藥物性肝損傷診治指引2015年全文版精編版

1、最新資料推薦藥物性肝損傷診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年10月一、背景 藥物性肝損傷（ drug-induced liver injury ， DILI ）是指由各類處 方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM、天然藥（NM、 保健品（HF、膳食補(bǔ)充劑（DS及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的 肝損傷1-4。TCM是指在我國(guó)中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生 產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥， NM 是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。 DILI 是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR之一1,5，重者可致急性 肝衰竭（ALF、甚至死亡

2、6。迄今仍缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的診斷指 標(biāo)和特效治療手段。美國(guó)于2003年創(chuàng)立了 DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN）, 2004年啟動(dòng)了 DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS） 2。2012年發(fā)布了 LiverTox 網(wǎng)站（ ） 7 ,2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG 基于有限證據(jù)出臺(tái)了全球首個(gè)針對(duì)特異質(zhì)型 DILI （IDILI ）的臨床指 南3。我國(guó)于2014年發(fā)布了中國(guó)HepaToX網(wǎng)站（ ） 8。LiverTox 和 HepaToX網(wǎng)站分別記錄 了近700種和 400余種常見(jiàn)藥物的肝損傷信息,

3、 為臨床醫(yī)生慎重處方具 有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)有多個(gè)非肝病專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布了各自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專家共識(shí)，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)DILI的認(rèn)知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實(shí)踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI （ intrinsicDILI , In DILI）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對(duì)涉及DILI 臨床診治的部分提出了相關(guān)建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認(rèn)，指南將適時(shí)更新。本指南采用GRAD系統(tǒng)對(duì)推薦意見(jiàn)的級(jí)別（見(jiàn)表

4、1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的 質(zhì)量（見(jiàn)表2）進(jìn)行評(píng)估。在形成推薦意見(jiàn)時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與 負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施 的公平性與可實(shí)施性等。表1 GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)推薦強(qiáng)度具體描述強(qiáng)推薦 1級(jí)）明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利弱推薦（2級(jí)）利弊不確定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)表2 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定文證據(jù)級(jí)別定文高質(zhì)量（A>非常確信怙計(jì)的效應(yīng)值接近真實(shí)的效應(yīng)值.進(jìn)一步研究也不町能改變?cè)摴烙?jì)效 應(yīng)值的可信度中等質(zhì)量對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度中等，估計(jì)值有可能接近真實(shí)值，但仍存在二者不相同的可能性進(jìn)一步研究有可能改

5、變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度低質(zhì)量（C）對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值的確信程度有限：估計(jì)柱與真實(shí)值可龍大不相同.進(jìn)一步研咒 極有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度極低質(zhì)暈（D）對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值幾乎沒(méi)有信心；估讓值與真實(shí)值很可能完全不同*對(duì)效應(yīng)值的任何估計(jì)都很不確定二、流行病學(xué)（一）發(fā)病率和流行趨勢(shì)在發(fā)達(dá)國(guó)家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100 00020/100 000或更低 1,9。2002年法國(guó)報(bào)道DILI年發(fā)病率約為13.9/100 000, 2013年冰 島報(bào)道DILI年發(fā)病率約為19.1/100 0001,10。我國(guó)目前報(bào)道的DILI 發(fā)病率主要來(lái)自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者6,11,12，其中急性DILI約占

6、急性肝損傷住院比例的20%6;由于缺乏面向普通人群的 大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。 我國(guó)人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍， 應(yīng)用TCM-NM-HP-D等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問(wèn)題 和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)6。又由 于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、ADR報(bào)告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性 等9，使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異6,11,12。（二）引起DILI的藥物已知全球有 1100多種上市藥物具有潛在肝毒性， 常見(jiàn)的包括非甾

7、體類 抗炎藥（NSAIDS、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中 樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、 某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS3,10。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝 損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見(jiàn)LiverTox 和 HepaTo網(wǎng)站。在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，NSAIDs抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS 是導(dǎo)致DILI的常見(jiàn)原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚（APAP是引起ALF 最主要的原因13,14。TCM-NM-HP-D或HDS作為DILI的病因在全 球越來(lái)越受到重視。2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國(guó) HDS占DILI 病因的16%

8、1，美國(guó)DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。 國(guó)內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及TCM（ 23%、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（ 15%、激素類藥（ 14% 、心血管藥物（ 10% 、 NSAIDs（ 8.7%）、免 疫抑制劑（ 4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（ 2.6%）等6 。國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的 TCM-NM-HP-D有何首烏、土三七， 以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的 某些復(fù)方制劑等。 但由于組分復(fù)雜， 很難確定究竟是哪些成分引起肝 損傷3 。我國(guó)中成藥被要求按照藥品注冊(cè)管理辦法完成藥學(xué)、 藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)審合格后方可批準(zhǔn)上市。

9、 藥典 規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。雖然 中成藥、中藥飲片均須按照藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 （GMP和藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（GSP進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處 方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的 TCM-NM而無(wú)需批準(zhǔn)。此外，很多屬 于非處方藥的TCM-NM口民間TCM僉方應(yīng)用十分普遍，且 HP-DS更是 易于購(gòu)得。在美國(guó)，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)，無(wú)需臨床前 和臨床安全性及有效性驗(yàn)證，也無(wú)需通過(guò)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)即可上市7。以上因素均增加了濫用 TCM-NM-HP-D或 HDS引起 DILI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，歐盟已要求 HDS應(yīng)嚴(yán)格按照歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)

10、品指令注冊(cè)后方可上市。（三）危險(xiǎn)因素1. 宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系 統(tǒng)（HLA等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)3。不同種族的患者對(duì)DILI 的易感性可能存在差異 15 。非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有 DILI 的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素16。但冰島前瞻性研 究提示，高齡患者的處方量增加可能是其 DILI 發(fā)生率相對(duì)較高的一個(gè) 因素17 。（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點(diǎn)18。

11、TCM-NM-HP-DS19| I起的肝損傷在女性中也更多見(jiàn)。（3）妊娠：妊娠期 DILI 常見(jiàn)可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART等。PTI可致 孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高20 , FDA已給予黑框警示。（ 4）基礎(chǔ)疾病：有慢性肝病基礎(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI 的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高 21 。有研究提示， 乙型肝炎病毒（HBV或丙型肝炎病毒（HCV感染可增加ART或抗結(jié) 核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI 的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素 22,23

12、 。自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì) DILI 的易感性，特別是使慢性 DILI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加24。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD和肥 胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)25。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素, 有研究提示糖尿病與 DILI 嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。 腫瘤及心臟病也是慢性 DILI 的可能危險(xiǎn)因素 15 。2. 藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？?影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥 物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。 藥物相互作用是臨床上 DILI 風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素， 如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、 甲氨蝶 呤、抗痙攣

13、藥、氟烷或APA等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加 26,27 。中藥材種植和炮制等過(guò)程中的污染也是增加 DILI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 的重要因素。3. 環(huán)境因素過(guò)量飲酒可能增加度洛西汀、APAP甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)3。吸煙對(duì)DILI易感性的影響尚不清楚。三、肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性 耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。 適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)， 但繼續(xù)用藥生 化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。易感性：是指在藥物治療過(guò)程中甚至停藥后出現(xiàn) DILI ，且不能呈現(xiàn)適 應(yīng)性緩解。肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、 適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性 的不同反應(yīng)。例

14、如， 1968 1971 年美國(guó)弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院 肺結(jié)核爆發(fā) 28 ，201 例結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性者預(yù)防性服用異煙肼，定 期監(jiān)測(cè)顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗(yàn)異常， 即為 耐受；有3例在療程中曾出現(xiàn)血清 ALT升高達(dá)1530 ULN,伴TBil > 3 mg/dL,但未經(jīng)停藥至1年時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平， 即為適應(yīng)。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中 29-31 ，也發(fā)現(xiàn) 存在這種不同反應(yīng)。四、發(fā)病機(jī)制DILI 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果, 迄今尚 未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用, 其過(guò)程包括藥物及其代謝產(chǎn)

15、物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞 損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和 /或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生 的直接損傷,往往呈劑量依賴性,通?？深A(yù)測(cè),也稱固有型DILI32,33 。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其 他肝損傷機(jī)制。特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。 藥物代謝酶系 （細(xì)胞 色素P450等I相代謝酶系和多種H相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP 結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1等）的基因多 態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常34-37,而HLA的基因多態(tài) 性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答 38 ，這些

16、基因多態(tài)性 及其表觀遺傳特點(diǎn)可增加宿主對(duì) DILI 的易感性。藥物及其活性代謝 產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過(guò)多種分子機(jī)制引起 肝細(xì)胞損傷和死亡 39-47 。持久和過(guò)強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ ERSR） 將打破非折疊蛋白反應(yīng)（UPR對(duì)應(yīng)激的緩解效應(yīng)，促進(jìn) DILI進(jìn)展 48-52 。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋 亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生 53-56 。適應(yīng)性免疫攻擊可能是 DILI 的最后共同事件。 首先，細(xì)胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)可活化抗 原遞呈細(xì)胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。 其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作 為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。 若適應(yīng)性免疫應(yīng)答

17、針對(duì)新抗原 中的宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答； 若識(shí)別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物， 將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答 57-63 。此外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介 導(dǎo) IDILI ，還可能引起肝外免疫損傷， 產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。 炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合， 炎 癥和藥物暴露的相互作用是 DILI 發(fā)病機(jī)制的重要假說(shuō)之一。外源性 炎癥既是 DILI 的獨(dú)立易感因素， 也是促使 DILI 進(jìn)展的因素 64 ；而 藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使 DILI 進(jìn)展 64-68 最后需要指出，藥物在啟動(dòng)肝損傷的同時(shí)也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR 69,70。肝損傷啟動(dòng)后，

18、若 RTR缺乏則損傷迅速進(jìn)展，若 RTR及時(shí)而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR是肝損傷進(jìn)展或 消退的內(nèi)在決定性因素 70 。五、DILI 的病理DILI 損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、 膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系 統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞， 損傷模式復(fù)雜多樣， 與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也 會(huì)有相當(dāng)多的重疊， 故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范 疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對(duì)固定；而在大多數(shù) DILI 病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個(gè)案報(bào)告和有限的肝穿刺活檢 資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對(duì)組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng) 估，同時(shí)描述肝損傷的類型和程度，這對(duì)于明確診斷至關(guān)重要

19、。DILI 病理組織學(xué)類型見(jiàn)附表 171 。損傷類型有助于判定鑒別診斷方 向，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性 72-74 。損傷類型也可提示病理生理學(xué)機(jī)制，例如肝細(xì)胞彌漫性微 泡性脂肪變提示線粒體損傷 75 ，肝細(xì)胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn) 物或血管損傷 76 。由于 DILI 病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無(wú)統(tǒng)一 的嚴(yán)重程度分級(jí)系統(tǒng)可用。附表 271 對(duì)評(píng)估和描述不同肝組織學(xué)改 變的嚴(yán)重程度提出了一些指導(dǎo)性建議，可供病理診斷時(shí)參考。六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)（一）DILI 的臨床分型1. 固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。固有型 DILI 具有可預(yù) 測(cè)性，與藥物劑量

20、密切相關(guān)， 潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。 固有型 DILI 已相對(duì)少見(jiàn)，除非收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì) 型（ IDILI ）具有不可預(yù)測(cè)性，現(xiàn)臨床上較為常見(jiàn)，個(gè)體差異顯著， 與藥物劑量常無(wú)相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化 32 。 多種藥物可引起 IDILI3,77 。IDILI 又可分為免疫特異質(zhì)性 DILI 和遺傳特異質(zhì)性 DILI 。免疫特異 質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后16周）, 臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致 肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能 出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH

21、或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC 和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC等自身免疫性肝病，多無(wú)發(fā)熱、皮疹、 嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。 遺傳特異質(zhì)性 DILI 通常無(wú)免疫反應(yīng)特征， 起病緩慢（最晚可達(dá) 1 年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷 3,772. 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性 DILI 定義為：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST ALP及TBil仍持續(xù)異常， 或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù) 2,3,78 。在 臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%20痢發(fā)展為慢性15,79-81 有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個(gè)月后約42%勺患者仍存在肝

22、臟生化指標(biāo) 異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常 82 。膽汁淤積型 DILI 相對(duì)易于進(jìn)展為慢性 24 。3. 肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。由國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS初步建立、后經(jīng)修訂的前三種 DILI 的判斷標(biāo)準(zhǔn)為3,77,83 : ( 1)肝細(xì)胞損傷型：ALT > 3 ULN,且R> 5;( 2)膽汁淤積型：ALP > 2 ULN,且R< 2;( 3)混合型：ALT> 3 ULN ALP> 2 ULN且2v R< 5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！薄=

23、( ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN) / (ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算F值，有助于更準(zhǔn)確地 判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新 F值(new R, NF) ”，與R勺不同是取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算84。膽汁 淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%有認(rèn)為此估算可能偏低69。 肝血管損傷型 DILI 相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、 肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞， 臨床類型包括肝竇阻 塞綜合征/肝小靜脈閉塞病( SOS/VO)D85,86 、紫癜性肝病( PH) 87,88、巴德-基亞里綜合征(BCS、可引起特發(fā)性門靜脈

24、高壓癥(IPH)的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生(NRH 等71 。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化 激素、避孕藥、免疫抑制劑及AR等，其靶向的血管內(nèi)皮細(xì)胞各有不 同或存在交叉。例如，SOS/VO與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷 有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療 86 以及含吡咯雙烷生物堿的植物 如土三七等引起85。土三七等引起的SOS/VO近10年來(lái)我國(guó)已報(bào)道 100余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促 血栓形成的因素、 微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷， 這些 因素可單獨(dú)或共同起作用。4. DILI 相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤（二）D

25、ILI 的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無(wú)明顯癥狀，僅有血清 ALT AST及ALP GG等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、 厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀 3,6 。淤膽明顯者可有全 身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜 酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)， 還可能伴有其他肝外器官 損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn) ALF或亞急性肝衰竭（SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性 肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VB

26、D$ 等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VO及肝臟腫瘤等77 o SOS/VO可呈急性, 并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn) 77 。七、實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查（一）實(shí)驗(yàn)室檢查多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無(wú)明顯改變。過(guò)敏特異質(zhì)患者可能會(huì) 出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（ 5%。需注意基礎(chǔ)疾病對(duì)患者血常規(guī)的影 響。血清ALT ALP GG和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷 DILI 的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血清ALT勺上升較AST對(duì)診斷DILI意義可能更大 89，其敏感性較高，而特異性相對(duì)較低，一些急性DILI患者ALT可 高達(dá)正常值上限 100倍以上，但也應(yīng)注意某些 DILI 未必出現(xiàn)血清 ALT 顯著上

27、升，如50嗚艮用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進(jìn) 展為更嚴(yán)重的肝損傷。對(duì)于ALP升高，應(yīng)除外生長(zhǎng)發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性 ALP升高 血清GG對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低 于 ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。 其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營(yíng)養(yǎng)不良等病因， 凝血功能 下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。 通常以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比 率（INR） 1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA 等指標(biāo)加以判斷。（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無(wú)明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出

28、現(xiàn)肝臟體積縮小。 少數(shù)慢性 DILI 患者可有肝硬化、 脾臟腫大 和門靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)， 肝內(nèi)外膽道通常無(wú)明顯擴(kuò)張。 影像 學(xué)對(duì)SOS/VO的診斷有較大價(jià)值，CT平掃見(jiàn)肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈期 可見(jiàn)地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、 腹水等85。超聲、CT或MR等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管 造影對(duì)鑒別膽汁淤積型 DILI 與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要 價(jià)值。（三）DILI 新的生物標(biāo)志物理想的 DILI 生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床 DILI ，提高臨床 DILI 的診 斷率，區(qū)分DILI的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性DILI，幫助判斷DILI 的預(yù)后等

29、。目前臨床常用指標(biāo)為血清 ALT ALP TBil以及INR,盡管 可幫助判斷 DILI 嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對(duì) DILI 診斷缺乏特異性 3,84,90 。近年報(bào)道多種新的與 DILI 相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物， 如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角蛋白18片段（CK-18Fr） 91，可溶性Fas 和FasL（sFas/sFasL ）,可溶性TNF-a 和TNF受體（sTNF-a /sTNFR）, 以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（sTRAIL） 91;與細(xì)胞壞死 相關(guān)的如全長(zhǎng)CK-18（ CK-18FL）,高遷移率族B1蛋白（HMGB191, miR-122等微小RNA92-97;線

30、粒體特異性生物標(biāo)志物91,97;針對(duì) CYP等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體84,96;反映膽汁淤積的生物標(biāo) 志物98;反映對(duì)DILI易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如HLA藥物代 謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因多態(tài)性 92,93 。但上述標(biāo)志物對(duì) DILI 診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價(jià)值尚需廣泛驗(yàn)證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯 -蛋 白加合物是診斷土三七引起SOS/VO的重要生物標(biāo)志物85,99 ,APAP 有毒代謝產(chǎn)物N-乙?；?對(duì)-苯醌亞胺（NAPQ） 3,96和APAP蛋白加 合物是診斷APAP-DIL啲特異性生物標(biāo)志物93,100。（四）病理組織學(xué)檢查 經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診 DILI 或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，

31、 行肝活檢 病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。八、診斷和鑒別診斷當(dāng)前， DILI 的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排 除其他肝病，再通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估來(lái)確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程 度。（一）診斷要點(diǎn)1. DILI 發(fā)病時(shí)間差異很大， 與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽， 缺乏特異性診 斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病 因，對(duì)于建立 DILI 診斷至關(guān)重要。2. 當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的 DILI 易被誤認(rèn)為 原有肝病的發(fā)作或加重， 或其他原因引起的肝損傷。 DILI 患者中既往 有肝病史者超過(guò) 6%80 ；而既往有肝病史的患者約

32、1%可出現(xiàn)DILI101。如HBV或HC感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應(yīng)用免疫抑制 劑治療易發(fā)生肝損傷 102 ，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病 毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo) 致的DILI，甚或這三種情況同時(shí)發(fā)生。因此，當(dāng)存在多種可能病因時(shí)， 仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。 有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病 基礎(chǔ)上的 DILI 發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。3. 鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)） 103 ，此 后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任 一情

33、況104 : （1） ALT> 5 ULN （2） ALP>2 ULN 特別是伴有 5 - 核苷酸酶或GG升高且排除骨病引起的ALP升高；（3） ALT>3 ULN且 TBil >2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對(duì)治 療決策更具參考意義。4. 下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢： （ 1）經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化 指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（ 3）停用可疑藥物 13個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的 50%或更低；（4）懷疑慢性 DILI 或伴有其他慢性肝病時(shí)；（ 5）長(zhǎng)期

34、使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥 物，如甲氨蝶呤等。（二）因果關(guān)系評(píng)估方案DILI 的診斷評(píng)估方案主要有 Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估法（ RUCA）M105。RUCAM由 CIOM在 1989年首次推出，1993年修改完善（稱為 Danar方案）105。曾有過(guò)多種評(píng)估法106，實(shí)踐證明，RUCA仍是 當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的 DILI診斷工具3,107。其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響， 可重復(fù)性相對(duì)較好；（ 2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診 斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分

35、。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含 糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整 105,108 。有評(píng)估認(rèn)為Maria & Victori no 評(píng)估法106,109和Naranjo計(jì)分系統(tǒng) 110均遜于RUCAM2004年日本學(xué)者提出在改良RUCA基礎(chǔ)上增加藥 物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST或稱LTT111，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可 重復(fù)性不夠，其一直未獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝 膽疾病協(xié)作組于 2007年推出一簡(jiǎn)要方案 112 ，其主要不足是將肝細(xì) 胞損傷型和膽汁淤積型及混合型 DILI混淆計(jì)分，并對(duì)R®作了不恰當(dāng)?shù)暮?jiǎn)化。最近美國(guó)提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（ S

36、EOP） 113 ，因程 序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用， 但可作為 DILI 臨床研究及疑似病例進(jìn) 一步評(píng)估的工具。RUCA和SEO之間的評(píng)估一致率存在差異113。 本指南推薦采用RUCA量表（附表3）對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行 綜合評(píng)估：（ 1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；（2）病程長(zhǎng)短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；（ 3）危險(xiǎn)因素；（ 4）合并應(yīng)用的 其他藥物；（ 5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化 異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。 對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因， 除 了 RUCA量表已列出的AIH、PBC PSC CHB口CH等疾病外，在我國(guó)還 需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相

37、對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾病。（6） 藥物以往的肝毒性信息；（ 7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診 DILI 的 病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。RUCAMt表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)105。極可能（Highly probable ）: > 8 分；很可能（Probable ）: 68分；可能（Possible ）: 35分；不太可能（Un likely ）: 12 分；可排除（Excluded ）: < 0分。SEO評(píng)估結(jié)果分為6級(jí)。明確（Definite）:量化可能性95%排除任 何合理的懷疑；極可能 （Highly likely）：量化可能性 75% 95

38、%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能 （Probable） :量化可能性 50%74%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)支持存在因果關(guān)系；可能 （Possible） :量化可能 性25%49%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可 能（Unlikely）:量化可能性v 25%根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足（Insufficientinformation）:因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無(wú)法進(jìn)行有意義的評(píng)分。（三）診斷流程DILI的診斷流程參見(jiàn)圖2。感染：肝臟崗部感論、全身性感染（膿理癥）等I,血流動(dòng)力學(xué)異常：心功能不全、低血壓、休克血管閉塞性疚?。焊鞣N卄藥物性因素引起的血栓或靜脈炎腫痼薯靜眛外病變的壓逍或

39、便董弊圖2藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖BCS：巴健-基亞里烷合征；IPH：特陵杵門前脈高用癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生件增生；PH：紫嶽性肝??； SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病.*R=（ AL丁實(shí)測(cè)ftl/ULN） / （ALP實(shí)測(cè)值/ULN兒（四）DILI嚴(yán)重程度分級(jí)目前國(guó)際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為15級(jí)92。美國(guó)DILIN 前瞻性研究2,82對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國(guó)肝衰竭指南，對(duì)分級(jí) 略作修正：0級(jí)（無(wú)肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil V2.5 ULN （2.5 mg/dL 或42.

40、75 卩 mol/L ），且 INRV 1.5。多數(shù)患者可 適應(yīng)?？捎谢驘o(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、 皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀3,114。2級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil > 2.5 ULNJ或 雖無(wú)TBil升高但I(xiàn)NR> 1.5。上述癥狀可有加重。3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil > 5 ULN（ 5 mg/dL 或85.5卩mol/L ），伴或不伴INR> 1.5。患者癥狀進(jìn)一步加重，需要 住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。4級(jí)（ALF）：血清 ALT和/ 或ALP水平升高，TBil > 10 ULN（

41、 10mg/dL 或 171 卩 mol/L ）或每日上升1.0 mg/dL （17.1 卩 mol/L ） 115, INR>2.0或PTAV 40%可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦??；或（2）與 DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級(jí)（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。（五）DILI的規(guī)范診斷格式完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCA評(píng)分結(jié)果、 嚴(yán)重程度分級(jí)。診斷舉例：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM分 （極可能），嚴(yán) 重程度3級(jí)。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM分 （很可能），嚴(yán)重 程度2級(jí)。（六）鑒別診斷1. 鑒別診斷要點(diǎn)DILI

42、臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、 亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對(duì)建立DILI診斷有重要意義。 為此，需通過(guò)細(xì)致的病史詢問(wèn)、癥狀、體征和病程特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、 生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎 （特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD酒精性肝病、AIH、PBC肝豆 狀核變性、a 1抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。 對(duì)于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并 HBV或HC標(biāo)志物陽(yáng)性的患 者，若出現(xiàn)肝功能異常或肝損傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV或HCV再激 活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之116 對(duì)正在接受ART的AIDS患者，若

43、合并HBV或 HC標(biāo)志物陽(yáng)性且出現(xiàn) 肝損傷，也應(yīng)注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷 之間的鑒別。此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VO可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。2. 與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn) 相關(guān)自身抗體陽(yáng)性，臨床較難與經(jīng)典 AIH鑒別。下列三種情況需特別 注意：（1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI ； （2）藥物誘導(dǎo)的AIH（ DIAIH）；（ 3）自身免疫性肝炎樣的 DILI （AL-DILI） 。 AL-DILI 最多見(jiàn)，是指肝 損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白

44、顯著升高，抗核抗體（ANA、抗平滑肌抗體（SMA、抗肝腎微粒體抗體-1（ LKM-1）陽(yáng)性，偶見(jiàn)抗線粒體 抗體（AMA陽(yáng)性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作 也可致肝功能衰竭， 對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)， 支持 AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)同樣也為鑒別 AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手 段之一 117, 118，AIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變， 以及淋巴細(xì)胞穿入 （ emperipolesis ）現(xiàn)象； 而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多 見(jiàn)于 AL-DILI117, 118。對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、 自身

45、免疫特征明顯而不能確診者，在停用 可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療， 病情緩解后逐漸減量直至停藥； 隨訪過(guò)程中如無(wú)復(fù)發(fā)跡象則支持 DILI 診斷，若未再次用藥而病情復(fù) 發(fā)則多可診斷為 AIH119 。推薦意見(jiàn)：1. DILI 臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和 肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、 藥物再刺激反應(yīng)、 其他肝損傷病因 的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。 (1B)2. 推薦RUCA因果關(guān)系評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中DILI臨床診斷的應(yīng) 用量表。8分為極可能(Highly probable ) , 68分為很可能(Probable ) , 35分為可

46、能(Possible ) , 12分為不太可能(Uniikely ) ,< 0分為可排除(Excluded )。( 1B)3. 完整的 DILI 臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、 RUCAM 評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。( 1B)4. 在自身免疫性肝炎(AIH)基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI (AL-DILI )常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集 用藥史和分析自身免疫指標(biāo)， 動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停 藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。(2C)5. 有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。

47、 診斷DILI時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除 原有肝病的發(fā)作和加重， 仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因， 以便正確治 療。( 1B)九、 DILI 的治療DILI 的基本治療原則是 120 ： (1)及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量 避免再次使用可疑或同類藥物；( 2)應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn) 展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；(3)根據(jù)DILI的臨床類型選 用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?4) ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。目前無(wú)證據(jù)顯示 2種或以上抗炎保肝藥物對(duì) DILI 有更好的療效，因此 尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等 DILI 發(fā)生風(fēng) 險(xiǎn)相對(duì)高的治療中， 目前也無(wú)確切證據(jù)表

48、明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物 可減少DILI的發(fā)生121,但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加 強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。（一）停藥及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約 95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少 數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF有報(bào)道，肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約（3.3 士 3.1） 周，膽汁淤積型約（ 6.6±4.2）周 6 。由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AS啲暫時(shí)性波動(dòng)很常見(jiàn)，真正進(jìn)展為嚴(yán)重 DILI和ALF的情況相對(duì)少見(jiàn)，所以多 數(shù)情況下血清ALT或AST升高3 ULN而無(wú)癥狀者并非立

49、即停藥的指征； 但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有 誘發(fā)ALF/SALF勺危險(xiǎn)。美國(guó)FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則 122,123。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST> 8 ULN;（ 2） ALT或AST>5 ULN,持續(xù) 2周；（3） ALT或AST >3 ULN,且TBil >2 ULN或INR>1.5 ; （4） ALT或AST>3 ULN,伴逐 漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（> 5）。上述原則適用對(duì)象為藥

50、物臨床試驗(yàn)受 試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。 對(duì)固有型 DILI ，在原發(fā)疾病必須治療而無(wú)其他替代治療手段時(shí)可酌 情減少劑量。（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC。NA（可清除多種自由基 124-127，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50150 mg/（kg d）,總療程不低于3 d。治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以 防不良反應(yīng)。NA是2004年被美國(guó)FDA比準(zhǔn)用來(lái)治療APA引起的固有型 DILI的唯一解毒藥物。美國(guó)ALF研究小組8年24個(gè)中心173例非APA所 致ALF患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NA（可提高早期無(wú)肝移植患者的生 存率128-131

51、。2011年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD ALF指南推薦NA（用于 藥物及毒蕈引起的ALF的治療132。2014年AC（的IDILI臨床診治指南 推薦應(yīng)用NA（治療早期ALF患者3。因在兒童非APAPI起的ALF隨機(jī)對(duì) 照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議 NA用于兒童非APA所致藥物性 ALF的治療，尤其是02歲的患兒3。糖皮質(zhì)激素對(duì) DILI 的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究,應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適 應(yīng)證,宜用于超敏或自身免疫征象明顯、 且停用肝損傷藥物后生化指 標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者, 并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的 不良反應(yīng)。由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低 DILI患者的ALT水平，我 國(guó)CF

52、D最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治 療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI133有經(jīng)驗(yàn)表明，輕 -中度肝細(xì)胞損傷型和混合型 DILI ，炎癥較重者可試 用雙環(huán)醇 134,135 和甘草酸制劑 136,137 ；炎癥較輕者可試用水飛 薊素138 。膽汁淤積型 DILI 可選用熊去氧膽酸（ UDCA）139,140 。 有報(bào)道腺苷蛋氨酸（ SAM）e 141-143 治療膽汁淤積型 DILI 有效。上 述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。對(duì)SOS/VC早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果86。妊娠期DILI 的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)

53、注妊娠結(jié)局的改善，注 意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。（三）肝移植對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF,以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植 128 。推薦意見(jiàn)：6. DILI 的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）7. 為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或 AST>8 ULN （2） ALT或AST>5 ULN 持續(xù) 2周；（3） ALT或AST>3 ULN 且TBil >2 ULN或INR> 1.5 ;（4

54、） ALT或AST>3 ULN,伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和 /或嗜酸性粒細(xì)胞增多（> 5）。（ 1B）8. 對(duì)成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC。視病情可按50150 mg/（kg d）給藥，療程至少3 d。（1A）對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF,暫不推薦應(yīng)用NAC (2B)9. 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于 DILI 的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證， 充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的 DILI 。 伴有自身免疫特征的AIH樣DILI (AL-DILI )多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答 良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。( 1B)10

55、. 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI 。( 1A)11. 輕- 中度肝細(xì)胞損傷型和混合型 DILI ，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇 和甘草酸制劑(甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等)；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸(UDCA或 腺苷蛋氨酸( SAMe ，但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。( 2B) 不推薦 2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來(lái)減少DILI 的發(fā)生。( 2B)12. 對(duì)藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植 治療。( 1B)十、DILI的預(yù)后急性 DILI 患者大多預(yù)后良好。 慢性 D

56、ILI 的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類 型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI 一般在停藥3個(gè)月3 年恢復(fù) 78 ；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽 汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究提示 144 ， 213 例 DILI 患者其 30 d 短期預(yù)后不良的比例高達(dá) 13.1%，終末期肝病模 型評(píng)分（MELD和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而 入院時(shí)肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與 30 d 短期預(yù)后的關(guān)系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國(guó)DILIN多中心、前瞻性、大型隊(duì)列研 究初步結(jié)果顯示 79 ， 660例藥物相關(guān)性肝損傷成

57、年患者， 發(fā)病 6個(gè)月 內(nèi)有30例患者接受了肝移植， 32例患者死亡，死亡病例中約 53%與嚴(yán) 重肝損傷直接相關(guān)。美國(guó)ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中， 3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為 23%，接受肝移植者生存率為 42%128 Hy's法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。其核心內(nèi)容是3:若 一種藥物在臨床皿期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST> 3 ULN和TBil > 2 ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10炳發(fā)展為ALF。在臨床試驗(yàn) 數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)1例Hy's法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈 提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的 DILI 問(wèn)題145 。地來(lái) 洛爾臨床試驗(yàn)