粘附分子及其在肝癌轉(zhuǎn)移中的作用

1、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的早期過程包括腫瘤細(xì)胞被靶組織的俘獲、粘附和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞向血管外的游走。分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子，如 E 選擇素可以使循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞在其表面上滾動， E選擇素和其配體 LeX(a)和 sLeX(a) 可是能內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的早期識別和俘獲中的關(guān)鍵粘附分子。在其他腫瘤細(xì)胞表面的分子如整合蛋白、細(xì)胞間粘附分子（ ICAM）、血管細(xì)胞間粘附分子（ VCAM）和細(xì)胞外基質(zhì)分子的共同參與下，轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞可完全停止?jié)L動并使腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密結(jié)合。這種結(jié)合最終導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞游出血管壁進(jìn)入靶組織，然后逐漸形成了轉(zhuǎn)移灶。可以假設(shè)（1）在肝癌的發(fā)生、發(fā)展的過程中粘附分子的表達(dá)和

2、表達(dá)調(diào)節(jié)都會有異常的改變。（2）在預(yù)防肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中，抗粘附治療將會是一種新的治療方法。肝癌和血管內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子的表達(dá)：E鈣粘蛋白 (E-cadherin)：E鈣粘蛋白的基因定位于染色體 16q22.1 。它的重要的生物學(xué)功能是介導(dǎo)同型細(xì)胞間的粘附。 E鈣粘蛋白等位基因的缺失或表達(dá)減少與肝細(xì)胞肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。與正常的肝組織相比較，肝癌中可以觀測到E鈣粘蛋白 mRNA和蛋白水平上的表達(dá)的降低。此種細(xì)胞高侵襲高轉(zhuǎn)移特性可以通過轉(zhuǎn)染E-cadherin cDNA而阻斷，又可應(yīng)用抗 E-cadherin單可隆抗體而再現(xiàn)。提示E-cadherin 表達(dá)的缺失與人類腫瘤細(xì)胞去分化及強(qiáng)侵襲力有

3、關(guān)，是非分化性HCC的特征之一。 E-cadherin 可作為侵襲的抑制物。sLewiss X (sLeX)及其衍生物sLeX是一種含有唾液酸和巖藻糖的五糖結(jié)構(gòu)單元，存在與糖蛋白和糖脂中。sLeX 及其衍生物主要表達(dá)于有關(guān)的腫瘤細(xì)胞如結(jié)腸癌、胃癌細(xì)胞中，它是E-selectin的主要配體。以往證明 sLeX、 sLea 抗原表達(dá)與人結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力有關(guān)。 Terri A 等62 研究指出 21（ 16/56 ） HCC表達(dá) sLeX，非癌肝細(xì)胞不表達(dá)sLeX，HCC伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者 sLeX 表達(dá)陽性者多于不伴轉(zhuǎn)移的 HCC，而且 HCC的死亡率也與 sLeX 表達(dá)呈正相關(guān)。筆者的研究也提示

4、 sLeX 的主要合成酶系之一 1， 3- 巖藻糖轉(zhuǎn)移酶（ （ 1， 3） -FucT）在 HCC的癌組織中明顯高于非癌肝組織，而 IV 、VI FucT 的表達(dá)與肝癌的轉(zhuǎn)移表型相關(guān) 23 。 內(nèi)皮細(xì)胞選擇素（ E-selectin ）： 屬于粘附分子中的選擇素家族，它可以啟動腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，而在轉(zhuǎn)移中具有重要地位。 E-selectin 又是一種內(nèi)皮細(xì)胞粘附受體，可由炎性細(xì)胞因子，如 IL 1、TNF所誘導(dǎo)的。筆者實驗小組也證實核因子 NFB 的活化和一些癌基因的產(chǎn)物如 c-JUN 可調(diào)節(jié) E-selectin 的表達(dá)。CD15抗體和抗 NFB 的活化劑都可以阻斷肝癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮

5、細(xì)胞間的粘附。 E-selectin 可以介導(dǎo)含有 sLeX（a）的肝癌細(xì)胞向轉(zhuǎn)移靶組織的移動。已經(jīng)證明同位素標(biāo)記的 HepG2細(xì)胞在轉(zhuǎn)移靶組織肺的集中、積聚主要是由于肺內(nèi)皮細(xì)胞組織在 IL-1 激活下表達(dá)較高的 E-selectin 的緣故。細(xì)胞間粘附分子 -1（ Intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1）細(xì)胞間粘附分子 -1屬 Ig 樣粘附分子超家族。惡性腫瘤中ICAM-1 的高表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān) 25 。研究亦表明血清 ICAM-1 在 III 、IV 期 HCC中明顯高于 I 期 HCC，并在轉(zhuǎn)移性肝癌中顯著增加。手術(shù)切除腫瘤后，血清ICAM-

6、1 水平又顯著下降 64 ，提示ICAM-1 的血清水平與 HCC的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。應(yīng)用原位雜交技術(shù)， HCC組織中 ICAM-1 mRNA的表達(dá)也呈現(xiàn)上述相同的規(guī)律。近年來Sun JJ 等 65 系統(tǒng)地研究了 HCC組織、血清以及實驗性高轉(zhuǎn)移HCC模型中 ICAM-1 mRNA表達(dá)及蛋白水平的表達(dá)，提出組織及血清中 ICAM-1 可提示肝癌的發(fā)展階段和侵襲、轉(zhuǎn)移的潛能，并在轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用。整合素：整合素與 HCC轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的關(guān)系較少 報道。在 HCC中肝癌細(xì)胞及竇上皮細(xì)胞均表達(dá)11、 2 1、 3 1 及 6 1。定位研究顯示 11 和 6 1 在層粘蛋白存在處連續(xù)排列，而 21、 3

7、1 的排列并不連續(xù)。正常肝組織盡管有 1 1，但并沒有檢測到 21、31、 6 1、 64 和層粘蛋白。提示 HCC中 61 和層粘蛋白的相互作用是十分重要的 66 。Yao M67 證明了 5 整合素亞基與HCC的細(xì)胞粘附有關(guān)， 5 表達(dá)的減少與人 HCC的惡性表型有關(guān)，進(jìn)一步研究提示 68 51 和 FN表達(dá)的改變與 HCC的分化狀況、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)?？拐掣绞欠乐胃伟┺D(zhuǎn)移的新的治療靶點(diǎn)：近年來，我們已經(jīng)設(shè)計了一些具有抗粘附分子作用的潛在藥物用于對實驗性肝癌轉(zhuǎn)移進(jìn)行干預(yù)治療。如CDAII 和 肽。CDA II （Cell differentiation agent II）CDA-II是一種含

8、有分子量小于5Kda 的多肽和一些有機(jī)酸的復(fù)合物。它可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或通過抑制 DNA的甲基化來促進(jìn)細(xì)胞分化。在高劑量時可使抑制肝癌的生長，抑瘤率可達(dá)到42。實驗研究表明 CDAII 可抑制 SMMC 7721 肝癌細(xì)胞的移動，阻斷該細(xì)胞與基質(zhì)粘附分子的粘著。CDAII 可下調(diào)原癌基因 c-myc， N-ras. C-fos.c-jun的表達(dá)，也下調(diào)與肝癌侵襲相關(guān)的MMP9 的表達(dá)。 CDAII 可促進(jìn) E鈣粘蛋白的表達(dá)等，從而逆轉(zhuǎn)了肝癌的侵襲表型。 肽（ peptide ）： 肽是一個含有13 個氨基酸的多肽。其序列原自于整合素 亞基的保守肽段。功能研究提示在粘附分子的相互作用中它可以作

9、為一個獨(dú)立的粘附肽段，可以占據(jù)細(xì)胞外基質(zhì)分子（ ECM）的 RGDS粘附區(qū)而發(fā)揮作用。體外實驗證明 肽可有效阻斷肝癌細(xì)胞 SMMC 7721 與纖維聯(lián)結(jié)蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和自身細(xì)胞間的粘附。 肽也被首次應(yīng)用于對人轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞肝癌的實驗性干預(yù)治療。結(jié)果提示對早期肝癌切除后可有效地阻斷或減少肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。對手術(shù)治療后的晚期肝癌的轉(zhuǎn)移的干預(yù)也同樣收到良好的效果。與其他抗粘附分子的細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑或抗體相比較， 肽是一個防治肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有效試劑，值得進(jìn)一步研究和推廣。參考文獻(xiàn)1. Torii A， Nakayama A， Harada A ， et al.Expression of CD15

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