z 推薦使用西羅莫司（參考依維莫司治療TSC相關(guān)AML臨床硏究的人選標(biāo) 準(zhǔn)）。絕經(jīng)后的女性，如果肺功能（FEVl）T降速度緩慢（v90ml年）Z且 FEVI占預(yù)計(jì)值70% ,可隨訪觀察。TSC-LAM的肺部受損程度不同， 很多輕癥患者的FEVI相對(duì)穩(wěn)定，單看肺功能指標(biāo)可以選擇觀察，但考慮 到TSC的多系統(tǒng)改變，且西羅莫司對(duì)TSC的腦部病變、腎AML眼底腫 瘤、皮膚病變均有治療作用，建議盡早使用西羅莫司，但應(yīng)注意避免與另 種mTOR抑制劑依維莫司同時(shí)使用。由于西羅莫司口服制劑在我國(guó)內(nèi)地 的適應(yīng)證只有抗移植腎排異,治療LAM屬于超藥品說明書用藥。本共識(shí)

7、推薦：在確診LAM后，出現(xiàn)以下情況之一者需要使用西羅莫司: 肺功能下降（FEVl占預(yù)計(jì)值%<70%） ; （2）肺功能下降速度過快（FEVl 下降速度90ml年）;（3）出現(xiàn)有癥狀的乳糜胸或乳糜性腹水；（4）出現(xiàn)腎 AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大單一腫瘤直徑3cm） ;（5）TSC相關(guān) LAMo西羅莫司治療LAM的禁忌證：對(duì)西羅莫司、西羅莫司的衍生物或?qū)ξ?羅莫司產(chǎn)品中的任何成分過敏的患者。（二）西羅莫司的治療劑量西羅莫司的成人常用劑量為12mg ,1次/d。最初的臨床硏究設(shè)置的目 標(biāo)為全血谷濃度為515gLo本共識(shí)推薦：西羅莫司常用劑量為12mg , 1次/d ,需要通過監(jiān)測(cè)西

8、羅莫司的全血藥物谷濃度、治療反應(yīng)和不良反應(yīng)調(diào)整用藥劑量。目標(biāo)全血 藥物谷濃度推薦為510gLo（三）療效評(píng)估和隨訪方案LAM患者需要定期進(jìn)行臨床評(píng)估，以確定疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，觀察臨床治 療的反應(yīng)及相關(guān)不良反應(yīng)。療程由于LAM是一種慢性疾病，西羅莫司的治療如果有效z則需要長(zhǎng)期使用， 但需要注意，長(zhǎng)期用藥的安全性還缺乏充分證據(jù)。本共識(shí)推薦：西羅莫司如果治療有效，推薦長(zhǎng)期使用。在出現(xiàn)過敏反應(yīng)、 重度或嚴(yán)重不良反應(yīng)、嚴(yán)重感染、新出現(xiàn)的間質(zhì)由市炎、手術(shù)或妊娠等瞎 況時(shí)，需要停藥。（五）藥物不良反應(yīng)西羅莫司導(dǎo)致的過敏反應(yīng)（包括嚴(yán)重致命性過敏反應(yīng)）雖然罕見，但需要密 切注意，尤其是在用藥初期。常見的藥物不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、座瘡樣 皮膚改變、血脂増高和月經(jīng)紊舌L等。其他不良反應(yīng)包括水腫、發(fā)熱、肺部 或其他部位感染、胃腸道反應(yīng)、傷口愈合緩慢等。（六）使用不同產(chǎn)品和劑型西羅莫司的注意事項(xiàng)如果在治療過程中需要換用不同廠家的產(chǎn)品，0.52.0mg對(duì)應(yīng)的西羅莫 司劑量之間可以等量互換2mg以上劑量在不同產(chǎn)品和劑型之間是否等效 尚不明確?？紤]到可能存在的差異,不管使用何種劑量，建議在更換產(chǎn)品 和劑型后2周復(fù)查藥物血濃度。（七）超藥品說明書用藥的注意事項(xiàng)西羅莫司在美國(guó)和日本等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批治療LAM的適應(yīng)證，但目 前在我國(guó)屬于超藥品說明