H2受體抑制劑匯總

1、抗?jié)兯巿?bào)告 H2 受體抑制劑消化性潰瘍發(fā)主在胃幽門及十二指腸處， 是臨床上的常見(jiàn)病、 多發(fā)病。 消化性潰瘍是消 化系統(tǒng)疾病是常見(jiàn)的多發(fā)病之一，主要是因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激引起，胃腸疾 病發(fā)病率約占人口的 1012%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)胃腸疾病發(fā)病率男性為10 %，女性為5%;日本為510% ;德國(guó)為12.3%。我國(guó)胃腸疾病平均發(fā)病率為 11.43%據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率約占 人口總數(shù)的 10%-12%，主要發(fā)病年齡為 30-50歲。消化性潰瘍發(fā)作時(shí)非常厲害，也很痛苦， 嚴(yán)重的還會(huì)引起死亡引起原因主要有胃酸、胃蛋白酶分泌過(guò)多、幽門螺桿菌感染，導(dǎo)致保護(hù)機(jī)制減弱， 胃腸粘被消化。 消化性潰瘍的發(fā)生主要

2、是攻擊因子增強(qiáng)和防御因子減弱所致。攻擊因子主要有胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌；防御因子即粘膜的抵抗力括，包粘液和完整的粘膜上皮細(xì)胞， 保證細(xì)胞更新所需的良好營(yíng)養(yǎng)及血液供因應(yīng)。 此在藥物治療上以針對(duì)如何消除攻擊因子和增 強(qiáng)防御因子為特點(diǎn)。胃粘膜表面的上皮細(xì)胞能分泌粘液和HCQ,具有保護(hù)作用。前列腺素(PGE2, PGI2),作用于PG受體，抑制CAMP依賴性鈣通道，促進(jìn)胃和十二指腸分泌粘液 和 HCO3。抑制胃酸分泌的藥物可分為受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。前者包括M 受體拮抗劑、 H2受體拮抗劑和促胃液素受體拮抗劑，由于組胺刺激增加的 CAMP的作用比乙酰膽堿和促胃液素刺激增加的鈣離子的作用大的多，

3、故組胺受體H2拮抗劑抑制胃酸生成作用遠(yuǎn)大于抗膽堿藥物和抗促胃液素藥。后者質(zhì)子泵抑制劑抑制氫鉀離 ATP泵的活性，作用于胃酸分泌最后一 步可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。所以下面主要介紹主要的是第一類藥物H2受體拮抗劑。一、第一代 H2 受體拮抗劑1.原理H2受體拮抗劑抑制組胺 H2受體興奮引起胃酸分泌作用。2.發(fā)現(xiàn)歷程早在 1920 以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，后來(lái)發(fā)現(xiàn)組胺是胃 內(nèi)壁的主要成分，即表明組胺參與胃酸分泌的生理過(guò)程。早期研究發(fā)現(xiàn)組胺的有些作用和炎癥過(guò)程中出現(xiàn)的癥狀類似，此研究促進(jìn)了對(duì)組胺藥物 的研究，60年代,發(fā)現(xiàn)胃壁細(xì)胞存促進(jìn)胃酸分泌的組胺H2受體，但組胺

4、受體拮抗劑（現(xiàn)Hi受體拮抗劑）只能治療過(guò)敏性疾病，不能抑制動(dòng)物的胃酸分泌。1964年，以藥物學(xué)家 Sir James W. Black博士為首的研究小組，開(kāi)始了出受體拮抗劑的研究工作，并信心十足地要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物。發(fā)展圖史1976年H2受體拮抗劑西咪替丁上市掀起了消化性潰瘍治療史上的革命。3開(kāi)發(fā)思路組胺可以與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)-，在保持能與H2受體結(jié)合的情況下進(jìn)行對(duì)組胺 的咪唑側(cè)鏈進(jìn)行改造，使其失去生理活性，得到歷史上的第一個(gè)先導(dǎo)化合物N胍基組胺（具H2受體激動(dòng)活性和較弱的拮抗活性，C不穩(wěn)定）Hn2增加親和性，增加穩(wěn)定性：增長(zhǎng)碳鏈、用硫取代氨基，使其生物活性完全消失 側(cè)鏈

5、推電子能力增強(qiáng)，提高活性與選擇性，與受體結(jié)合能力咪丁硫脲（穩(wěn)定性增強(qiáng)，結(jié)合能力為原來(lái)的100倍，但不能口服）1,4異楓件陽(yáng)冉子異構(gòu)體生理PH下組胺主要以【1,4】互變異構(gòu)體存在，而咪丁硫脲主要以陽(yáng)離子存在, 其各種形式比例受環(huán)上取代基R電性效應(yīng)的影響：改變?nèi)〈鵕甲硫咪脲（可以口服，但是具有較強(qiáng)的毒副性，導(dǎo)致腎損失）2號(hào)位用硫進(jìn)行取代可增加鏈的柔韌性甲硫咪脲的毒副性硫脲基有關(guān)：用化學(xué)等電子體進(jìn)行取代西咪替?。ɑ钚约鞍踩_(dá)到臨床要求）P450酶活性，影響許多西咪替丁的副作用：復(fù)發(fā)率高，與雌激素受體有親和作用，降低 藥物代謝、其他H2受體拮抗劑在第一代h2受體拮抗劑一一西咪替丁的基礎(chǔ)上利用生物等電

6、子體進(jìn)行改造，得到更加優(yōu)秀的藥品，如鹽酸雷尼替丁、法莫替丁等。(1) 鹽酸雷尼替丁西咪替丁利用呋喃環(huán)代替西咪替丁的咪唑環(huán)，因?yàn)榛樯锏入娮芋w，在空間結(jié)構(gòu)相似，但為了保持堿性引入二甲基氨基二甲基并以硝基甲叉基置換了西咪替丁的氰基亞氮有效降低副作用，最終的到優(yōu)秀的鹽酸雷尼替丁。ci與空間結(jié)構(gòu)no2鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁與西咪替丁相比:為堿性形成陽(yáng)離子，會(huì)增強(qiáng)藥物與陰離子受體的結(jié)合能力，所以作用強(qiáng)度為西咪替丁 5到8倍。具有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)，副作用小，無(wú)抗雄性激素作用，與細(xì)胞色素P450的親和能力比西咪替丁弱10倍，不影響多種藥物的代謝。(2) 法莫替丁禾U用胍基噻唑基代替西咪替丁的咪唑基，立體

7、結(jié)構(gòu)相似，互為等電子體，保證了與受體的結(jié)合能力法莫替丁與雷尼替丁相比:NH,此基團(tuán)在體內(nèi)可以形成氫鍵或形成陽(yáng)離子,增強(qiáng)與陰性受體（出）的結(jié)合能力，與雷尼替丁R側(cè)鏈比較形成氫鍵或形成陽(yáng)離子更強(qiáng)，所以對(duì)受體的親于雷尼替丁，但吸收速度比其慢，“叫屮增加了其極性。和性比其強(qiáng)6到10倍。用飽和基團(tuán)將已被氧化的N保護(hù)起來(lái)，使時(shí)效增長(zhǎng)，大總結(jié)：在藥物開(kāi)發(fā)的思路及方法（1）結(jié)合生理，在人體內(nèi)有許多小分子活性物質(zhì)，如組胺、五羥色 胺、乙酰膽堿、 腎上腺素等， 可以弄清楚其與受體結(jié)合的部位， 保留其與受體結(jié)合部位，對(duì)其側(cè)鏈的取代基進(jìn)行改造。在改造 過(guò)程中根據(jù)其需求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計(jì)，若是要開(kāi)發(fā)拮抗性藥物則 應(yīng)選擇結(jié)合

8、能力強(qiáng)活性差的物質(zhì)；弱要選擇活性更強(qiáng)的藥物， 則應(yīng)該選擇兩項(xiàng)都很好的化合物。（ 2）通過(guò)化學(xué)的等電子體來(lái)取代一些不穩(wěn)定的基團(tuán)，來(lái)增強(qiáng)藥物的 穩(wěn)定性。（3）在弄清藥物的結(jié)合部位后，可以根據(jù)其結(jié)合部位的特性，在側(cè) 鏈上增加吸電子或推電子基團(tuán)，從而改變結(jié)合部位的電子云結(jié) 構(gòu)，進(jìn)而改變其與受體結(jié)合的緊密程度，改變藥效。（ 4）為了增強(qiáng)藥物的吸收速度，可以通過(guò)改變非活性結(jié)構(gòu)的極性， 從而改變其生物膜的通透性。如極性增強(qiáng)藥物的吸收率和吸收 速度降低，相反會(huì)增加藥物的吸收速度和吸收速率。但一個(gè)藥 物的非極性不能太強(qiáng)，否則會(huì)大部分與血紅蛋白結(jié)合，影響藥 物的藥效。（5）為了延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，可以將側(cè)鏈上那些在體內(nèi)易被氧化 的基團(tuán)，通過(guò)飽和的基團(tuán)保護(hù)起來(lái)或者增大其附近的空間位阻， 影響代謝酶與其結(jié)合。6)在藥物開(kāi)發(fā)時(shí)，可以用生物等電子體對(duì)相應(yīng)活性部位進(jìn)行代替， 這樣也可以達(dá)到藥物空間結(jié)構(gòu)相似，同時(shí)也可能增加藥物的穩(wěn) 定性，減少藥物的毒副性。7)在研究藥物活性時(shí)，應(yīng)該注意藥物在體內(nèi)發(fā)生的異構(gòu)現(xiàn)象，本報(bào)告中的組胺在生理PH下主要【1,4】互變異構(gòu)體存在，而開(kāi) 發(fā)的咪丁硫脲主要以陽(yáng)離子存在活性極差，因此在藥物開(kāi)發(fā)時(shí) 可以通過(guò)改變藥物的異構(gòu)現(xiàn)象，來(lái)改變藥效。(8)根據(jù)受體的帶點(diǎn)特性。如巴受體帶負(fù)電，在結(jié)合部位增加