氟尿嘧啶類化療藥物精品課件

1、2021/4/26精品 可修改12021/4/26精品 可修改25-氟尿嘧啶2021/4/26精品 可修改3藥理學(xué)藥理學(xué)l 在這類化合物中在這類化合物中, 尿嘧啶分子尿嘧啶分子5位上的氫原子被氟原子取代位上的氫原子被氟原子取代, 由于氟的由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近原子半徑和氫的原子半徑相近, 因而在代謝過(guò)程中不易分解因而在代謝過(guò)程中不易分解, 可在分子可在分子水平代替正常代謝物。這類化合物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成水平代替正常代謝物。這類化合物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核氟尿嘧啶脫氧核苷酸苷酸，與胸苷酸合酶（和葉酸生物代謝相關(guān)的酶，與胸苷酸合酶（和葉酸生物代謝相關(guān)的酶TS）結(jié)合）結(jié)合, 導(dǎo)致不

2、能導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸，使有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸，使TS失活，從而抑制失活，從而抑制DNA合成合成, 最最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。l 另一代謝產(chǎn)物另一代謝產(chǎn)物氟尿三磷氟尿三磷，可與，可與RNA結(jié)合，阻止尿嘧啶和乳清酸摻入結(jié)合，阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA而抑制而抑制RNA合成合成2021/4/26精品 可修改4藥理學(xué)特點(diǎn)藥理學(xué)特點(diǎn)l 細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期期l 首過(guò)代謝顯著及親脂性較低首過(guò)代謝顯著及親脂性較低,治療劑量與中毒劑量治療劑量與中毒劑量接近接近l 療效療效不不和劑量呈正相關(guān)，在和劑量呈正相關(guān)，在375-5

3、00mg/m2區(qū)間區(qū)間可隨劑量增效而不良反應(yīng)不重可隨劑量增效而不良反應(yīng)不重2021/4/26精品 可修改5藥理學(xué)特點(diǎn)藥理學(xué)特點(diǎn)l 與生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣（與生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣（CF，LV）在體內(nèi)被還原成甲）在體內(nèi)被還原成甲酰四氫葉酸（酰四氫葉酸（CH2FH4），這些外源性的），這些外源性的CH2FH4可促進(jìn)可促進(jìn)FdUMP-TS- CH2FH4三聯(lián)復(fù)合物的形成，加強(qiáng)對(duì)三聯(lián)復(fù)合物的形成，加強(qiáng)對(duì)TS抑制，抑制，和氟尿嘧啶有協(xié)同作用，可增加療效，但同時(shí)增加了其毒和氟尿嘧啶有協(xié)同作用，可增加療效，但同時(shí)增加了其毒副作用。副作用。l CF增效作用不和劑量呈正相關(guān)，增效作用不和劑量呈正相關(guān)，200mg/

4、m2最佳，給藥最佳，給藥2小時(shí)后達(dá)峰值小時(shí)后達(dá)峰值2021/4/26精品 可修改6與其他化療藥物的相互作用與其他化療藥物的相互作用l 小劑量順鉑（小劑量順鉑（6-20mg/m2）可作為）可作為5-Fu生化化調(diào)節(jié)劑，通生化化調(diào)節(jié)劑，通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞內(nèi)高半胱氨酸合成蛋氨過(guò)改變腫瘤細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞內(nèi)高半胱氨酸合成蛋氨酸過(guò)程亢進(jìn)，活化葉酸代謝系統(tǒng)，增加酸過(guò)程亢進(jìn)，活化葉酸代謝系統(tǒng)，增加CH2FH4濃度，使?jié)舛?，?-Fu抑制抑制DNA合成作用增強(qiáng)。合成作用增強(qiáng)。l 大劑量順鉑（大劑量順鉑（60-80mg/m2）則與）則與5-Fu互補(bǔ)性抑制互補(bǔ)性抑制DNA合合成，成， 5-Fu阻止阻

5、止DNA合成，順鉑破壞合成，順鉑破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。結(jié)構(gòu)和功能。2021/4/26精品 可修改7與放療的相互作用與放療的相互作用l低劑量低劑量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放療）可起到放療增敏的作用增敏的作用l大劑量大劑量5-Fu其副作用可與放療副作用疊加其副作用可與放療副作用疊加2021/4/26精品 可修改8藥代學(xué)特點(diǎn)藥代學(xué)特點(diǎn)l口服吸收不完全，可靜脈，動(dòng)脈或腔內(nèi)注口服吸收不完全，可靜脈，動(dòng)脈或腔內(nèi)注射射lT1/2約約10-20min，肝膽循環(huán)的，肝膽循環(huán)的Tmax為為30-90minl大劑量時(shí)可通過(guò)血腦屏障大劑量時(shí)可通過(guò)血腦屏障l主要由肝臟分解代謝，由尿排出約主要由肝臟分解

6、代謝，由尿排出約10-20%2021/4/26精品 可修改9用法和用量用法和用量（不間斷持續(xù)靜脈滴入（不間斷持續(xù)靜脈滴入)l 5-FU 血漿清除半衰期短血漿清除半衰期短,僅僅1530 min ,與癌細(xì)胞接觸時(shí)與癌細(xì)胞接觸時(shí)間短間短,有顯著的時(shí)間依賴性有顯著的時(shí)間依賴性,將將5-FU 持續(xù)靜脈滴入持續(xù)靜脈滴入可保持恒可保持恒定有效的血藥濃度定有效的血藥濃度,持續(xù)殺傷不斷增殖進(jìn)入持續(xù)殺傷不斷增殖進(jìn)入S 期的腫瘤細(xì)期的腫瘤細(xì)胞胞,長(zhǎng)時(shí)間靜脈輸注能提高其抗癌活性。長(zhǎng)時(shí)間靜脈輸注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2l 低劑量節(jié)律化療將化療藥物采用小劑量、高頻率的給藥模低劑量節(jié)律化療將化療藥物采用

7、小劑量、高頻率的給藥模式式,可選擇性地抑制腫瘤血管生成可選擇性地抑制腫瘤血管生成,提高抗癌效果提高抗癌效果,且不良反且不良反應(yīng)少應(yīng)少,不易耐藥不易耐藥2021/4/26精品 可修改10用法和用量用法和用量(靜脈推注靜脈推注Bolus)l靜脈推注靜脈推注5-FU主要作用于主要作用于RNAl不間斷持續(xù)滴入與靜脈推注不間斷持續(xù)滴入與靜脈推注Bolus結(jié)合結(jié)合400mg/m2 Bolus繼之以繼之以600mg/m2 持續(xù)靜脈持續(xù)靜脈輸入輸入l時(shí)辰給藥：夜間正常組織及細(xì)胞代謝減慢時(shí)辰給藥：夜間正常組織及細(xì)胞代謝減慢而腫瘤細(xì)胞代謝旺盛而腫瘤細(xì)胞代謝旺盛l9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022-

8、1-102022-1-10Monday, January 10, 2022l10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022-1-102022-1-102022-1-101/10/2022 11:38:47 PMl11、人總是珍惜為得到。2022-1-102022-1-102022-1-10Jan-2210-Jan-22l12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2022-1-102022-1-102022-1-10Monday, January 10, 2022l13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2022-1-102022-1-102022-1-102022-1-101/10/2022l14、抱最大的希望，作

9、最大的努力。2022年1月10日星期一2022-1-102022-1-102022-1-10l15、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。2022年1月2022-1-102022-1-102022-1-101/10/2022l16、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022-1-102022-1-10January 10, 2022l17、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022-1-102022-1-102022-1-102022-1-102021/4/26精品 可修改12用法和用量（用法和用量（局部給藥）l腔內(nèi)給藥腔內(nèi)給藥 胸腹腔化療胸腹腔化療1000mg/次次 ，每周重每周重復(fù)，共復(fù)，共2

10、-3周周l肝動(dòng)脈灌注：肝動(dòng)脈灌注： 1000mg/次次 l瘤體內(nèi)注射瘤體內(nèi)注射l5-FU軟膏外涂軟膏外涂2021/4/26精品 可修改13毒副作用及不良反應(yīng)毒副作用及不良反應(yīng)l 胃腸道粘膜炎：粘膜潰瘍，腹瀉胃腸道粘膜炎：粘膜潰瘍，腹瀉發(fā)生時(shí)間：多為用藥后發(fā)生時(shí)間：多為用藥后5-7天天l 骨髓抑制骨髓抑制發(fā)生時(shí)間：平均粒細(xì)胞最低值在用藥后發(fā)生時(shí)間：平均粒細(xì)胞最低值在用藥后10天，天，21天可恢復(fù)天可恢復(fù),別嘌呤醇可減輕別嘌呤醇可減輕l 皮膚甲床色素沉著皮膚甲床色素沉著l 手足綜合征手足綜合征l 脫發(fā)脫發(fā)l 肝腎功能損傷肝腎功能損傷l 靜脈炎（靜脈給藥）靜脈炎（靜脈給藥）l 心絞痛，心肌梗死心絞痛

11、，心肌梗死l 小腦共濟(jì)失調(diào)小腦共濟(jì)失調(diào)2021/4/26精品 可修改14藥物相互作用藥物相互作用l 西咪替丁可提高血藥濃度，毒性增加西咪替丁可提高血藥濃度，毒性增加l 干擾素可增加胃腸道反應(yīng)干擾素可增加胃腸道反應(yīng)l 甲硝唑延緩清除，增加不良反應(yīng)，不增加療效甲硝唑延緩清除，增加不良反應(yīng)，不增加療效l 氫氯噻嗪增強(qiáng)骨髓抑制氫氯噻嗪增強(qiáng)骨髓抑制l 華發(fā)林合用時(shí)，延長(zhǎng)華發(fā)林合用時(shí)，延長(zhǎng)CT，需調(diào)整華發(fā)林用量，需調(diào)整華發(fā)林用量l 不宜與阿司匹林合用不宜與阿司匹林合用l 用藥時(shí)不宜飲酒用藥時(shí)不宜飲酒2021/4/26精品 可修改15卡培他濱Xeloda2021/4/26精品 可修改16藥理學(xué)藥理學(xué)l 該藥

12、在胸苷磷酸化酶該藥在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作作用下轉(zhuǎn)化為用下轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤活性。癌細(xì)胞增殖旺盛而發(fā)揮抗腫瘤活性。癌細(xì)胞增殖旺盛,核核酸合成活躍酸合成活躍,故故TP在腫瘤組織異常增高在腫瘤組織異常增高,高于正常組織高于正常組織3 10 倍倍.(選擇特異性靶向化療選擇特異性靶向化療）l 同時(shí)同時(shí)TP與血小板衍化生長(zhǎng)因子與血小板衍化生長(zhǎng)因子(p latelet-derived endothelial cell growth factor, PD2ECGF)為同一物質(zhì)為同一物質(zhì),是促血管生長(zhǎng)因子之一是促血管生長(zhǎng)因子之一,能刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和

13、趨化能刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和趨化,可致可致腫瘤組織微血管密度增加和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡腫瘤組織微血管密度增加和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,故希羅達(dá)故希羅達(dá)可通過(guò)降低可通過(guò)降低TP活性發(fā)揮活性發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)抗血管生成效應(yīng)。2021/4/26精品 可修改17藥代學(xué)特點(diǎn)藥代學(xué)特點(diǎn)l 口服口服1.5小時(shí)達(dá)血藥峰值，過(guò)小時(shí)達(dá)血藥峰值，過(guò)2小時(shí)，小時(shí)， 5-FU達(dá)到峰達(dá)到峰濃度濃度l 食物會(huì)降低其吸收率及吸收程度，還推遲血藥濃食物會(huì)降低其吸收率及吸收程度，還推遲血藥濃度峰值度峰值1.5小時(shí)小時(shí)l 95%以氟以氟-丙氨酸形式從尿中排泄丙氨酸形式從尿中排泄2021/4/26精品 可修改18用法和用量用法和用量l口服單藥12

14、50mg/m2 ，Bid，連續(xù)兩周，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期停一周，三周為一周期l聯(lián)合化療聯(lián)合化療1000mg/m2 ，Bid，連續(xù)兩周，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期停一周，三周為一周期2021/4/26精品 可修改19節(jié)拍化療節(jié)拍化療(metronomic chemotherapy) ,l 概念：是以某些常規(guī)化療藥物概念：是以某些常規(guī)化療藥物,采取小劑量采取小劑量(MTD的的1 /31 /10) 、高頻率、持續(xù)性的給藥方式、高頻率、持續(xù)性的給藥方式,主要作用靶點(diǎn)為血管主要作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞,抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖,

15、從而達(dá)到抑瘤目的。節(jié)拍化療毒副反應(yīng)低從而達(dá)到抑瘤目的。節(jié)拍化療毒副反應(yīng)低,患者依從性佳患者依從性佳,不易引起腫瘤耐藥不易引起腫瘤耐藥,代表了腫瘤化療一個(gè)新的走向。代表了腫瘤化療一個(gè)新的走向。l 希羅達(dá)節(jié)拍化療聯(lián)合塞來(lái)昔布治療晚期腫瘤：給予口服希希羅達(dá)節(jié)拍化療聯(lián)合塞來(lái)昔布治療晚期腫瘤：給予口服希羅達(dá)羅達(dá)(每日每日2次次,每次每次500mg)及塞來(lái)昔布及塞來(lái)昔布 (每日每日2次次,每次每次400mg) , 4周為周為1個(gè)周期個(gè)周期,連續(xù)服用至疾病進(jìn)展為止。連續(xù)服用至疾病進(jìn)展為止。2021/4/26精品 可修改20節(jié)拍化療與放療聯(lián)合節(jié)拍化療與放療聯(lián)合l 節(jié)拍化療與放射治療聯(lián)用節(jié)拍化療與放射治療聯(lián)用,

16、一方面一方面,可對(duì)腫瘤組織活化血管內(nèi)皮細(xì)胞起可對(duì)腫瘤組織活化血管內(nèi)皮細(xì)胞起到協(xié)同抑制作用到協(xié)同抑制作用,并阻止放療后由于并阻止放療后由于VEGF、PDGF等生長(zhǎng)因子表達(dá)增等生長(zhǎng)因子表達(dá)增加所致血管再生加所致血管再生,從而從而減少腫瘤內(nèi)部血液供應(yīng)減少腫瘤內(nèi)部血液供應(yīng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡;另一另一方面方面,由于放療殺傷腫瘤細(xì)胞的作用依賴于氧自由基由于放療殺傷腫瘤細(xì)胞的作用依賴于氧自由基,其療效和腫瘤內(nèi)其療效和腫瘤內(nèi)部氧分壓成正相關(guān)部氧分壓成正相關(guān),而節(jié)拍化療抗血管效應(yīng)可導(dǎo)致而節(jié)拍化療抗血管效應(yīng)可導(dǎo)致腫瘤異常血管正常腫瘤異常血管正?；?減少腫瘤血管的紊亂程度減少腫瘤血管的紊亂程度,提

17、高腫瘤內(nèi)部氧分壓提高腫瘤內(nèi)部氧分壓,從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性對(duì)放射線的敏感性,提高腫瘤控制率。提高腫瘤控制率。l 直腸癌患者行希羅達(dá)節(jié)拍化療聯(lián)合同步術(shù)前盆腔放療直腸癌患者行希羅達(dá)節(jié)拍化療聯(lián)合同步術(shù)前盆腔放療2021/4/26精品 可修改21毒副作用及不良反應(yīng)毒副作用及不良反應(yīng)l 手足綜合征：手掌足底感覺(jué)遲鈍疼痛和引起指端紅斑，甚手足綜合征：手掌足底感覺(jué)遲鈍疼痛和引起指端紅斑，甚至發(fā)生潰瘍至發(fā)生潰瘍 中位出現(xiàn)時(shí)間：中位出現(xiàn)時(shí)間：79天，范圍：天，范圍：11-360天天分度：分度：1度，手足麻木，感覺(jué)異常，遲鈍，麻刺感，無(wú)痛性腫脹或度，手足麻木，感覺(jué)異常，遲鈍，麻刺感，無(wú)痛

18、性腫脹或紅斑紅斑2度，手足疼痛性紅斑和腫脹度，手足疼痛性紅斑和腫脹3度，手足的濕性潰瘍，脫銷，水皰或嚴(yán)重疼痛度，手足的濕性潰瘍，脫銷，水皰或嚴(yán)重疼痛(停藥直至恢停藥直至恢復(fù)正常或降至一度，再用時(shí)減量）復(fù)正?；蚪抵烈欢龋儆脮r(shí)減量）2021/4/26精品 可修改22毒副作用及不良反應(yīng)毒副作用及不良反應(yīng)l胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)l口炎口炎l感覺(jué)異常感覺(jué)異常l皮炎皮炎l骨髓抑制骨髓抑制l心臟毒性心臟毒性2021/4/26精品 可修改23藥物相互作用藥物相互作用l口服抗凝藥時(shí)，出血危險(xiǎn)增加，調(diào)整劑量l苯妥英合用時(shí)，增加苯妥英血藥濃度，減量2021/4/26精品 可修改24l9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬

19、間被決定。22.1.1022.1.10Monday, January 10, 2022l10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*1/10/2022 11:38:47 PMl11、人總是珍惜為得到。22.1.10*Jan-2210-Jan-22l12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。*Monday, January 10, 2022l13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。22.1.1022.1.10*January 10, 2022l14、抱最大的希望，作最大的努力。2022年1月10日星期一*22.1.10l15、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。2022年1月*22.1.10*January 10, 20

20、22l16、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。*1/10/2022l17、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。*22.1.10謝謝大家謝謝大家l9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.1.1022.1.10Monday, January 10, 2022l10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*1/10/2022 11:38:47 PMl11、人總是珍惜為得到。22.1.10*Jan-2210-Jan-22l12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。*Monday, January 10, 2022l13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。22.1.1022.1.10*January 10, 2022l14、抱最大的希望，作最大的努力。2022年1月10日星期一*22.1.10l15、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心