中國藥典2010年版溶出度增修訂概況

1、中國藥典2010年版溶出度增修訂概況想了解溶出度總體要求有變化嗎？儀器要求改了嗎？操作要求改了嗎？判斷標準改了嗎？品種標準中有對溶出度的新要求嗎？新增要求控制？修訂原有方法？新要求帶來影響主要內容一、溶出度的基本概念二、溶出度測定法在中國藥典中的沿革三、中國藥典2010年版溶出度內容概況四、本版藥典溶出度方法制訂沿用的原則五、存在問題和思考六、展望一、溶出度的基本概念何為溶出度？崩解時限與溶出度？溶出度與溶出曲線？一、溶出度的基本概念溶出度何為溶出度？系指活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。中國藥典2010年版活性藥物成分固體制劑規(guī)定條件溶出速率和程度一、溶出

2、度的基本概念溶出度測定法何為溶出度？是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉籃（或溶出杯）中，在370.5恒溫下，在規(guī)定的轉速、溶出介質中依法操作，在規(guī)定的時間內取樣并測定其溶出量。中國藥品檢驗標準操作規(guī)范2005年版一、溶出度的基本概念溶出度試驗何為溶出度？是一種控制藥物制劑質量的體外檢測方法，是以實驗為基礎，以溶解為理論，并用數學分析手段處理溶出度試驗數據，是研究制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質、生產工藝等對制劑質量統一性的方法。體外檢測方法實驗為基礎溶解為理論一、溶出度的基本概念崩解時限與溶出度？崩解系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料

3、或破碎的膠囊殼外，應全部通過篩網。崩解和溶解的意義不一樣，藥物崩解的快慢并不能反映其被人體吸收的快慢，崩解僅是溶解的前奏，崩解時限只能表示溶解過程的最初階段，而溶解才是機體吸收的先決條件，溶出度檢查與體內吸收情況更密切些。一、溶出度的基本概念溶出曲線溶出度與溶出曲線？系把在不同時間點中測得的溶出量按次序依次連接起來，成為一條連續(xù)的曲線。（點動成線，平面上的曲線可以看作是由具有某種規(guī)律的點組成的集合。是動點按某種規(guī)律運動而成的軌跡。）溶出曲線可以看成是由具有其本身溶出特征的不同時間溶出量組成的集合。溶出曲線表示制劑的整個溶出過程，相同處方同一生產工藝的產品，其溶出曲線應該是相近的。一、溶出度的基

4、本概念溶出度與溶出曲線？溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。規(guī)定條件中的時間如果是一點，測得的溶出量就是單點溶出度；時間如果是連續(xù)的多個點，測得的溶出量按次序連起來就是溶出曲線。溶出曲線是溶出度的表達形式之一，它可以更直觀地反映溶出過程的規(guī)律。二、溶出度測定法在中國藥典中的沿革1、方法沿革1985年版 籃法、槳法1995年版 籃法、槳法、小杯法2、品種沿革1985年版1990年版1995年版2000年版2005年版2010年版7個44個128個205個275個418個3、儀器沿革三、中國藥典2010年版溶出度概況1、內容匯總2、新增內容3、修訂內容三、中

5、國藥典2010年版溶出度概況1、附錄溶出度測定法釋放度測定法內容匯總緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則2、正文溶出度418個釋放度（緩釋制劑）21個（片15個，膠囊6個）釋放度（腸溶制劑）16個釋放度（貼片）1個共465個三、中國藥典2010年版溶出度概況附錄：附錄 C 溶出度測定法定義第一法 籃法第二法 槳法第三法 小杯法儀器裝置、測定法、結果判定內容匯總溶出條件和注意事項溶出度儀適用性及性能確認、溶出介質要求、膠囊殼干擾排除三、中國藥典2010年版溶出度概況附錄溶出度測定法新增內容1、明確三種測定方法的名稱；新增內容第一法（籃法）、第二法（槳法）、第三法（小杯法）1、文字上細化對儀器的要求；轉籃

6、 均為不銹鋼或其他惰性材料2、增加準確量取溶出介質的量化要求；實際量取的體積與規(guī)定體積的偏差不超過 1%3、增加準確取樣時間的量化要求；實際取樣時間與規(guī)定時間的差異不得過 2%4、增加小杯法采用沉降裝置的描述。當在正文規(guī)定需要使用沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內三、中國藥典2010年版溶出度概況新增內容新增測定溶出度（釋放度）品種2010年版相比2005年版增訂了127個溶出度品種原2005年版品種新增溶出度測定50個2010年版新增品種設溶出度測定77個三、中國藥典2010年版溶出度概況附錄溶出度測定法修訂內容修訂內容1、定義上明確為是對“活性”藥物的溶出度要求；2、修訂對

7、儀器部分參數的規(guī)格要求；籃網絲徑：2005：0.25mm；2010：0.28mm0.03mm溶出杯高：2005：168mm8mm：2010：185mm25mm3、溶出介質量不在附錄中明確；2005：除另有規(guī)定外，分別量取經脫氣處理的溶出介質900ml，置各溶出杯內2010：分別量取經脫氣處理的溶出介質，置各溶出杯內三、中國藥典2010年版溶出度概況附錄溶出度測定法修訂內容4、修訂測定法中加樣與啟動儀器順序；修訂內容2005：啟動儀器至規(guī)定轉速并平穩(wěn)已放置樣品的轉籃降入溶出杯中（或樣品投入溶出杯中）自供試品接觸溶出介質起立即計時2010：已放置樣品的轉籃降入溶出杯中（或樣品投入溶出杯中） 按各品

8、種項下規(guī)定的轉速啟動儀器，計時；三、中國藥典2010年版溶出度概況附錄溶出度測定法修訂內容5、不再要求取樣完成時間；修訂內容刪去：應按照品種各論中規(guī)定的取樣時間取樣，自6杯中完成取樣的時間應在1分鐘內6、“溶出度儀的校正”改稱為“溶出度儀的適用性及性能確認試驗”，同時“校正片”改稱為“標準片”；7、溶出介質脫氣方法只作為“可采用”的方法；三、中國藥典2010年版溶出度概況附錄溶出度測定法修訂內容修訂內容8、不再要求除另有規(guī)定外的取樣時間及限度；刪去：除另有規(guī)定外，取樣時間為45分鐘，限度（Q）為標示量的70%9、不再在注意事項中強調每個溶出杯中僅允許投入1個單元的供試品；（測定法中已作明確）1

9、0、取樣點由在距溶出杯內壁10mm處修訂為不小于10mm處；11、對濾膜不作具體要求；刪去：濾孔應不大于0.8m，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定三、中國藥典2010年版溶出度概況附錄溶出度測定法修訂內容12、修訂對使用沉降籃的要求；修訂內容2005：除另有規(guī)定外，如片劑或膠囊劑浮于液面，應先裝入沉降籃內（槳法）；如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的細金屬絲輕繞于膠囊外殼（小杯法）2010：當正文規(guī)定需要使用沉降籃或其他沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內（槳法）；當在正文規(guī)定需要使用沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內只有在品種各論中規(guī)定要求使用

10、沉降籃時，方可使用。中國藥品檢驗標準操作規(guī)程2005版三、中國藥典2010年版溶出度概況?修訂內容修訂溶出度（釋放度）測定品種2010年版對2005年版65個品種修訂了溶出度測定項三、中國藥典2010年版溶出度概況原2005年版品種修訂溶出度測定法修訂內容本版藥典對大部分難溶性口服固體制劑進行了篩選，除增加了大量品種的溶出度檢查項外，同時也修改了一部分原有的不合理的溶出度方法，參數更合理。如：鹽酸洛哌丁胺膠囊2005：小杯法，0.004mol/L鹽酸溶液150ml，轉速100轉/分；液相檢測2010：籃法，0.004mol/L鹽酸溶液 500ml，轉速75轉/分；液相檢測四、本版藥典溶出度方法

11、制訂沿用的原則國家藥品標準工作手冊（修訂稿）品種篩選的原則方法選擇的原則轉速選擇的原則介質選擇的原則自身對照法應用原則品種篩選的原則?在水中微溶至不溶的難溶性口服固體制劑應進行溶出度檢查。因處方與生產工藝不同容易造成臨床療效差異的制劑、治療量與中毒量相接近或不宜釋放過快的口服固體制劑（包括易溶性藥物），應設置多個檢查時間點及相應的溶出量。方法選擇的原則?溶出方法的選擇：主要有第一法（轉籃法）、第二法（槳法）和第三法（小杯法）。對于不同藥物不同處方的口服固體制劑，在制訂溶出度檢查的方法時，應根據具體情況進行選擇，目的是建立一種科學的溶出度評價方法，既保證溶出結果的準確、可靠，又對質量不同的制劑具

12、有良好的區(qū)分能力方法選擇的原則?方法的選擇一般可參照下列原則：a對于非崩解型藥物，宜采用轉籃法。b對于崩解型藥物,在進行轉籃法的整個試驗過程中，確保轉籃網孔的通透性尤為重要，對于處方中主藥或輔料（如膠性物質）影響轉籃通透性的固體制劑，一般應采用槳法。c制劑中含有難以溶解、擴散的成分，一般應采用槳法。方法選擇的原則?d對飄浮于液面的制劑，一般應選用轉籃法。如輔料堵塞網孔則選用槳法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定。采用小杯法時不能使用沉降籃。e小杯法主要用于在轉籃法和槳法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用較靈敏的方法仍難以進行定量測定的品種。轉速選擇的原則?轉速的選擇：在質量研究的基礎上

13、，盡量選擇低轉速, 轉籃法推薦100轉/分，最低不得低于50轉/分；槳法推薦50轉/分，最高不超過75轉/分；小杯法推薦35轉/分，最高不超過50轉/分。介質選擇的原則?溶出介質應根據制劑的特性選用水、0.010.1mol/L鹽酸溶液或適宜的緩沖液（pH值一般不超過7.6）,應臨用新制并經脫氣處理。對于極難溶出的品種，可加適量表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉（0.5以下），如確需使用有機溶劑，可加適量，如異丙醇、乙醇等（通常濃度在5以下），但應有依據，并盡量選用低濃度。溶出介質的體積一般應符合漏槽條件。自身對照法的應用原則?溶出量的測定采用自身對照法的僅限于沒有化學對照品的多組分藥品，在制定方法時

14、，應對對照溶液的制備方法進行驗證，以保證其有效成分盡可能完全溶解,在質量標準中應詳細列出使有效成分完全溶解的處理方法，限度一般規(guī)定為75%以上。其他要求?溶出度取樣時間及限度的確定，應考慮臨床用藥需求以及制劑特點，考察溶出曲線。一般取樣時間為45分鐘，限度（Q）為標示量的70。復方制劑的溶出度測定應重點針對難溶性或治療窗窄的成分進行。五、存在問題和思考存在問題1、個別品種未能按附錄的修訂而在文字上作相應修訂。（如：溶出介質量沒有在品種中具體說明，右旋糖酐鐵片 、灰黃霉素片 、氫氯噻嗪片 等）2、部分難溶性品種因建立溶出度測定方法的研究還未成熟，未能收入藥典中。（如：二巰丁二酸膠囊，原料在水中不溶，且為解毒藥，應制訂溶出度）3、個別品種溶出度測定方法中的參數欠合理，仍要繼續(xù)完善。（如：馬來酸噻嗎洛爾片，第三法，150ml，100轉/分鐘；達那唑膠囊，第二法，0.1mol/L鹽酸溶液-異丙醇（3：2）1000ml，80轉/分鐘）4、部分腸溶制劑未具體規(guī)定釋放度測定法。（如：己酮可可堿腸溶片）五、存在問題和思考1、附錄結合品種的系統思考溶出介質量限度要求沉降籃思考2、規(guī)范方法制定原則的思考溶出方法轉速介質量3、科學合理有效控制的思考為了制訂溶出度而制訂溶出度？有效性要求六、展望加速國際接軌擴大適用劑型探索判定模式問題收集?1、品種各論項下未規(guī)定使用沉降籃，膠囊浮于液面上，能否使用？2