化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑盒產(chǎn)品技術(shù)審評要求規(guī)范2017版1204

1、標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）產(chǎn)品技 術(shù)審評規(guī)范（2017版）本規(guī)范旨在指導(dǎo)注冊申請人對化學(xué)發(fā)光免疫類體外診 斷試劑（盒）產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù) 審評部門對注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供參考。本規(guī)范是對化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）產(chǎn)品的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi) 容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是 否適用。本規(guī)范是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括 注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果 有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要 提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提

2、下使用本規(guī)范。本規(guī)范是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制 定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展， 本規(guī)范相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時調(diào)整。一、適用范圍本規(guī)范適用于利用化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)對被測物質(zhì)進(jìn) 行定量檢測的第二類體外診斷試劑（包括以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的酶促及非酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析 測定試劑）的注冊技術(shù)審查。依據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法 （國家食品藥品監(jiān)督 管理總局令第5號，以下簡稱辦法）、食品藥品監(jiān)管總局 關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知（食藥監(jiān)械管文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案2013242號）化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）產(chǎn)品分類 代號為6840。二、注

3、冊申報(bào)資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價(jià)以及同類產(chǎn)品 上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合辦法和關(guān)于公布體外診 斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。（二）主要原材料研究資料（如需提供）主要原材料（例如各種天然抗原、重組抗原、單克隆抗 體、多克隆抗體以及多肽類、激素類等生物原科，辣根過氧 化物酶、堿性磷酸酶等標(biāo)記用酶、磁微粒及其他主要原料） 的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；校準(zhǔn)品、質(zhì) 控品的原料選擇、制備、賦值過程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯 源性文件，

4、包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等 詳細(xì)資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1 .主要生產(chǎn)工藝介紹，包括工作液的配制、分裝和凍干 固相載體的包被和組裝，發(fā)光系統(tǒng)等的描述及確定依據(jù)等， 可以圖表方式表示；2 .反應(yīng)原理介紹；3 .確定反應(yīng)所需物質(zhì)及其用量 （校準(zhǔn)品、樣本、試劑等） 的研究資料；4 .確定反應(yīng)最適條件研究（反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案方法)；5 .其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。(四)分析性能評估資料1 .申請人應(yīng)提交對試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資 料，包括具體研究方法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。 申請人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：

5、(1)申請人名稱、產(chǎn)品名稱；(2)性能評估方法、要求；(3)性能評估所使用試劑(包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品)的 名稱、規(guī)格、批號、有效期；(4)應(yīng)提供使用的儀器名稱、型號、序列號( SN);(5)性能評估的時間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員；(6)性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定；(7)性能評估審批人簽字、審批時間。2 .對于化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：(1)外觀目測檢查，符合申請人規(guī)定的正常外觀要求。一般應(yīng)包括試劑盒各組分組成、性狀；內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽 清晰等的要求。(2)空白限用零濃度校準(zhǔn)品或樣本稀釋液作為樣本進(jìn)行檢測，重復(fù)測定20次，得由20次測量結(jié)果的RLU值(相對發(fā)光值

6、)，計(jì) 算其平均值(x?)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD),得由"±2SD,根據(jù)試劑盒 配套校準(zhǔn)品的定標(biāo)曲線方程(E1),或者根據(jù)零濃度校準(zhǔn)品和 相鄰校準(zhǔn)品之間的濃度-RLU值結(jié)果進(jìn)行兩點(diǎn)回歸擬合得由一文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案次方程（E2）,將±2SD所對應(yīng)的RLU值帶入上述方程 E1或 E2中，求生對應(yīng)的濃度值，即為空白限（LOB）。（3）線性線性區(qū)間的建立：建立試劑線性區(qū)間所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí) 際檢測的樣本相似，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影 響。建立一種定量測定方法的線性區(qū)間時，需在預(yù)期測定范 圍內(nèi)選擇711個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至 130% ,在此范圍

7、內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié) 果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)由線性關(guān)系，確定線性區(qū)間。線性區(qū)間的驗(yàn)證用接近線性區(qū)間上限的高濃度樣本和接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本，混合成至少5個稀釋濃度（x i）o分別測試樣本，每個稀釋濃度測試2-3次，求由每個稀釋濃度測定結(jié)果的 均值（y。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（y i） 為因變量求生線性回歸方程。按公式（1）計(jì)算線性回歸的相 關(guān)系數(shù)（r）o（x:x）（yi- ?）、/r =i = 1）（、斯?）2E（yi- ?）通常試劑（盒）線性應(yīng)符合如下要求：相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)>0.990 ;（4）重復(fù)性用控制物質(zhì)或人源樣本（高、低濃度）測試試劑

8、（盒），重復(fù)測試至少10次（n >10）,分別計(jì)算測量值的平均值（？） 標(biāo)準(zhǔn)差（SD）,計(jì)算變異系數(shù)（CV）。文檔SD =Xi - ?)2n- 12)(標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案CV = SD X100%試劑（盒）重復(fù)性原則上應(yīng)符合如下要求：變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10% o（5）批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干粉適用）用控制物質(zhì)或人源樣本分別測試同一批號的10個待檢試劑（盒），并計(jì)算10個測量值的平均值（？i）和標(biāo)準(zhǔn)差（si）。用控制物質(zhì)或人源樣本對該批號的1個待檢試劑（盒）重復(fù)測試10次，計(jì)算結(jié)果均值（？2）和標(biāo)準(zhǔn)差（S2）按公式（4）、5)(（5）計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)（CV）OCV = s當(dāng) S1S2 時

9、，令 CV=0試劑（盒）批內(nèi)瓶間差原則上應(yīng)符合如下要求：變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10% o（6）批間差用三個不同批號試劑盒，對不同濃度的樣本分別重復(fù)測定 10次，根據(jù)公式（2） （3）計(jì)算每份樣本30次測定結(jié)果的變 異系數(shù)。試劑（盒）批間差原則上應(yīng)符合如下要求：變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15% o（7）準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度可選擇如下試驗(yàn)方法之一：相對偏差試劑（盒）測試可用于評價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì) （CRM）或其它公認(rèn)的參考物質(zhì)，或由參考方法定值的人源樣本 3次，按公式（6）計(jì)算相對偏差（B%）;如果3次結(jié)果都符文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案合，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不 合格。如果有1次結(jié)

10、果不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測試 20次，并 分別按照公式（6）計(jì)算相對偏差，如果 大于等于19次測試 的結(jié)果符合，則準(zhǔn)確度符合要求。B% = (M - T)?T X100%6)(式中：M測試值；T參考物質(zhì)標(biāo)示值，或各濃度人血清定值?；厥赵囼?yàn)在臨床樣本中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（具體積比不應(yīng)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液或純品后樣品總濃度應(yīng)在試劑（盒）測定線性區(qū)間內(nèi)），每個濃度至少重復(fù)測定 2次，按 公式（7）計(jì)算回收率。CX(V0 + V)- C0XV0VXCSX100%7)(式中:R一回收率；V一加入標(biāo)準(zhǔn)溶液（或純品）體積；V。一人源樣本的體積；C一人源樣本加入標(biāo)準(zhǔn)溶液（或純品）后的測定濃度；C0人源

11、樣本的測定濃度；Cs一標(biāo)準(zhǔn)溶液（或純品）的濃度。比對試驗(yàn)用不少于40個在線性區(qū)間內(nèi)不同濃度的臨床樣本，以中 請人指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案操作方法及比對方法分別測定。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果 的相關(guān)系數(shù)(r)及每個濃度點(diǎn)的絕對偏差或相對偏差。試劑(盒)準(zhǔn)確度應(yīng)符合申請人規(guī)定要求。(8)質(zhì)控品賦值有效性(如有)重復(fù)測定質(zhì)控品至少三次，每次測定結(jié)果均應(yīng)在質(zhì)控品測 定值允許的范圍內(nèi)。(9)校準(zhǔn)品量值溯源(如有)申請人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415-2008 及有關(guān)規(guī)定提供所用校 準(zhǔn)品的來源、賦值過程以及測量不確定度等內(nèi)容。(10)分析特異性樣本中存在的某些與待

12、測抗原/抗體有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或抗 原表位的分子，可能與試劑中的單克隆抗體發(fā)生交叉反應(yīng)而影 響檢測結(jié)果，如易共存的其他抗原抗體、某些激素、易使用的 藥物等。(常見項(xiàng)目及其對應(yīng)的交叉反應(yīng)物詳見附錄)方法為對模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn) 一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評價(jià)標(biāo) 準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度， 結(jié)果應(yīng)量化表示。待評 價(jià)被測物濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定水平。(11)其他常見干擾研究樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如甘油三酯、膽固醇、膽紅素、血紅蛋白、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因 子的研究。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可 能由現(xiàn)的物質(zhì)濃度

13、。方法可參考上述分析特異性驗(yàn)證方法。(12)其他需注意問題對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用機(jī) 型】項(xiàng)中所列的所有型號儀器的性能評估資料。文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案如注冊申請中 包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證 。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存 在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng) 目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能 差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明， 具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。對于血漿樣本，申請人應(yīng)對 不同的抗凝劑 進(jìn)行研究以確 認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。稀釋可能產(chǎn)生明顯的基質(zhì)效

14、應(yīng)，若樣本可以稀釋，申請 人應(yīng)對樣本稀釋液、合理的稀釋比例做相關(guān)研究以確認(rèn)最佳 稀釋條件。對于有校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的應(yīng)參照 GB/T 21415-2008體 外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦 值的計(jì)量學(xué)溯源性的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試 劑盒配套校準(zhǔn)品賦值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品在所 有適用機(jī)型上賦值及其質(zhì)控范圍確定的記錄。若由廠檢驗(yàn)項(xiàng)目或方法與產(chǎn)品技術(shù)要求不一致的，也應(yīng) 在分析性能評估中進(jìn)行驗(yàn)證。且由廠檢驗(yàn)中的性能指標(biāo)應(yīng)當(dāng) 不低于產(chǎn)品技術(shù)要求中同一指標(biāo)的要求。（五）參考區(qū)間確定資料應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資 料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組

15、（如性別、年齡 等）例數(shù) 不應(yīng)低于120例。參考區(qū)間建立的方法可參考 CLSI-C28-A3 。參考區(qū)間研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行簡要說明。文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案(六)穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究主要包括兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和 樣本的穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定 依據(jù)、具體實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)及結(jié)論。1 .試劑穩(wěn)定性主要包括效期穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性、等，申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。對 于效期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下 保存至成品有效期后的研究資料，并應(yīng)當(dāng)充分考慮產(chǎn)品在儲 存、運(yùn)輸和使用過程中的不利條件， 進(jìn)行

16、相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。(1)效期穩(wěn)定性：試劑(盒)在規(guī)定的儲存條件下保存 至有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合 外觀、空白限、線性、重復(fù)性、 分析特異性和準(zhǔn)確度的要求。(2)運(yùn)輸穩(wěn)定性：應(yīng)符合申請人自定的運(yùn)輸穩(wěn)定性研究 方案，運(yùn)輸穩(wěn)定性研究方案應(yīng)考慮實(shí)際運(yùn)輸條件。(3)開封/復(fù)溶穩(wěn)定性：試劑開封/復(fù)溶后在規(guī)定的儲存 條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能至少應(yīng)符合線性和準(zhǔn) 確度的要求。注：校準(zhǔn)品開封/復(fù)溶后性能至少應(yīng)符合準(zhǔn)確度和線性的 要求；質(zhì)控品開封/復(fù)溶后性能至少應(yīng)符合重復(fù)性和質(zhì)控品賦 值有效性的要求。2 .樣本穩(wěn)定性應(yīng)考慮樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限，主要包括 室溫、冷藏和冷凍條件下的有效性驗(yàn)證，可在

17、相應(yīng)溫度范圍 下每隔一定時間對儲存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，確認(rèn)不同類型 樣本的保存穩(wěn)定性。冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案價(jià)。（注：若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說明，亦可作為依據(jù)）試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在 說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】中分別說明。（七）臨床評價(jià)資料體外診斷試劑臨床評價(jià)是指申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、 臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或 者預(yù)期用途進(jìn)行確認(rèn)的過程。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的免于進(jìn)行臨床 試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄，屬于無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外 診斷試劑的，申請人應(yīng)當(dāng)通過對涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的 臨床樣本的

18、評估、綜合文獻(xiàn)資料等非臨床試驗(yàn)的方式對體外 診斷試劑的臨床性能進(jìn)行評價(jià)。申請人應(yīng)當(dāng)保證評價(jià)所用的 臨床樣本具有可追溯性。提交的臨床評價(jià)資料應(yīng)符合免于 進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)資料基本要求（試 行）。臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是 指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的 系統(tǒng)性研究。所申報(bào)產(chǎn)品不符合免于臨床試驗(yàn)情形的，應(yīng)參 照體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第16號）、北京市第二類體外 診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2016版）（京食藥監(jiān)械監(jiān)201625號）進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期

19、的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等 方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案YY/T 0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用的要求。風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)包括以下內(nèi)容1 .概述：簡要介紹風(fēng)險(xiǎn)分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、 產(chǎn)品描述、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及實(shí)施情況等。2 .風(fēng)險(xiǎn)管理人員及其職責(zé)分工： 明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及 職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動的評審要求等。3 .風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險(xiǎn)可接受的準(zhǔn)則。4 .預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定：以YY/T 0316-2016 附錄C和附錄H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途

20、和與 安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危害、對患者風(fēng)險(xiǎn)的 評估，并形成問題清單。5 .風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)控制措施： 對每一判定為危 害的不正確結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)， 并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案 及措施。6 .綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評價(jià)： 對比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施 前后的風(fēng)險(xiǎn)情況，對剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評價(jià)。7 .風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證：對風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證 分析。8 .生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)行內(nèi) 部和外部的監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程控制， 外部監(jiān)測包括 用戶投訴、不良事件、第三方性能評價(jià)等。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上 市后補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容。9 .風(fēng)

21、險(xiǎn)管理評審結(jié)論：風(fēng)險(xiǎn)管理小組下達(dá)風(fēng)險(xiǎn)評審結(jié)論。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合辦法和關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。如果擬申報(bào)產(chǎn)品已有相應(yīng)的國家 /行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、 審評規(guī)范發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。沒有相應(yīng)國行標(biāo)的產(chǎn)品，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括以下性能 指標(biāo)：外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、批內(nèi)瓶間差（干粉/凍干粉試劑適用）、量值溯源（校準(zhǔn)品適用）、質(zhì)控品 賦值有效性（質(zhì)控品適用）、批間差、分析特異性、穩(wěn)定性。1 .線性采用分析性能評估資料中 “線性區(qū)間的驗(yàn)證”中 的方法。線性下限原

22、則上不應(yīng)為零。2 .重復(fù)性濃度至少應(yīng)選擇醫(yī)學(xué)決定水平附近的控制物質(zhì) 或人源樣本。3 .干粉或凍干粉試劑批內(nèi)瓶間差如不夠 10次測量的以實(shí) 際次數(shù)為準(zhǔn)，但原則上不應(yīng)少于 5次。4 .準(zhǔn)確度如采用分析性能評估資料中“相對偏差”方 法，應(yīng)明確有證參考物質(zhì)編號； 如采用“回收試驗(yàn)”方法， 標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)為純品配制的溶液。5 .如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)在技術(shù)要求中 增加校準(zhǔn)品溯源性及質(zhì)控品賦值有效性要求，并在附錄中明 確校準(zhǔn)品溯源、質(zhì)控品賦值的程序。（十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)辦法要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在 國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī) 療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行樣品的注冊

23、檢測。對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn) 品的檢測項(xiàng)目，在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行。 注冊申報(bào)資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案求預(yù)評價(jià)意見。（十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、 樣本要求、檢驗(yàn)方法、檢測 結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息， 是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正 確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給由合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。 因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。 產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合 體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第17號）的要求。產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述； 如含有國 際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可

24、的英文縮寫， 可用括號在中文后標(biāo)明； 對于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。說明書的所有內(nèi)容應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān) 研究結(jié)果一致，如某些內(nèi)容引自參考文獻(xiàn)，應(yīng)以規(guī)范格式對此 內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。1 .【產(chǎn)品名稱】試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法 或原理。例如：總甲狀腺素測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）。 英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2 .【包裝規(guī)格】（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如xx測試/盒。除國 際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。3 .【預(yù)期

25、用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：（1）說明試劑盒用于體外定量測定人體液 （血清、血漿、 尿液、腦脊液等）中被測物的含量/濃度。文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案(2)與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適 應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。4 .【檢驗(yàn)原理】詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。試劑(盒)通過各自不同的反應(yīng)原理， 通過標(biāo)記的抗原或 抗體與待測物進(jìn)行一系列免疫反應(yīng)，最后以測定發(fā)光強(qiáng)度得由 待測物含量。5 .【主要組成成分】(1)說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等 信息，如果對于正確的操作很重要， 應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活 性及其他特性；明確說明不同批

26、號試劑盒中各組分是否可以互 換。(2)試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要 組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及量值溯源， 量值溯源至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶 值范圍。6 .【儲存條件及有效期】(1)對試劑盒的效期穩(wěn)定性、 復(fù)溶穩(wěn)定性(如有)、開封 穩(wěn)定性(如有)等信息做詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條 件等。(2)不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明并 明示產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。(3)應(yīng)注明“生產(chǎn)日期及使用期限/失效日期見包裝標(biāo)簽” 或直接注明生產(chǎn)日期及使用期限/失效日期。注1 :保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”。穩(wěn)定期限 應(yīng)以月或日

27、或小時為單位。文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案注2:如干粉/凍干試劑在技術(shù)要求中未明確復(fù)溶穩(wěn)定性 相關(guān)要求，應(yīng)明示“復(fù)溶后立即使用”。7 .【適用儀器】(1)說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息 以便用戶能夠作由最好的選擇。(2)應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀 器。8 .【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容(1)適用的樣本類型。(2)在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng)。樣本采集前對患者的要求： 如采集時間、采集順序等， 是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。樣本采集：說明采集方法及樣本類型。(3)為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。(4)已知的樣本干擾物

28、。(5)能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運(yùn)輸方法。樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸 條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)至室溫，凍融次數(shù) 限制。9 .【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：(1)實(shí)驗(yàn)條件：如溫度、時間、儀器參數(shù)等注意事項(xiàng)， 試劑及樣本復(fù)溫要求等。(2)試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項(xiàng)。(3)待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案(4)樣本檢測的具體操作步驟。(5)校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的 繪制、推薦的儀器校準(zhǔn)周期等。(6)質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要 解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決

29、 方案。注：如試劑盒中無配套質(zhì)控品，應(yīng)推薦可適用的質(zhì)控品(應(yīng) 為在國內(nèi)已上市產(chǎn)品，且與提交的其他注冊申報(bào)資料一致)。10 .【參考區(qū)間】(1)應(yīng)注明適用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明參考 區(qū)間確定的方法。(2)建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡 等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。11 .【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素； 說明在何種情況下 需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。12 .【檢驗(yàn)方法局限性】(1)說明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏 離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。(2)說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或 排除病例的依據(jù)。(3)若高值樣本可稀

30、釋，應(yīng)明確當(dāng)測定值超由線性上限 時的稀釋方法，并給由最佳或最大稀釋倍數(shù)說明。13 .【產(chǎn)品性能指標(biāo)】根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求對產(chǎn)品性能指標(biāo)進(jìn)行描述(不含穩(wěn)定 性)。文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案14 .【注意事項(xiàng)】可包括以下內(nèi)容：(1)本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床 診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng) 等情況綜合考慮。(2)僅用于體外診斷。(3)使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能 會存在差異。(4)對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提 示操作者采取必要的防護(hù)措施。注：如產(chǎn)品組分中含疊氮鈉等有毒物質(zhì)，應(yīng)在此處明示。15 .【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的

31、意義。16 .【參考文獻(xiàn)】注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng) ' O17 .【基本信息】(1)注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，標(biāo)注以下基本信 息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位 名稱、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。(2)委托生產(chǎn)的標(biāo)注以下基本信息：注冊人名稱、住所、 聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、受托企業(yè)的名稱、 住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。18 .【醫(yī)療器械注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】 注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。19 .【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變

32、 更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。（十二）標(biāo)簽樣稿應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6號）的要求。1 .產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格2 .注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式。3 .醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。4 .生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn) 許可證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。5 .批號如同批號產(chǎn)品、不同批號的各種組分不能替換，則既要 注明產(chǎn)品批號，也要注明各種組分的批號。6 .生產(chǎn)日期，使用期限或失效日期。應(yīng)明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月,適當(dāng)時以日表示；如僅給由年月，失效期

33、應(yīng)為指定月最后一 天；外包裝標(biāo)簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組分的失效期。7 .根據(jù)產(chǎn)品特性應(yīng)當(dāng)標(biāo)注的圖形、符號以及其他相關(guān)內(nèi) 容。8 .體外診斷用途。9 .必要的警示、注意事項(xiàng)如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險(xiǎn)性（例如：化學(xué)、 生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU(xiǎn)的文字或符號。注：標(biāo)簽因位置或者大小受限而無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容 的，至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案期限或者失效日期、儲存條件，并在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容 詳見說明書”。三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符 合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，技術(shù)要求的格式是否符合醫(yī)療器 械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指

34、導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合體外診 斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合醫(yī)療 器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。（三）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要 求的規(guī)定；是否滿足本規(guī)范中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是 否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論 是否和說明書聲稱一致。（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿

35、足試劑 盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試 劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格 式等是否符合體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。（七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫是否符合YY/T0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用的要求。文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案四、名詞解釋（一）準(zhǔn)確度（accuracy ）: 一個測量值與可接受的參 考值間的一致程度。（二）干擾（interference ）:由一個影響量引起的測量 的系統(tǒng)效應(yīng)，該影響量自身不在測量系統(tǒng)中產(chǎn)生信號，但它 會引起示值得增加或減少。（三）分析特異性（

36、analytical specificity ）:測量系統(tǒng) 的能力，用指定的測量程序，對一個或多個被測量給由的測 量結(jié)果互不依賴也不依賴于接受測量的系統(tǒng)中的任何其他 量。（四）交叉反應(yīng)（cross-reactivity ）:在競爭結(jié)合的免疫 化學(xué)測量程序中，不是分析物的物質(zhì)與試劑結(jié)合的程度。（五）線性（linearity ）:給由與樣品中被測量的值直接 成比例的測得量值的能力。（六）重復(fù)性（repeatability ）:在一組測量條件下的 測量精密度，包括相同測量程序、相同操作者、相同測量系 統(tǒng)、相同操作條件和相同地點(diǎn)，并且在短時間段內(nèi)對同一或 相似被測對象重復(fù)測量。（七）參考物質(zhì)（refe

37、rence material ）: 一種或多種指 定特性足夠均勻和穩(wěn)定，已被證明適合在測量過程中或名義 特性檢驗(yàn)中預(yù)期應(yīng)用的物質(zhì)。注：只有具有指定量值的參考物質(zhì)可用于校準(zhǔn)或測量正 確度。五、參考文獻(xiàn)（一）體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案督管理總局令第5號）（二）體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第16號）（三）體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第17號）（四）關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批 準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）（五）醫(yī)療器械說明書和標(biāo)

38、簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6號）（六）臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)（第二版） ，上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)由版社（七）全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第 4版），中華人民 共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司（八）GB/T 191-2008包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志（九）GB/T 21415-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品 中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性（十）GB/T 29791.1-2013體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第 1部分：術(shù)語、定義和通用要求（十-）GB/T 29791.2-2013體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第 2部分：專業(yè)用體外診斷試劑（十二）YY/T 0316-2016醫(yī)

39、療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療 器械的應(yīng)用（十三）YY/T 0466.1-2016醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案附錄常見測試項(xiàng)目干擾物質(zhì)列表廳P測試項(xiàng)目英義縮寫方法學(xué)干擾物質(zhì)干擾物濃度干擾水平1B2-微球蛋白但-MG化學(xué)發(fā)光人IgG20mg/mL<1.0%人血清白蛋白200mg/mL<1.0%2III型前膠原氨基端肽PIIINP化學(xué)發(fā)光層粘連蛋白(LN)2000ng/mL<7ng/mL透明質(zhì)酸(HA)2000ng/mL<7ng/mLIV型膠原(CIV)2000ng/mL<7ng/mL3胰島素INS化學(xué)發(fā)光胰島素原25n

40、g/mL2.5uIU/mLC肽25ng/mL2.5uIU/mL胰局血糖素1200ng/ml<3uIU/ml4C肽C-P化學(xué)發(fā)光胰島素原25ng/mL<0.2ng/mL胰島素5000uIU/mL<0.2ng/mL胰局血糖素5000ng/ml<0.1 %5促黃體生成激素LH化學(xué)發(fā)光促卵泡生成激素(FSH)400mIU/mL1.0mIU/mL促甲狀腺激素(TSH)1000uIU/mL1.0mIU/mL人絨毛膜促性腺激素(HCG)1000mIU/mL1.0mIU/mL文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案6促卵泡生成激素FSH化學(xué)發(fā)光促甲狀腺激素(TSH)20mIU/mL<2.5IU/mL人絨

41、毛膜促性腺激素(HCG)20000IU/mL<2.0IU/mL促黃體生成激素(LH)200IU/mL<2.0IU/mL7人絨毛膜促性腺激素HCG化學(xué)發(fā)光促卵泡生成激素(FSH)100mIU/mL<3.0IU/mL促黃體生成激素(LH)200mIU/mL<3.0IU/mL促甲狀腺激素(TSH)20mIU/mL<3.0IU/mL8泌乳素PRL化學(xué)發(fā)光人胎盤催乳素125ug/mL<20uIU/mL生長激素(GF)250ng/mL<20uIU/mL9鐵蛋白FER化學(xué)發(fā)光人血清白蛋白2X108ng/mL<0.001%人igG2X107ng/mL<0.

42、001%甲胎蛋白(AFP)1000ng/mL<1.0%10雌二醇E2化學(xué)發(fā)光孕酮(P)100ng/mL<1.5%睪酮(T)100ng/mL<1.0%文檔標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文案11睪酮T化學(xué)發(fā)光孕酮（P）100ng/mL0.25ng/mL雙氫睪酮10ng/mL0.25ng/mL雌二醇（E2）10ng/mL0.25ng/mL12游離二碘甲腺原氨酸FT3化學(xué)發(fā)光甲狀腺激素（T4）500ng/ml<1.5ng/ml3、3'、5 '-反三碘甲狀腺原氨酸50ng/ml<0.5ng/ml3、3'-二碘甲狀腺原氨酸50ng/ml<1pg/ml13游離甲狀腺素FT4化學(xué)發(fā)光3、5、3'-三碘甲狀腺原氨酸500ng/ml<15ng/ml3、3'、5 '-反三碘甲狀腺原氨酸50ng/ml<15ng/ml3、3'-二碘甲狀腺原氨酸50ng/ml<