成人ALL治療探討

1、成人成人ALL治療探討治療探討概概 況況l過去過去5050年，兒童年，兒童ALLALL由中位生存由中位生存2 2個月提高到長期個月提高到長期總生存（總生存（OSOS）80%80%。l成人成人ALLALL，6060歲的長期總生存（歲的長期總生存（OSOS）30-40%30-40%； 6060歲的長期總生存（歲的長期總生存（OSOS）不到）不到10% 10% -Jacob M Rowe,BLOOD,2005 l 細胞遺傳學(xué)：獨立的預(yù)后因素細胞遺傳學(xué)：獨立的預(yù)后因素 最重要的遺傳學(xué)異常：最重要的遺傳學(xué)異常： ph,t(9;22),ph,t(9;22),累及累及BCRBCR和和ABLABL基因。基因。

2、 其他主要的遺傳學(xué)異常：其他主要的遺傳學(xué)異常： 異位（異位（Translocation)Translocation) t(4;11),t(4;11),累及累及MLLMLL基因基因 t(1;19)t(1;19) t(10;14)t(10;14) 結(jié)構(gòu)異常（結(jié)構(gòu)異常（Structural abnormal):9pStructural abnormal):9p、6g6g、12p12p預(yù)后因素/危險因子（Prognostic/risk factor)發(fā)生頻率與發(fā)生頻率與5 5年年EFSEFS 兒童兒童 成人成人 頻率頻率 EFS 頻率頻率 EFSPh+ 3% 20-25% 30% 10%MLL 1-2

3、% 40-50% 7% 20%TEL/AML 20% 90% 2% N/AHyperdiploid 25% 5% -ASH 2006l 年齡：重要預(yù)后因素年齡：重要預(yù)后因素 兒童（兒童（60） 青少年青少年ALL 5年年EFS約約50（3480） Dana-Farber (1991-2000）：）： n=844 (1-18歲）歲） 5年年EFS: 1-10歲歲 85% 10-15歲歲 77% 15-18歲歲 78% （P=0.1) -ASH 2006預(yù)后因素/危險因子（2）l 初診時白細胞數(shù)：重要預(yù)后因素初診時白細胞數(shù)：重要預(yù)后因素 B-ALL: 30109/L T-ALL: 100109/L

4、 -Hoelzer D,Blood,1988 -Hunault M,Blood,2004預(yù)后因素/危險因子（3）l 免疫表型：免疫表型： 頻率與頻率與5年年EFS 兒童兒童 成人成人 頻率頻率 EFS 頻率頻率 EFST 10-15% 75-80% 20-25% 45-55%Mature B 1-2% 3-5%Pre B 80% 30-40% -ASH 2006 傳統(tǒng)認(rèn)為免疫表型與預(yù)后相關(guān)。隨著分子診斷技術(shù)的傳統(tǒng)認(rèn)為免疫表型與預(yù)后相關(guān)。隨著分子診斷技術(shù)的進展和更強治療的干預(yù)下，免疫表型已不再作為獨立進展和更強治療的干預(yù)下，免疫表型已不再作為獨立的預(yù)后因素的預(yù)后因素 。 -Hunault M,B

5、lood,2004 預(yù)后因素/危險因子（4）免疫表性與疾病特點及預(yù)后免疫表性與疾病特點及預(yù)后 Pro B (CD10-):占11% 高白細胞 （ 10萬占70%） CD13、33共表達 （ 50%） t(4；11) （70%） 屬高危。 C-ALL :占49% 55歲占75% WBC3-5萬 t(9；22) Pre B :占12% CD20+ 占45% t(1；19)占4%C-B/Pre B Mature B: (L3，Burkitt) 占4% 大腫塊，高LDH (90%) 器官浸潤 (32%) CNS-L (13%) CD20+ (80%) t(8；14)/C-MYC-IgH T: 占25%

6、 胸腺腫塊 (60%) CNS-L (8%) 高白(5萬. 46%) 早T.胸腺T.成熟T 胸腺T長期OS 60%l 對初始治療對初始治療（initial therapy）的反應(yīng)的反應(yīng)（response）: 最重要的預(yù)后因素之一。最重要的預(yù)后因素之一。 初始治療療效是最重要的預(yù)后因素初始治療療效是最重要的預(yù)后因素 （overriding prognostic factor)overriding prognostic factor) Schrappe M,Blood,2000（ALL-BFM 90） 誘導(dǎo)第誘導(dǎo)第7 7或或1414天骨髓仍有殘存白血病，預(yù)后不良。天骨髓仍有殘存白血病，預(yù)后不良。（

7、主要來自兒童（主要來自兒童ALLALL資料）資料） Laughton SJ,J Clin Onc,2005 預(yù)后因素/危險因子（5）l 性別：性別： 曾經(jīng)認(rèn)為是獨立的預(yù)后因素，男性預(yù)后較女性差。可能由于睪丸復(fù)發(fā)所曾經(jīng)認(rèn)為是獨立的預(yù)后因素，男性預(yù)后較女性差?？赡苡捎诓G丸復(fù)發(fā)所致。主要來自兒童致。主要來自兒童ALL資料，成人資料，成人ALL不甚明朗。不甚明朗。預(yù)后因素/危險因子（6）MRC UK ALL XII/ECOG E 2993臨床試驗臨床試驗 Blood,2005 主要目的：探討成人主要目的：探討成人ALL的最適治療的最適治療 前瞻性，非隨機 1993-2000年 初診成人ALL 1700

8、例，可資統(tǒng)計1500例 中位隨訪5年實驗設(shè)計： 所有患者均接受所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP緊隨其后，緊隨其后，10000iu d2、9、23。完成。完成3次次HOMTX之后，進入之后，進入allo、auto或鞏固或鞏固治療。治療。強化治療（Intensification): alloallo和和auto SCTauto SCT的預(yù)處理方案一致，包括的預(yù)處理方案一致，包括TBI,TBI,總量總量1320cGy1320cGy，-6-6至至-4-4天天; ;之后給與之后給與VP16 60mg/kg,-3VP16 60mg/kg,-3天。天。 alloallo和和

9、auto SCTauto SCT后均不再治療；只有后均不再治療；只有ph+ph+患者接受患者接受IFN-a 3IFN-a 310106 6u,u,每周每周3 3次，共次，共1515日。日。移植方案： 鞏固：共鞏固：共4 4療程療程 1. Ara-c VP16 VCR Dex1. Ara-c VP16 VCR Dex 2. Ara-c VP16 2. Ara-c VP16 3. DNR CTX Ara-c 6TG 3. DNR CTX Ara-c 6TG 4. 4. 同同2 2 維持：從強化開始共維持：從強化開始共2年半年半 VCR 每每3月月1次次 Pred 每每3月月5天天 6MP 每日用每

10、日用 MTX 每周每周1次次鞏固/維持治療：（Consolidation/maintenance)結(jié)果結(jié)果危險分層與危險分層與OS 預(yù)后良好： Ph- 的低危者，長期OS 55% 預(yù)后中等： Ph- 一個不良因素（年齡或白細胞），長期OS 34% 非常高危： Ph- 二個不良因素（35歲、高白細胞），長期OS 5%（甚至比Ph+更差）治療選擇治療選擇 成熟B(L3型、Burkitts): 80%表達CD20，可選用抗CD20單抗。宜短期強化療。不用維持治療。OS達70-80%。 Pre B:hyper CVAD+抗CD20單抗。 Pro B:抗CD33單抗。 Ph+: 伊馬替尼、達莎替尼（針對

11、Abl、Src Kinase）、Nilotinib T: 嘌呤類似物（Clofarabine、Nelarabine） 抗CD52單抗 伊馬替尼（針對NUP 214-ABL1）移植的選擇移植的選擇1.權(quán)衡風(fēng)險與受益： 移植的早期死亡率20-30%；晚期合并癥多，生活質(zhì)量較差。因此， OS50%，不作為首選。2.移植效果： Pro B和早T好 高白細胞的C/Pre B差MRD監(jiān)測與治療選擇監(jiān)測與治療選擇1.復(fù)發(fā)風(fēng)險：MRD10-4 (66-88%復(fù)發(fā)風(fēng)險）。應(yīng)于CR1進行移植。2.監(jiān)測手段：流式、細胞遺傳學(xué)、分子標(biāo)志。3.評估時間：6-9個月。越晚評估價值越高。檢查頻率為每3個月。結(jié)結(jié) 論論 成人

12、成人ALL初始誘導(dǎo)達到初始誘導(dǎo)達到CR是獲得長生存的必要前提，但是獲得長生存的必要前提，但4周內(nèi)達周內(nèi)達CR并不是并不是獨立的預(yù)后因素。獨立的預(yù)后因素。 年齡、白細胞數(shù)、細胞遺傳學(xué)和免疫表型均為獨立的預(yù)后因素。應(yīng)據(jù)此進年齡、白細胞數(shù)、細胞遺傳學(xué)和免疫表型均為獨立的預(yù)后因素。應(yīng)據(jù)此進行分層行分層/個體化治療。個體化治療。 迄今尚無成人迄今尚無成人ALL的標(biāo)準(zhǔn)治療。的標(biāo)準(zhǔn)治療。NCCN亦未制定相關(guān)的治療準(zhǔn)則。亦未制定相關(guān)的治療準(zhǔn)則。 成人成人ALL治療部分借鑒兒童治療部分借鑒兒童ALL方案。已證實青少年可從兒童方案受益。中方案。已證實青少年可從兒童方案受益。中年，特別是老年年，特別是老年ALL仍應(yīng)

13、探討適合其自身特征的治療策略和方案。仍應(yīng)探討適合其自身特征的治療策略和方案。結(jié)結(jié) 論論 Flu聯(lián)合聯(lián)合Ara-c治療難治復(fù)發(fā)治療難治復(fù)發(fā)ALL 研究總結(jié)研究總結(jié)l 體外試驗體外試驗 先用先用F-ara-A 2.5小時后，再用小時后，再用Ara-c，與單用，與單用Ara-c對照對照 F-ara-A Ara-c Ara-c Ara-CTP上升速度上升速度 110um/h 35um/h 達峰濃度達峰濃度 400um 110umF-ara-ATP對對DCK酶活性無影響。兩者合用時酶活性無影響。兩者合用時Ara-CTP積累量升高。積累量升高。F-ara-A還是很強的還是很強的RR酶抑制劑，使酶抑制劑，使

14、NDP生成生成dNDP減減少，少，dNTP也明顯減少，使之對也明顯減少，使之對DCK酶的負(fù)反饋作用下降，酶的負(fù)反饋作用下降，生成生成Ara-CTP更多。更多。研究背景研究背景福達華與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用的機制探討福達華與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用的機制探討l 體內(nèi)試驗體內(nèi)試驗 F-ara-A 30mg/m2靜點靜點30分鐘，分鐘，間隔間隔4小時小時后靜點后靜點Ara-c C.I. 6小時，可獲得最大濃度小時，可獲得最大濃度Ara-CTP。Ara-c輸注后輸注后4小時，小時，Ara-CTP達最高濃度，增長幅度為達最高濃度，增長幅度為1.7倍。倍。 Gandhi.V, Estey E, 1993 (J. C.

15、O)研究背景研究背景福達華與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用的機制探討福達華與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用的機制探討方案組成：方案組成： Fludara；HD Ara-C和和G-CSF依據(jù)：依據(jù)： 1、Fludara可增強可增強Ara-C的活性代謝產(chǎn)物的活性代謝產(chǎn)物Ara-CTP在白在白血病細胞內(nèi)積聚。血病細胞內(nèi)積聚。 Gandhi 1988，1993 2、FludaraHD Ara-c可致嚴(yán)重骨髓抑制，加用可致嚴(yán)重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中性粒細胞恢復(fù)?？纱碳ぶ行粤＜毎謴?fù)。 Estey，1994 3、體外研究顯示：、體外研究顯示：G-CSF使白血病原始細胞進入周期，使白血病原始細胞進入周期，增加對增加對Ara-

16、c的敏感。的敏感。 Tosi，1994研究背景FLAG方案組成Flu聯(lián)合聯(lián)合Ara-c治療難治復(fù)發(fā)治療難治復(fù)發(fā)ALLun=38u年齡：年齡：28歲（歲（1164歲）歲）u疾病狀況：疾病狀況： 難治難治22例，復(fù)發(fā)例，復(fù)發(fā)16例例 B-ALL: 31例，其中例，其中ph+14例例 T-ALL: 6例例 髓系雙表：髓系雙表：1例例治療方案治療方案nFlu 33例例 福達華福達華 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷阿糖胞苷 1g/m2 ，q12h, d1- 4nFlu+SDAC +Mit 5例例 福達華福達華 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷阿糖胞苷 100mg/m2 ，q12h, d1-

17、 4 米托恩醌米托恩醌 4mg/m2 ，d1- 4G-CSF 11例用，例用，27例未用例未用治療轉(zhuǎn)歸（一）治療轉(zhuǎn)歸（一）CR 29%PR 21%CR持續(xù)時間：持續(xù)時間：8個月（個月（1-34月）月）復(fù)發(fā)病例：復(fù)發(fā)病例：CR 38% PR 13%難治病例：難治病例：CR 23% PR 28%治療轉(zhuǎn)歸（二）治療轉(zhuǎn)歸（二）兩藥組：兩藥組：CR 27%，PR 21%三藥組：三藥組：CR 40%，PR 20% P=1.000+G-CSF： PR 36%- G-CSF： CR 41% PR11%治療轉(zhuǎn)歸（三）治療轉(zhuǎn)歸（三） CR PR B-ALL ph- 29 % 6 % B-ALL ph+ 36 %

18、43 % B-ALL MYA- 11 % 28 % B-ALL MYA+ 45 % 22 % T-ALL 16.7 %*MYA 髓系抗原毒副反應(yīng)（一）毒副反應(yīng)（一）n血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性73例均出現(xiàn)骨髓抑制例均出現(xiàn)骨髓抑制2-3級粒細胞、血小板減少級粒細胞、血小板減少n骨髓抑制期感染發(fā)熱占骨髓抑制期感染發(fā)熱占56%n2例死于感染，占例死于感染，占2.7%毒副反應(yīng)（二）毒副反應(yīng)（二）非血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性 消化道癥狀：消化道癥狀：32.9% 肝損害：肝損害： 11% 自身免疫溶血：自身免疫溶血：1例例 均給予對癥治療后癥狀減輕，痊愈均給予對癥治療后癥狀減輕，痊愈關(guān)于關(guān)于ph+ ALLImati

19、nib: 有效率有效率40%50% CR 5-7%Imatinib+ Hyper-CVAD CR 96%FLAG+ Imatinib: 關(guān)于關(guān)于Flu+ IDAC方案在方案在誘導(dǎo)治療中的應(yīng)用誘導(dǎo)治療中的應(yīng)用 初治誘導(dǎo)第一療程或第二療程未達初治誘導(dǎo)第一療程或第二療程未達CR或或PR，共共9例例 CR 66.7%(6例）例） 其中其中AML5例，例，CR3例例 ph+ALL 4例，例，CR3例，未發(fā)生嚴(yán)重的毒副反例，未發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)應(yīng)提示：提早應(yīng)用可提高誘導(dǎo)緩解率提示：提早應(yīng)用可提高誘導(dǎo)緩解率關(guān)于關(guān)于Flu+ IDAC方案在緩解后方案在緩解后治療中的應(yīng)用治療中的應(yīng)用 該方案已作為該方案已作為p

20、h+ ALL緩解后緩解后鞏固強化治鞏固強化治 療的常規(guī)方案（我所）療的常規(guī)方案（我所）討討 論論Flu+ Ara-c為基礎(chǔ)的方案是可供治療復(fù)發(fā)、難治為基礎(chǔ)的方案是可供治療復(fù)發(fā)、難治AML、ALL的挽救方案的挽救方案對對ph+ALL療效值得關(guān)注療效值得關(guān)注對對B-ALL伴髓系抗原表達的療效值得進一步觀察伴髓系抗原表達的療效值得進一步觀察非血液學(xué)毒性反應(yīng)輕微非血液學(xué)毒性反應(yīng)輕微 FLAG方案治療難治復(fù)發(fā)AML階段總結(jié)北京白血病協(xié)作組時間：2003年2006年參加單位：（排名不分先后）宣武醫(yī)院 307醫(yī)院 304醫(yī)院 301醫(yī)院 朝陽醫(yī)院 華信醫(yī)院 北京醫(yī)院 協(xié)和醫(yī)院 人民醫(yī)院 中日友好醫(yī)院 中國醫(yī)

21、大一院 沈陽軍區(qū)陸軍總院 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 道培醫(yī)院 同仁醫(yī)院 友誼醫(yī)院病例情況： 共收集88例AML 剔除病例：鞏固強化病例 無治療結(jié)果 統(tǒng)計病例：80例 用藥情況： FLU 50mg/日 d1-d4 or d5 Ara-c 1-4g/日 d1-d4 or d5 0.5g/日 d0-d4 or d5 G-CSF 300ug療效與轉(zhuǎn)歸療效與轉(zhuǎn)歸N=80CR 36 （45%）PR 8 （10%）NR 29 （36.3%）死亡 7 （8.7%）難治病例難治病例N=42CR 17 （40.5%）PR 5 （11.9%）NR 17 （40.5%）死亡 3 （7.1%）復(fù)發(fā)病例復(fù)發(fā)病例N=25CR 12

22、（48%）PR 3 （12%）NR 7 （28%）死亡 3 （12%） *13例？ 死亡病例情況死亡病例情況N=7年齡：70歲 2例 40-60歲 2例 40歲 3例死因： 嚴(yán)重感染 顱內(nèi)出血主要毒副反應(yīng)主要毒副反應(yīng)發(fā)熱血小板減少一過性肝酶升高胃腸道反應(yīng)階段小結(jié)階段小結(jié) *在現(xiàn)有條件下，F(xiàn)LAG方案治療難治復(fù)發(fā)AML CR率可達40% ，有效率50%。如 Ara-C 劑量加至2g/m ，CR率應(yīng)能達到50%左右。* 現(xiàn)有條件下應(yīng)用FLAG方案，感染發(fā)生率高。如何加強支持治療和抗感染力度，大家共同探討。目前國內(nèi)FLAG治療AML研究研究機構(gòu)研究機構(gòu)研究內(nèi)容研究內(nèi)容時間時間CHORT協(xié)作組協(xié)作組不

23、同劑量的不同劑量的FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治方案治療復(fù)發(fā)難治AML的隨機對照臨床研究的隨機對照臨床研究 2007.3-2007.9全軍血液協(xié)作組全軍血液協(xié)作組FA聯(lián)合或不聯(lián)合聯(lián)合或不聯(lián)合GCSF治療復(fù)發(fā)難治療復(fù)發(fā)難治治AML的隨機對照臨床研究的隨機對照臨床研究 2007.6-2008.6全國協(xié)作組全國協(xié)作組首次誘導(dǎo)治療失敗的首次誘導(dǎo)治療失敗的AML患者應(yīng)患者應(yīng)用用FLAG方案與方案與DA方案的對照臨床方案的對照臨床研究研究 2007.5-2008.5謝謝 謝謝l 免疫表型：免疫表型： 頻率與頻率與5年年EFS 兒童兒童 成人成人 頻率頻率 EFS 頻率頻率 EFST 10-15% 75-80% 20-25% 45-55%Mature B 1-2% 3-5%Pre B 80% 30-40% -ASH 2006 傳統(tǒng)認(rèn)為免疫表型與預(yù)后相關(guān)。隨著分子診斷技術(shù)的傳統(tǒng)認(rèn)為免疫表型與預(yù)后相關(guān)。隨著分子診斷技術(shù)的進展和更強治療的干預(yù)下，免疫表型已不再作為獨立進展和更強治療的干預(yù)下，免疫表型已不再作為獨立的預(yù)后因素的預(yù)后因素 。 -Hunault M,Blood,2004 預(yù)后因素/危險因子（4） 所有患者均接受所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、