麥白霉素片變更藥品規(guī)格(增加薄膜衣)制劑處方及工藝的研究資料及文獻

1、 藥品補充申請5、10 申報資料5-2 變更藥品規(guī)格（增加薄膜衣）變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（薄膜衣片增加鋁塑泡罩包裝） 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料 xxxx制藥有限公司20xx年03月制劑處方及工藝的研究資料1、處方1.1 處方依據中華人民共和國藥典20xx年版.1.2 處方組成麥白霉素 1億單位淀粉 58.4g10%混合淀粉漿 112.0g（含淀粉11.2g，聚山梨酯-80 200ml） 羧甲淀粉鈉 7.24g硬脂酸鎂 1.45g 制成 1000片1.3.包衣液處方 胃溶型薄膜包衣粉 7.78g 70%乙醇 70.02g 制成 77.8g1.4 片芯處方篩選1.4.1麥白霉

2、素片（糖衣片）的處方及生產工藝 處方麥白霉素 1億單位淀粉 58.4g10%混合淀粉漿 112.0g（含淀粉11.2g，聚山梨酯-80 200ml） 羧甲淀粉鈉 7.24g硬脂酸鎂 1.45g 制成 1000片工藝規(guī)程（1）稱取麥白霉素原料藥、淀粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂分別過80目篩網。（2）稱取處方量麥白霉素原料藥、淀粉，混合均勻。（3）稱取淀粉，量取聚山梨酯-80，加純化水適量攪拌均勻，加沸騰純化水制成10%混合淀粉漿。（4）加入處方量的10%混合淀粉漿攪拌5分鐘，并高速制粒。（5）將顆粒在100烘干。（6） 將烘干的顆粒，用旋渦振蕩篩整粒，外加處方量羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂混合均勻，制得半

3、成品。（7）半成品檢驗合格后，定片重，用直徑為9.0mm的深凹沖頭壓片.（8）素片檢驗合格后，包糖衣。（9）分別進行包裝。長期生產表明，該處方及工藝穩(wěn)定，質量可控。1.4.2麥白霉素片（薄膜衣片）處方篩選薄膜衣片的生產過程決定了片芯必須具備足夠的機械強度和良好的外觀，同時成品應符合麥白霉素片質量標準，結合我公司長期生產麥白霉素片（糖衣片）的實際經驗，擬采用濕法制粒壓片法，在原有處方基礎上設計了以下4個處方（見下表）：處方篩選表（g）處方編號成分處方1（糖衣片處方）處方2處方3處方4麥白霉素1億單位（116.2g）1億單位（116.2g）1億單位（116.2g）1億單位（116.2g）淀粉58.

4、420.0糊精58.420.0蔗糖58.418.410%混合淀粉漿112.0g112.0g112.0g112.0g羧甲基淀粉鈉7.247.247.247.24硬脂酸鎂1.451.451.451.45 處方中淀粉、糊精及蔗糖為填充劑，10%混合淀粉漿為粘和劑，羧甲基淀粉鈉為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。按以上四個處方制成麥白霉素片后，對外觀、崩解時間、脆碎度、溶出度等項目按中國藥典20xx年版二部進行了檢驗，結果如下： 處方編號檢驗項目處方1處方2處方3處方4外觀片面光滑片面發(fā)暗，有水印片面光滑片面光滑脆碎度0.10.10.110.12崩解時間5分鐘18分鐘13分鐘10分鐘溶出度99.6 99.7

5、99.4 99.3 99.1 99.975.0 76.3 77.1 75.6 75.8 76.281.0 81.3 80.6 80.8 81.2 79.685.6 86.1 84.9 85.4 85.1 85.7由上表可知，處方1（原糖衣片處方）在外觀、脆碎度、崩解時間及溶出度等項目上檢測結果較其它三個處方好，故仍選擇處方1（原糖衣片處方）作為該藥的生產處方，選用直徑為9.0mm的淺凹沖頭壓片。2、工藝2.1處方： 麥白霉素 1億單位淀粉 58.4g10%混合淀粉漿 112.0g（含淀粉11.2g，聚山梨酯-80 200ml） 羧甲淀粉鈉 7.24g硬脂酸鎂 1.45g 制成 1000片2.2

6、 工藝規(guī)程:2.2.1 稱取麥白霉素原料藥、淀粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂分別過80目篩網。2.2.2 稱取處方量麥白霉素原料藥、淀粉，混合均勻。2.2.3 稱取淀粉，量取聚山梨酯-80，加純化水適量攪拌均勻，加沸騰純化水制成10%混合淀粉漿。2.2.4 加入處方量的10%混合淀粉漿攪拌5分鐘，并高速制粒。2.2.5 將顆粒在100烘干。2.2.6 將烘干的顆粒，用旋渦振蕩篩整粒，外加處方量羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂混合均勻，制得半成品。2.2.7 半成品檢驗合格后，定片重，用直徑為9.0mm的淺凹沖頭壓片.2.2.8 素片檢驗合格后，包薄膜衣。2.2.9 分別進行包裝。2.3 薄膜包衣2.3.1 包

7、衣粉及溶劑：包衣粉采用xxxx藥用輔料有限公司生產的胃溶型薄膜包衣粉（批準文號為皖藥準字F20030005）；溶劑為70%乙醇。2.3.2 包衣材料溶液的配制：（20000片，素片平均片重0.1975g） 包衣粉用量 片芯重量4% （實際增重2.5-3%） 3950g4%158g溶劑為 70%乙醇,包衣液濃度為10% 溶劑用量158g10%158g1422g將70%乙醇1422g放入容器內，開啟攪拌，將158g包衣粉緩慢加入，增加轉速維持旋渦，攪拌30分鐘，停止攪拌后放置，至泡沫消退為止，稱重1.58Kg2.3.3運用滾轉鍋包衣方法進行包衣：將稱量好的片芯過篩，篩去細粉,稱重： 3.95Kg。

8、倒入高效包衣機內，開啟主電機，轉速控制在1-3轉/分，開啟熱風，片芯預熱至40-45攝氏度即可進行包衣，預熱過程視粉塵情況間歇開啟排風機。2.3.4打開壓縮空氣閥，壓力控制在0.3-0.4mpa, 同時將鍋速調至58轉/分,開啟蠕動泵,進行噴霧,蠕動量根據片芯溫度的高低隨時調節(jié),初時噴量大,以后逐減小,轉速根據片芯情況逐步加快.溫度降至37攝氏度時暫停噴霧,待溫度升高后,再行噴霧（這樣可防止片子粘貼,保證包衣質量）。霧的方向為片床的上1/3處，熱風為片床的下1/3處；包衣過程密切注意片芯溫度變化，維持在37以上，45以下，操作人員要隨時觀察片芯，掌握潮濕溫度，以防異?，F(xiàn)象的發(fā)生。（經考察，噴入

9、包衣液900g。）2.3.5 包完后將片子置晾片間干燥（40）2小時，即得薄膜衣片。2.4 三批小試技術數據：批號投料量成品數量收率xx050420000片18844片94.2%xx050520000片18956片94.8%xx050620000片19004片95.0%平均20000片18935片94.7%2.5麥白霉素片（薄膜衣片）素片處方及工藝規(guī)程仍采用糖衣片的處方和工藝規(guī)程，僅將壓片所用沖頭由深凹沖頭改為淺凹沖頭，其他不作調整。經小試、中試驗證，麥白霉素片（薄膜衣）處方、工藝合理，質量穩(wěn)定、可控，能夠指導工業(yè)化大生產。3、生產設備序號設備名稱設備型號生產廠家備注1高速混合制粒機GHL-2

10、502沸騰干燥機FL-1203旋渦振蕩篩ZS-5154二維運動混合機EYH-15005旋轉式壓片機ZP41A6高效包衣機BG-02-1257鋁塑包裝機DPP-250B4、三批小試數據匯總表：名稱 項目 質量標準xxxx制藥有限公司xx0504 xx0505xx0506性狀本品為糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，顯白色或類白色。薄膜衣片，除去包衣后顯白色。薄膜衣片，除去包衣后顯白色。薄膜衣片，除去包衣后顯白色。鑒別液相色譜：在麥迪霉素A1檢查項下紀錄的色譜圖中，供試品溶液二個主峰的保留時間應與麥白霉素標準品溶液二個主峰的保留時間一致紫外光譜：應在232nm的波長處有最大吸收符合規(guī)定在232nm的波長

11、處有最大吸收符合規(guī)定在232nm的波長處有最大吸收符合規(guī)定在232nm的波長處有最大吸收重量差異應符合規(guī)定0.2066 0.2026 0.2033 0.2040 0.1996 0.2056 0.1995 0.2036 0.20xx 0.2061 0.2070 0.2065 0.2084 0.2002 0.2045 0.2086 0.2042 0.2079 0.2009 0.20620.1995 0.2032 0.2014 0.2065 0.20xx 0.1966 0.2029 0.2023 0.2049 0.2072 0.2014 0.2019 0.2032 0.2042 0.2078 0.2035 0.2025 0.1987 0.2011 0.19890.2050 0.2029 0.2066 0.2045 0.2048 0.2045 0.2061 0.2025 0.2029 0.2013 0.2029 0.2061 0.2016 0.2069 0.2043 0.1939 0.2023 0.2013 0.2070 0.2053平均片重：0.2043上限：0.2196下限：0.1890平均片重：0.2024上限：0.2176下限：0.1872平均片重：0.2036上限：0.2189下限：0.1884溶出度 80% 94.4% 94.0% 93.1% 93.3% 92.6% 9