肺癌的治療現(xiàn)狀

1、肺癌的治療現(xiàn)狀白春學(xué) 張新作者單位 : 200032 上海,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科惡性腫瘤中 ,肺癌的病死率在世界上居第 1位,近10余年來 ,我國肺癌發(fā)病率及病死率也持續(xù)增高,據(jù)世界衛(wèi)生組織 （WHO） 預(yù)測,到2025 年,我國每年新增的肺癌病死例數(shù)將超過100萬,患病人數(shù)將居世界之首。肺癌是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一 , 80% 以上的患者到醫(yī)院就診時 ,已失去了外科手術(shù)和多學(xué)科根治的最佳時機。 雖經(jīng)有關(guān)專家及醫(yī)生幾十年的努力,肺癌患者總的 5年生存率在美國不到 15% , 我國則更低。在肺癌患者中 ,非小細胞肺癌（NSCLC）約占80%。近10余年NSCLC的治療取得了不小進步，而小細

2、胞肺癌（SCLC）的治療方 式變化不大。目前肺癌的主要治療模式還是多學(xué)科的綜合治療。一、肺癌的化療許多NSCLC患者在診斷時已為晚期，喪失了手術(shù)機會，需要進行化療；即使手術(shù)切除的患者，除I A期外，化療 也有一定價值，對SCLC化療更是其主要的治療手段。經(jīng)過大量的臨床試驗，肺癌化療的效果得到了肯定。但受療效、治療費用等多方面因素的影響，目前還很難確定標準方案 ，只能說以哪些方案為主流。目前第3代化療藥 （多西他賽、吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱）已廣泛用于臨床 ，以它們和鉑類組合的兩藥方案多西他賽、順鉑（DP），吉西他濱、順鉑（GP），紫杉醇、順鉑（TP），長春瑞濱、順鉑（NP）成為治療NSCLC

3、 線方案的主流。 對局部晚期或晚期肺癌，如果患者體力狀態(tài)（PS）評分w2,化療可以延長生存期、提高生活質(zhì)量。有報道局部 晚期或晚期肺癌患者僅作最佳支持治療，中位生存期約46個月；如果用傳統(tǒng)的絲裂霉素、長春酰胺、順鉑（MVP方案），依托泊苷、順鉑（EP方案）等化療方案，中位生存期約68個月；如果用第3代含鉑方案，中位生存 期可延長到810個月1,2 。雖然幾種第3代含鉑方案的療效與不良反應(yīng)之間存在一定的差異，但總體來看未發(fā)現(xiàn)哪一種方案具有明顯優(yōu)勢。 有薈萃分析表明 ，在提高患者生存期方面兩藥方案優(yōu)于單藥方案；而三藥方案與兩藥方案相比 ，不良反應(yīng)增加 ，生存期無明顯提高 3， 4 。含鉑方案與不含

4、鉑方案比較，第3代含鉑方案與不含鉑方案的療效相近 ，但后者不良反應(yīng)較低。由于 2種第3代化療藥物聯(lián)合費用較高 ，也由于歷史、習(xí)慣 等原因 ，目前臨床上仍以含鉑方案為首選 ，對于特殊情況 ，如腎功能損害、年老體弱者 ，可選用不含鉑方案。順 鉑與卡鉑比較 ， 2種方案的療效相當 ，順鉑的胃腸和腎臟不良反應(yīng)較大；卡鉑的胃腸道不良反應(yīng)低 ， 但血液的不良反應(yīng)大于順鉑5 。對一線含鉑方案治療失敗的 NSCLC患者，二線治療的最佳選擇被認為是多西他賽，患者總體有率為 9.1% ， 中位生存期為 813 個月 6 。多西他賽與新的二線藥物多靶點葉酸抑制劑培美曲塞 （pemetrexed， 商品名為力比泰 ，

5、總體有效率 818% ， 中位生存期 719個月 ） 相比，療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ，且培 美曲塞不良反應(yīng)較小7。因此，2004年美國FDA批準培美曲塞用于NSCLC的二線治療。目前認為不應(yīng)以 老年這一條作為化療的禁忌證 ，單藥或減量的含鉑方案同樣可以使體質(zhì)狀態(tài)好的老年患者獲益。有報道大多 數(shù)肺癌患者經(jīng)34個周期化療后，再不斷增加治療周期的益處十分有限。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）專家小組建議即使是化療有效的患者 ，初始化療也不應(yīng)超過 6個周期 8 。 2003 年國際肺癌輔助治療研究組（IALT）、2004年的加拿大國立癌癥研究院編號為JBR110的臨床試驗以及美國癌癥和白血病B協(xié)作組9633

6、號試驗 （CALGB9633 試驗） 2005 年長春瑞濱輔助化療國際試驗聯(lián)盟 （ adjuvant navelbineinternational trialist association，AN ITA） 的試驗均證實了肺癌患者術(shù)后輔助化療較單純手術(shù)治療生存期明顯延長9-11 。越來越多的臨床證據(jù)支持將輔助化療作為NSCLC完全切除者術(shù)后的常規(guī)治療。許多回顧性及前瞻性的研究證實,NSCLC的術(shù)前化療，即新輔助化療安全、有效，患者耐受性好，但確切效果還需進一步臨床試 驗證實12 。山A期（N2 ）NSCLC患者應(yīng)用新輔助化療對提高手術(shù)切除率及改善生存期有益。有些研究結(jié)果提示早期（I B、H A、

7、H B期）NSCLC的誘導(dǎo)化療可比局部晚期（山A、山B期）的患者獲得更多的好處，但 目前仍不能把誘導(dǎo)化療作為早期NSCLC的標準治療13 。對于SCLC的一線化療方案，局限期常采用EP方案,卡鉑、依托泊苷（CE）方案,另外可聯(lián)合序貫放療；廣泛期除EP、CE方案外，DDP、依立替康方案亦可采納。 二 線化療方案應(yīng)首選臨床新藥 ，如腫瘤在 3個月內(nèi)復(fù)發(fā)且體質(zhì)較好者 ，可考慮應(yīng)用紫杉醇、多西他賽、吉西他濱 及異環(huán)磷酰胺等 ；如腫瘤在 3個月后復(fù)發(fā) ,則可考慮應(yīng)用拓撲替康、依立替康 ,環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿 （CAV） 方案 ,吉西他濱、 紫杉醇、 口服依托泊苷或長春瑞濱等 ；腫瘤在 6個月后復(fù)

8、發(fā)者 ,仍可維持一線治療方案。二、肺癌的外科治療肺癌的外科治療 ,即手術(shù)治療 ,目的是徹底切除肺原發(fā)癌腫和肺門及縱隔淋巴組織,并盡可能保留健康的肺組織。最適宜行手術(shù)治療的是I、H期和部分經(jīng)過選擇的山A期NSCLC。影像學(xué)上已有明確縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2 ） 的患者,可先行新輔助化療。 近年來 ,許多治療中心開展了肺癌擴大切除術(shù),并證實可延長患者的生存期 ,提高生活質(zhì)量。但對于山B、W期的患者，手術(shù)不應(yīng)列為主要的治療手段14 。對于SCLC除非證實為I期， 否則不應(yīng)首選手術(shù)治療。電視輔助胸腔鏡（ video2assisted thoracoscop ic surgery,VATS）手術(shù)的創(chuàng)傷小 ,

9、適合未確診的肺外周孤立性結(jié)節(jié)的楔形切除以及I期肺癌的根治性手術(shù)，但 VATS不能代替常規(guī)開胸手術(shù)。手術(shù)是使NSCLC患者獲得長期生存的最主要的治療手段，國內(nèi)大宗病例報道肺癌切除術(shù)后5年生存率約為30%42%，影響長期生存率的主要因素是腫瘤分期，特別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的 N分期15 。有大宗隨訪資料顯示，I、H期NSCLC患者手術(shù)治療的5年生存率分別為64.6%和41.2%16 。其他治療方法如化療、 放療等的效果均低于手術(shù)的效果。對能手術(shù)治療的患者 ，提倡以手術(shù)為主的綜合治療。三、肺癌的放射治療 （放療）放療是肺癌綜合治療中的一個主要手段 ，在國際上已被廣泛研究和應(yīng)用。外放療對不宜手術(shù)或不愿接受

10、外科 處理的NSCLC患者較合適，但生存情況不及外科手術(shù)。肺癌的放療劑量應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、分期而定。對不 能手術(shù)切除的局部晚期肺癌，放射治療是重要的治療手段之一。手術(shù)前、后輔助放療對IH期 NSCLC患者的生存率無明顯益處，因此不宜常規(guī)采用。 對山期N2患者術(shù)后放療仍需臨床繼續(xù)試驗觀察17 。對于手術(shù)中腫瘤組織未能全部切除或支氣管斷端殘留癌細胞的患者，放置金屬標記行術(shù)后放療 ，可提高患者生存率。 姑息性放療適合于晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛、腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫所致的截癱等，可達到緩解癥狀、改善生存質(zhì)量、延長生命等效果。SCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其2年生存率僅1.7%。幾年前對SCLC是

11、否 進行預(yù)防性全顱放療有很大爭議。目前主張對原發(fā)灶控制滿意的SCLC患者，腫塊完全消失后可考慮預(yù)防性全顱放療。單純放療患者生存率低，接受常規(guī)放療的患者5年生存率為3% 10% ,中位生存時間為6 11個月。由于局部晚期 NSCLC 患者經(jīng)放療后常出現(xiàn)腫瘤遠處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療失敗，因此放療、 化療序貫結(jié)合有互補的優(yōu)點18 。有報道選擇含鉑方案化療結(jié)合 60 Gy局部放療，序貫組（78例）中位生存期14個月，3年生存率為 23%；而單純放療組 （ 77例）中位生存期 10個月， 3年生存率為 11% 。另有多組研究資料顯示 ，對于肺癌患者同 步放、 化療較序貫放、 化療能取得更高的緩解率和更長的生存期

12、，但前者不良反應(yīng)發(fā)生率較高 ，包括放射性食管炎和放射性肺炎18 。Albian等19 報道,對山期NSCLC患者同步放、化療結(jié)束后再用 EP方案鞏固化 療，3年生存率為 17%； Fisher 等 20 報道用紫杉醇鞏固化療 ，3年生存率為 37% ，這顯示第3代化療藥物的鞏 固化療有利于提高同步放化療患者的生存期。適形放療是通過CT與放療計劃系統(tǒng)連接，找出腫瘤范圍，多入射角的放射治療。這種精確治療可避免正常組織接受較高劑量照射。近年正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（PET）檢查結(jié)果已成為放射治療計劃的參考。PET提高了 NSCLC臨床分期的準確性，特別是提高了 NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準確性 ，并

13、且易于發(fā)現(xiàn)一些潛在的遠處轉(zhuǎn)移病灶。世界范圍內(nèi)有8項臨床研究探討了應(yīng)用氟脫氧葡萄糖（FDG） 2PET檢查后，放療科醫(yī)生所勾畫出靶區(qū)的變化。近400例NSCLC患者應(yīng)用PET檢查后，35% 100% 的患者放療范圍會產(chǎn)生顯著改變（包括擴大和縮小 ） , PET 提高了靶區(qū)勾畫的準確性 ,從而提高了放療效果 21 。四、肺癌生物靶向治療生物靶向治療是近年肺癌治療上的重大突破，但靶點藥物中還沒有對SCLC非常有效的。針對NSCLC有效的藥物較多，主要為抑制表皮生長因子受體 （EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF ）的藥物，有吉非替尼 （ Iressa ） 、 Tarceva（ erlotinib）

14、 、C225 （ cetuximab） 、貝伐單抗 （ bevacizumab） 等。其中吉非替尼應(yīng) 用較為廣泛，它是EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤細胞的生長、促進其凋亡，全世界已應(yīng)用10余萬例。 對晚期NSCLC患者含鉑方案治療失敗后的二線、三線治療，其緩解率為12%19% （我國報道的緩解率為30% 22 ），癥狀改善率達40%，中位生存時間67個月。吉非替尼對東亞人種、腺癌、不吸煙、女性患者 效果較好 ，新近研究顯示患者對吉非替尼的敏感性與EGFR 突變有關(guān) 23 。其不良反應(yīng)較輕 ，一般狀況差的及老年患者同樣有較好的耐受性。 但臨床試驗并沒有發(fā)現(xiàn)其與化療有協(xié)同作用，也未觀察到患

15、者 （主要是非亞裔人種）生存期延長24 。Tarceva與吉非替尼的作用機制相同，有報道：經(jīng)一線或二線化療后的進展期山、W期NSCLC患者接受Tarceva治療后，中位生存期（分別為6.7、4.7個月）和無進展生存時間（分別為2.2、1.8 個月）均優(yōu)于安慰劑組。Tarceva延長了 NSCLC患者的生存時間、提高了生活質(zhì)量25 。編號為ECOG4599 的臨床試驗證實，阻斷血管內(nèi)皮生長因子的貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療，可使NSCLC患者的中位生存期延長到1215個月。它是10年來惟一一個能提高晚期 NSCLC生存率的陽性研究，也是第1個單克隆抗體靶向藥 物聯(lián)合化療治療肺癌獲得陽性結(jié)果的研究

16、 26 。五、其他治療肺癌的其他治療方法包括免疫治療、中醫(yī)藥治療、光動力學(xué)治療、基因治療、支持治療等，雖然這些治療都獲得了長足的進步 ，但總體來說 ，療效還不盡如人意 ，目前還不能和上述治療方法相比，有些還在研究開發(fā)中。但它們也應(yīng)成為肺癌綜合治療的一部分，甚至有可能成為將來攻克肺癌的主要方法。六、我國肺癌治療中存在的主要問題第一 ，肺癌的早期診斷有待于提高 ：肺癌患者的 5年生存率提高不明顯的主要原因是確診太晚，使很多患者失去了手術(shù)機會。所以提高肺癌治療效果的關(guān)鍵，在于提高早期診斷水平。第二，規(guī)范化治療有待于加強 ：隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展、腫瘤科醫(yī)生對循證醫(yī)學(xué)觀點的深入了解，我國肺癌治療的規(guī)范化程

17、度得到了很大提高。但由于地區(qū)、教育背景、醫(yī)療單位性質(zhì)的差異，治療規(guī)范化的差異也較大。從手術(shù)指征的把握、化療方案的選擇 ，到綜合治療措施的優(yōu)化 ，都存在隨意性過大的傾向 ，過度治療或治療不 足的現(xiàn)象時有發(fā)生。希望中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會編寫的中國肺癌臨床指引（2005 年版） ，會推動規(guī)范化治療。第三 ，需要強調(diào)綜合治療 ：我國有些醫(yī)院的技術(shù)及管理水平已接近國際先進水平 ，開展了以疾病 為導(dǎo)向的醫(yī)療服務(wù) ，組建了由胸外科、放療科、呼吸科、化療科等多學(xué)科協(xié)作的肺癌中心或協(xié)作組，經(jīng)過討論給患者提供了優(yōu)化的綜合治療方案。但還有很多醫(yī)療機構(gòu)各科室相互隔離、缺少協(xié)作，容易產(chǎn)生對患者治療的偏差。第四 ，臨

18、床試驗質(zhì)量有待提高 ：目前我國制定指引的循證醫(yī)學(xué)資料很多都來自于國外 ，特別是來自歐 美國家。由于我國和歐美國家在人種、經(jīng)濟水平、社會倫理等多方面均存在巨大差異，照搬國外治療模式顯然是不合適的。因此 ，急需我國大規(guī)模的令人信服的臨床試驗資料 ，為規(guī)范化治療積累經(jīng)驗 ，并應(yīng)提出自己的 治療理念。 綜上所述 ，近年來國內(nèi)外肺癌的治療理念和治療手段都獲得了長足進步 ，但總體療效還不盡如人意 有待于從事肺癌診治的臨床醫(yī)師及研究人員的努力和提高。參考文獻1 Baggstrom M， Socinski MA， Hensing T， et al. Third generationchemotherapy r

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