分子靶向的小分子抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用

1、分子靶向的小分子抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用近年來隨著腫瘤分子生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinase，PTK）主要與信號通路的傳導(dǎo)有關(guān)，是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的中心。蛋白激酶的過度表達(dá)可引起信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)過程障礙或異常，導(dǎo)致細(xì)胞生長、分化、代謝和生物學(xué)行為異常，引發(fā)腫瘤。因此，選擇性作用于酪 氨酸激酶的小分子抗腫瘤藥物研發(fā)已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。酪氨酸激酶有受體型和非受體型之分。酪氨酸激酶受體分為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular end

2、othelial cell growth factor， VEGFR、血小板衍生生長因子受體（ PDGFR等。已開發(fā)上市的針對各種受體的酪氨酸激酶抑制劑主要為表皮生長因子受體酪氨酸激酶（epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase， EGFR-TK抑制劑、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體酪氨酸激酶（vascular endothelial cell growth factor tyrosine kinase，VEGFR-TK 抑制劑和血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶（platelet-derived growth factor receptor tyr

3、osine kinase ，PDGFR-TK 抑制劑等。 非受體型酪氨酸激酶主要有SRC家族、ABL家族、JAK家族、FAK家族等。目前，已有多種靶向于酪氨酸激酶的小分子抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床治療腫瘤，也有幾十種藥物正在國內(nèi)外進(jìn)行臨床試驗(yàn)。本文就近年來已 經(jīng)上市的靶向小分子抗腫瘤藥物的特點(diǎn)和臨床合理應(yīng)用作一介紹。1應(yīng)用于臨床的靶向酪氨酸激酶的小分子抗腫瘤藥物1.1吉非替尼通用名gefitnib ，商品名Iressa。是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的（選擇性）EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)，2002年8月首次上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌（ nonsmall-cell lung cancer ， NSCLC

4、。本品 屬于苯胺喹唑啉（anilinoquinazoline）類化合物，為小分子靶向抗腫瘤藥物。該藥物最常見不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉；最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3 %5%。目前本品已在澳大利亞、美國、泰國、中國與中國香港、韓國相繼上市，并在36個(gè)國家獲得上市批準(zhǔn)。該藥對前列腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、卵巢癌、頭頸癌、惡性黑色素瘤等多種適應(yīng)證的治療均處于H期臨床研究階段。1.2埃羅替尼通用名erlotinib ，商品名Tarceva。由0SI制藥公司開發(fā)，2004年11月在美國首次上市，用 于治療NSCLC本品為口服小分子 EGFR-TK抑制劑，是目前世界上唯一已明確

5、能延長NSCLC患者生存期的靶向藥物。其最常見的不良反應(yīng)為皮疹（75%）和腹瀉（56%）;最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺病，研究顯示本品單藥口服致間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為0.8 %4。目前埃羅替尼已獲準(zhǔn)在 87個(gè)國家用于NSCLC在60多個(gè)國家（包括歐盟和美國在內(nèi)）與吉西他濱合用治療晚期胰腺癌。歐洲人用藥委員會（CHMP對本品與吉西他濱合用作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療用藥表示支持。另外，埃羅替尼用于腦癌、結(jié)腸直腸癌和卵 巢癌等的治療正處于山期臨床研究中，用于乳腺癌、頭頸癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應(yīng)證的研究處 于H期臨床研究階段。本品上市后第2年全球銷售額即達(dá)到3.11億美元，在全球暢銷藥品種排名中位

6、列 第238位。1.3索拉非尼通用名sorafenib ，商品名Nexavar。是近10年內(nèi)美國食品與藥物管理局（FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用 于晚期腎細(xì)胞癌（RCC治療的藥物，由拜耳公司開發(fā)，于2005年12月在美國首次上市。臨床研究顯示， 本品能使RCC患者疾病無進(jìn)展生存時(shí)間增加1倍，并顯著改善患者的生活質(zhì)量。索拉非尼是首個(gè)口服的多激酶抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞或腫瘤脈管中的絲氨酸或蘇氨酸和受體酪氨酸激酶；也是第1個(gè)既作用于RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細(xì)胞增殖，又作用于VEGFR-2進(jìn)而抑制腫瘤新血管生成的藥物。本品作為第1個(gè)晚期腎癌的靶向治療藥物，無論在歐美還是在亞洲國家進(jìn)行

7、的臨床研究均證實(shí)具 有顯著的療效和良好的耐受性。以本品為主，不論是與化療藥物、其他靶向藥物，還是與細(xì)胞因子聯(lián)合治 療，都可顯著提高抗腫瘤活性，提示這種聯(lián)合治療可能是未來治療晚期腎癌的發(fā)展方向。2007年10月30日，本品在歐洲用于晚期肝細(xì)胞癌 （HCC的治療獲得批準(zhǔn)；2007年11月19日， FDA批準(zhǔn)其用于治療不能進(jìn)行手術(shù)切除的 HCC 2008年，美國國產(chǎn)綜合癌癥網(wǎng)（NCCN指南推薦本品作為 晚期HCC勺標(biāo)準(zhǔn)治療；我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA近期批準(zhǔn)本品用于 HCC治療。目前，本品用 于黑素瘤和NSCLC勺治療處于山期臨床研究階段；用于結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓

8、 細(xì)胞性白血?。–ML、急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML等適應(yīng)證的治療處于H期臨床研究階段。索拉非尼被 認(rèn)為是潛在的“重磅炸彈級”品種。1.4舒尼替尼通用名sunitinib ，商品名Sutent。是輝瑞公司開發(fā)的一種口服的多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細(xì)胞的VEGFR PDGFR kit和Flt-3。2006年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品用于治療晚期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）。本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長的血液和營養(yǎng)供應(yīng)，使之“餓死”，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見一般化療的常見毒副作用。舒尼替尼與干擾素對照治療轉(zhuǎn)移性 RCC的最新一項(xiàng)山期臨床研究結(jié)果顯示，舒尼替

9、尼組患者中位總生存期（OS）達(dá)26.4個(gè)月，干擾素組為20個(gè)月（P= 0.036 2 ）;對未接受過任何后續(xù)治療的患者群分析顯示，舒尼替尼組中位OS是干擾素組的2倍（28.1個(gè)月：14.1個(gè)月，P= 0.003 3 ）。這再次證明了舒尼替尼在晚期RCC 線治療中的地位，目前尚無其他治療方法可達(dá)到這一結(jié)果。另一項(xiàng)多中心H期臨床研究結(jié)果顯示，本品能使化療無效的晚期 NSCLC患者的腫瘤體積縮小或阻止腫瘤生長。目前，本品在澳大利亞、美國等40多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)用于治療對伊馬替尼（imatinib ）無效或不耐受的惡性 GIST和轉(zhuǎn)移性RCC患者。本品用于乳腺癌、結(jié)腸直腸癌 和NSCLC的治療均處于山期

10、臨床研究階段，對肝癌、甲狀腺癌、前列腺癌、惡性黑素瘤等的治療均處于H 期臨床研究。舒尼替尼作為多靶點(diǎn)口服制劑將推動抗腫瘤藥物市場銷售的增長。1.5伊馬替尼通用名imatinib ，商品名Gleevec/Glivec 。由瑞士諾華公司開發(fā)，2001年5月在美國上首次上 市。本品是第1個(gè)分子靶向的抗癌藥，目前其CML GIST、急性淋巴性白血病（ALL）、肉瘤、肥大細(xì)胞增生病和嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征等適應(yīng)證均已獲得批準(zhǔn)。本品為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，其通過對 Bcr-Abl、PDGFR C-kit等的作用，抑制酪氨酸激酶活化，顯著延長患者生存時(shí)間，并可改善預(yù)后。伊馬 替尼作為治療各期 CML的

11、一線藥物已獲FDA批準(zhǔn)。目前本品在澳大利亞、德國、中國、日本等80多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)上市，用于治療CML在45個(gè)國家獲準(zhǔn)用于治療 GISTo其肺部纖維病變、前列腺癌和肺動脈高壓適應(yīng)證的研究尚處于H期臨床階段。1.6尼羅替尼通用名nilotinibs ，商品名Tasigna。由瑞士諾華公司開發(fā)，2007年10月在美國首次上市。本品為口服有效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑（Bcr-Abl抑制劑、C-kit抑制劑和PDGF藏酶抑制劑），用于治療對伊馬替尼耐藥的CML尼羅替尼是一種具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對90%以上難治性白血病有效，對大多數(shù)晚期 CML患者有效。該藥總體耐受性好，常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、

12、一過性血間接膽紅素 升高癥和皮疹；通常不會岀現(xiàn)類似伊馬替尼常見的體液潴留、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，或者極罕見的胸腔 和心包積液。目前，本品已在瑞士、歐盟、冰島和挪威被批準(zhǔn)用于對伊馬替尼耐藥的CML在日本等待批準(zhǔn)上市；其GIST適應(yīng)證的研究尚處于山期臨床階段；用于ALL和肥大細(xì)胞增生病尚處于H期臨床研究中。1.7達(dá)沙替尼通用名dasatinib ，商品名Sprycel。由百時(shí)美施貴寶（Bristol- Myers Squibb）公司開發(fā)，于2006年6月在美國首次上市。本品作用機(jī)制與尼羅替尼相似，但其是第1種針對酪氨酸激酶抑制劑抗性開發(fā)的藥物，對CML和其他癌癥和治療具有重要意義。達(dá)沙替尼對伊馬替

13、尼抗性CML的治療有獨(dú)特療效。因其是人類歷史上第1個(gè)針對致病基因、從分子水平治療CML的藥物，可以直接抑制費(fèi)城染色體產(chǎn)生的Bcr-Abl酪氨酸激酶活性，進(jìn)而誘導(dǎo)含 Bcr-Abl的血液細(xì)胞凋亡。本品常見不良反應(yīng)為中性細(xì)胞減少和血 小板減少，偶見心律失常、關(guān)節(jié)痛、腹瀉及肝酶升高等。目前，本品已在瑞士、阿根廷、印度、秘魯、歐 盟、韓國、奧地利、芬蘭、法國、德國、瑞典和英國獲得批準(zhǔn)上市；用于ALL、慢性淋巴性白血病適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)；用于乳腺癌和前列腺癌等多個(gè)適應(yīng)證的治療尚處于H期臨床研究階段。1.8拉帕替尼通用名lapatinib ，商品名Tykerb。是一種不可逆的 EGFR/ ErbB2酪氨酸激酶

14、抑制劑，由葛蘭素-史克公司開發(fā)，2007年3月在美國首次上市，用于治療晚期乳腺癌。本品不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔 吐、皮疹和手足綜合征，還有麻木、麻刺感、紅腫及手足不適。少數(shù)患者岀現(xiàn)心功能可逆性下降（導(dǎo)致呼 吸短促）。目前，本品已在澳大利亞、瑞士、美國獲準(zhǔn)上市；在巴西、加拿大、歐盟、日本和韓國等待批 準(zhǔn)；其用于肺癌、膀胱癌、胃腸癌、頭頸癌和腎癌等適應(yīng)證的研究尚處于山期臨床研究階段；用于結(jié)腸直 腸癌和腦癌的治療尚處于H期臨床研究階段。2分子靶向的小分子抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用分子靶向藥物的研究起步于上世紀(jì)90年代初，至今已研究開發(fā)出10多種藥物應(yīng)用于臨床，其療效明顯并得到國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的普遍認(rèn)同。

15、對于晚期不能手術(shù)的惡性腫瘤患者來說，通常采用放、化療，而 放、化療的弊端在于沒有選擇性，正常的組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞一起遭到無辜打擊，對人體造成較大傷害， 不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者生活質(zhì)量極差。與此不同的是，分子靶向是選擇癌細(xì)胞特有的分子標(biāo)志作為藥物 攻擊的靶點(diǎn)，治療更具針對性、靶向性和有效性，也避免了正常組織器官受到傷害。與傳統(tǒng)的放化療相比， 分子靶向藥物治療患者每天只需口服12片，且不受食物影響，極大地提高了患者的生活質(zhì)量，因此被稱為綠色療法。但是，同一腫瘤在發(fā)生、發(fā)展過程中涉及多個(gè)生物靶點(diǎn)的作用，而同一個(gè)生物靶點(diǎn)在多種 腫瘤組織或細(xì)胞中有表達(dá)。目前對腫瘤的診斷已不滿足于單純的組織學(xué)診斷，而應(yīng)盡

16、可能檢測有關(guān)的生物 靶點(diǎn)，實(shí)施分子病理學(xué)診斷，在臨床治療中進(jìn)行個(gè)體化辯證施治，做到同病異治、異病同治，才能更好地 發(fā)揮靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢。2.1腫瘤的診斷與治療的個(gè)體化吉非替尼（易瑞沙）用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，效果顯著，對東方人更有效，然而并不是每一個(gè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者都能如此幸運(yùn)。臨床試驗(yàn)表明，該藥只對20 %30%的患者有效，也就是說對70%以上的患者可能無效。而分子靶向藥物又很昂貴，患者只有服藥1個(gè)月后才能發(fā)現(xiàn)是否有效，這樣會使患者背上沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何鑒別出這20%30%的有效人群，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥成為亟待解決的問題。對此，2004年有人從分子生物學(xué)的角度找到了原因：EGFR發(fā)生

17、突變的人群口服易瑞沙治療的效果好，而剛剛提到的優(yōu)勢人群的EGFR突變率高，所以分子生物學(xué)角度和臨床角度得到了吻合。最近又有人提出為什么對一些無突變的人也有效，而對一部分有突變的人群無效，其原因在于外顯子不一樣。外顯子存在4個(gè)不同類型，4個(gè)不同的激酶，對應(yīng)到臨床就為 1822個(gè)外顯子，目前認(rèn)識到 19和21外顯子突變是其主要 靶點(diǎn)。即EGFR突變基因與吉非替尼、埃羅替尼等藥物的臨床使用有效率密切相關(guān)。目前，市場已經(jīng)出現(xiàn)可用于腫瘤個(gè)體化靶向治療基因檢測的分子診斷試劑盒。使用該試劑盒可檢 測出EGFRS因29種突變，適合于非小細(xì)胞肺癌患者在進(jìn)入個(gè)體化靶向治療之前使用。通過此項(xiàng)檢測，可 為病者個(gè)體用藥

18、提供用藥科學(xué)依據(jù)，避免分子靶向藥物的盲目使用，同時(shí)降低治療風(fēng)險(xiǎn)以及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)。隨著靶向抗癌藥物在臨床上越來越廣泛的應(yīng)用，個(gè)體化的分子靶向藥物治療成為未來的一個(gè)發(fā)展 趨向，即根據(jù)患者的基因突變狀況以及生物標(biāo)記物來選擇有效的靶向藥物。另外一個(gè)發(fā)展趨勢則是生物標(biāo) 記物的檢測在治療前的預(yù)測、分析治療可能性、治療過程中以及治療后的跟蹤整個(gè)過程的應(yīng)用。2.2耐藥問題與靶向藥物發(fā)展靶向抗腫瘤藥物也存在耐藥問題，療效越好的藥物耐藥問題就越為突岀。如伊馬替尼可使CML獲得遺傳學(xué)上的緩解，治療胃腸間質(zhì)瘤也有確切的療效，但耐藥現(xiàn)象限制了它的發(fā)展。第2代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼對各種伊馬替尼耐藥Bcr-Abl突

19、變幾乎都有活性，并且已得到臨床證實(shí)。另外，伊馬替尼衍生物尼羅替尼的臨床研究也顯示，其對伊馬替尼耐藥或不能耐受的慢性期CML患者有效，且與達(dá)沙替尼相比其引起的胸腔積液很少。此外，Aurora激酶抑制劑對伊馬替尼的耐藥或不能耐受的CML患者有一定的療效。相信隨著新的靶向抗腫瘤藥物的不斷岀現(xiàn)，靶向抗腫瘤藥的耐藥或不能耐受問題會最終得到克服，不 良反應(yīng)也會越來越少。2.3不良反應(yīng)雖然靶向抗腫瘤藥物沒有化療藥物的細(xì)胞毒副作用，不良反應(yīng)相當(dāng)溫和，但由于制作工藝和靶點(diǎn) 非特異性分布，仍然存在用藥后的皮膚癥狀（如皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢癥）和胃腸道癥狀（腹瀉、 惡心、嘔吐和食欲減退）。化學(xué)合成類靶向抗腫瘤藥與單抗類靶向抗腫瘤藥物的皮膚毒性無顯著差異。此外，靶向抗腫瘤藥物長期應(yīng)用對機(jī)體的影響也不容忽視。已有報(bào)道，吉非替尼長期應(yīng)用可致傷口愈合困難；埃羅替尼則可引發(fā)遷延不愈的皮疹。隨著靶向抗腫瘤新藥的不斷岀現(xiàn)，會有更多、更好的新藥服務(wù)于癌癥 患者。2.4多靶點(diǎn)抗腫瘤藥與聯(lián)合用藥腫瘤的發(fā)生原因和機(jī)制復(fù)雜多變，只針對1、2個(gè)作用靶點(diǎn)很難達(dá)到治愈目的，開發(fā)多靶點(diǎn)抗腫瘤藥和聯(lián)合用藥非常重要。如目前已尼上市的索拉非尼、舒尼替尼等多個(gè)靶點(diǎn)抗腫瘤藥，臨床上療效顯著。 而在聯(lián)合用藥方面，大部分還處于臨床研發(fā)階段，目前也分為3種類型：（1）同靶點(diǎn)聯(lián)合用藥，如吉非替尼+埃羅替尼；（2）同靶