恩度持續(xù)泵入聯(lián)合多西他賽順鉑治療卵巢癌臨床觀1規(guī)范

1、恩度不同給藥方法聯(lián)合 DP 方案治療 30例晚期卵巢癌臨床療效觀察管素君 隋黎麗 薛秀燕 牟建紅 陳志強(qiáng) 韓立堂 管樂靜山東省濰坊市寒亭區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 261100【摘要】目的 恩度不同給藥方法聯(lián)合DP方案治療30例晚期卵 巢癌臨床療效觀察。方法 試驗(yàn)組15例恩度225mg加入3個(gè)微量輸 液泵序貫持續(xù)輸注 15 天，第 115 天，同步化療多西他賽 75mg/m2、 第1天，DDP75mg/m2分3天給即第2、3、4天，21天為1周期。對(duì) 照組15例，采用恩度常規(guī)給藥7.5mg/m2（每天15mg），加入生理鹽水 500ml中緩慢靜脈滴注3小時(shí)，第115天，同步化療多西他賽 75mg/m2

2、、第1天，DDP75mg/m2分3天給藥即第2、3、4天，21天 為 1 周期。 2組病例均 21 天為 1 個(gè)周期，治療 1 周期后評(píng)價(jià)毒性反 應(yīng)，2周期后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果 試驗(yàn)組：DCR 93.33%;對(duì)照組：DCR 66.67%;結(jié)論 恩度進(jìn)行持續(xù)給藥，聯(lián)合DP方案化療，能讓患者獲 得更好的臨床受益。主題詞 】恩度給藥方法;聯(lián)合化療;晚期卵巢癌;臨床觀察卵巢癌是嚴(yán)重威脅婦女健康的主要惡性腫瘤之一，由于起病隱 匿，進(jìn)展快，其死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首， 5 年生存率不足 30%【1】。研究表明，卵巢癌的發(fā)生、 發(fā)展依賴于腫瘤學(xué)管的形成，腫瘤微血管 密度與其惡性程度和生物學(xué)特性密切相關(guān)， 抑制腫

3、瘤新生血管生成對(duì) 卵巢癌的治療具有重要意義。恩度（內(nèi)皮抑素）是一種內(nèi)源性血管生 成抑制因子，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)凋亡;在體內(nèi)能有效抑制新生血管的生成， 抑制腫瘤的形成于轉(zhuǎn)移， 是已形成的腫瘤消 失并不引起耐藥的產(chǎn)生。 【2】本研究采用隨機(jī)對(duì)照， 觀察恩度不同給藥 方法聯(lián)合多西他賽和順鉑治療晚期卵巢癌的臨床療效觀察， 現(xiàn)將結(jié)果 報(bào)告如下。、資料與方法 :1、資料來源：收集 2007年 6月-2010年9月期間收治的病理資料 完整的原發(fā)性晚期卵巢癌患者 32例，患者年齡 2372 歲，中位年齡 48歲。行細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)治療 24 例，不適合手術(shù)經(jīng)細(xì)針穿刺或腹水 穿刺8例，所有標(biāo)本均經(jīng)病

4、理、CT、彩超檢查證實(shí)。32例患者CA125 升高586U/ml2680U/ml，中位值890U/ml，所有患者術(shù)前均未接受任 何抗腫瘤治療，病理分期：按AJCC第六版2002國(guó)際婦科聯(lián)盟(FIGO) 分期,n期9例，m期16例，W 7例；病理分類：按WHO(2008) 卵巢腫瘤組織學(xué)分類 漿液性囊腺癌 24例，黏液性囊腺癌 4 例，子 宮內(nèi)膜樣癌 4 例。2、入選標(biāo)準(zhǔn) :、經(jīng)病理學(xué)組織、CT、彩超檢查確診的n W,需要接受化療 的卵巢癌患者；體力狀況尚好：ECOG PS評(píng)分0-1;、預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月;、< 75 歲;9、符合化療的指征和基本要求，包括外周血象正常，心、肝、 腎功能無異常

5、， 心電圖及左心室射血分?jǐn)?shù)正常， 機(jī)體上沒有未愈合的創(chuàng)傷；、既往對(duì)生物制劑，特別是大腸桿菌基因工程產(chǎn)品無嚴(yán)重過敏 反應(yīng)者；（7）、依從性好并簽署知情同意書，按計(jì)劃完成治療，可以持續(xù)進(jìn) 行隨訪。3、排除標(biāo)準(zhǔn)：、妊娠、哺乳期婦女，或有生育能力但未采取避孕措施的患者;、原有嚴(yán)重心臟病者及頑固性高血壓患者;4、治療方法：有 2 例在排除標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)被剔除， 30例病例隨機(jī)分為 2 組，試驗(yàn)組 15 例，其中漿液性囊腺癌 12 例，黏液性囊腺癌 2例，子 宮內(nèi)膜樣癌 1 例。微量輸液泵持續(xù)輸注恩度聯(lián)合化療，恩度（山東煙臺(tái)先聲麥得津生物工程有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）225mg 加入 3個(gè)微量輸液

6、泵（注冊(cè)號(hào)：國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字 2005第 3211416 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)： YZB/USA 1176-2005）序貫持續(xù)輸注 15天，每個(gè)輸液泵 加恩度75mg,生理鹽水225ml，總?cè)萘?40ml，滴注速度為2ml/h，相 當(dāng)于恩度0.625mg/h,第115天，總量225mg,同步化療多西他賽 75mg/m2第1天，DDP75mg/m2分3天給即第2、3、4天，3周為1 周期。對(duì)照組 15例，其中漿液性囊腺癌 12例，黏液性囊腺癌 2例， 子宮內(nèi)膜樣癌1例，采用恩度常規(guī)給藥7.5mg/m2 （每天15mg）加入生 理鹽水 500ml 中緩慢靜脈滴注 3小時(shí)，第 115天。同步化療多西他 賽75

7、mg/m2、第1天，DDP75mg/m2分3天給藥即第2、3、4天，3 周為 1 周期。2組病例均 21 天為 1 個(gè)周期，治療 1 周期后評(píng)價(jià)毒性 反應(yīng)，2周期后評(píng)價(jià)療效。5、毒性及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療前及治療結(jié)束后 4周行CT、CA125、 心電圖、及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF ）檢查。按RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn), 分為CR、PR、SD、PD、有效率（RR）=CR+PR率、疾病控制率（DCR） =CR+PR+SD率。療效評(píng)價(jià)每2周期評(píng)價(jià)一次，于治療后4周確定療 效；毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，分0-W度。生活質(zhì)量（QOL ）參考Karnofsky評(píng)分

8、（KPS） 變化，及腫瘤標(biāo)記物。6、隨訪：通過電話和門診對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2011 年09月，中位隨訪時(shí)間11.8個(gè)月，無失訪患者。7、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件處理，采用t 檢驗(yàn)和X2檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。、結(jié)果1、療效評(píng)價(jià)：30例患者均完成了至少2個(gè)周期的治療。實(shí)驗(yàn)組:CA125 下降50%13 例（86.67%）,v 50%2 例（13.33%）;對(duì)照組:CA125 下降50%11 例（73.33%）, < 50%4 例（26.67%）, （ P>0.05）。兩組療效比較見表1。表1試驗(yàn)組與對(duì)照組療效對(duì)比療效評(píng)價(jià)試

9、驗(yàn)組（n=15）對(duì)照組（n=15）P值CR533.33%320.00%>0.05PR853.33%533.33%>0.05RR1386.67%853.33%<0.05SD（NC）16.67%213.33%>0.05DCR1493.33%1066.67%>0.05PD16.67%533.33%<0.052、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：試驗(yàn)組15例可評(píng)價(jià)療效的患者中，13例QOL改善，2例QOL穩(wěn)定。對(duì)照組15例可評(píng)價(jià)療效的患者中，10例QOL改善，4例QOL穩(wěn)定，有1例QOL下降。試驗(yàn)組生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組。3、毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)：試驗(yàn)組有0例，對(duì)照組有2例出現(xiàn)了心電圖T/ST改變

10、，但兩組均不同程度的LVEF降低及CK-MB升高，見表2,兩組比較P值0.05，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)組與對(duì)照組在其他毒副反應(yīng)方面的對(duì)比詳見表3,兩組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2心電圖T/ST改變LVEF下降CK-MB升高< 5%>5%1.252.5N1>2.5N試驗(yàn)組04261對(duì)照組26473P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05注：N為正常范圍的高限值；LVEF正常應(yīng)50%。表3恩度聯(lián)合化療治療卵巢癌的毒副反應(yīng)對(duì)比（例）毒副反應(yīng)試驗(yàn)組對(duì)照組P值0In出W0In出血紅蛋白下降1752008430>0.05白細(xì)胞下降01473

11、00474>0.05血小板下降6810049200>0.05ALT9420084300>0.05肌酐2841035520>0.05惡心/嘔吐1356002670>0.05腹瀉10320083310>0.05疲乏1293023721>0.05三、討論:注：0IV度反應(yīng)例數(shù)分別對(duì)比，P值均0.05。目前，對(duì)卵巢癌的單純化學(xué)治療不僅治療效果欠佳，而且容易出現(xiàn)耐藥性，有研究結(jié)論示卵巢癌中存在內(nèi)皮依賴性血管、 卵巢癌組織中 Bubl 蛋白陽性表達(dá)率為 94%，【3】血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 在卵巢癌的發(fā)展和惡性腹水的形成扮演重要角色。1971 年 Folk

12、man 教授首先提出“腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成”的觀點(diǎn)，奠定了控制腫瘤生長(zhǎng)新的理論基礎(chǔ)。恩度(內(nèi)皮抑素)是我國(guó)自主研發(fā)的國(guó)家一類抗腫瘤新藥，與美國(guó)En tremMed公司的產(chǎn)品有所不同，恩度在母體 N 端添加了 9 個(gè)氨基酸殘基序列，使半衰期明顯延長(zhǎng)， 明顯提高了生物活性和穩(wěn)定性， 但抗腫瘤新生血管抑制劑單藥的療效往往較低，臨床有效率僅為 3%左右，因而要使抗腫瘤新生血管治療取得療效，其前提是必須經(jīng)過有效地化療使腫瘤負(fù)荷下降，腫瘤活性明顯下降， 在此基礎(chǔ)上加用抗腫瘤新生血管治療阻斷腫瘤新生血管生長(zhǎng)，切斷腫瘤的生長(zhǎng)體系，同時(shí)協(xié)同加強(qiáng)化療療效，延長(zhǎng)療效時(shí)間的作用。【4】但恩度的最佳使用劑量和時(shí)間

13、仍未明確， 在HW期及目前其他臨床研究中，恩度均采用7.5mg/m2,滴注3-4h,d114。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，恩度的抗腫瘤作用具有時(shí)間依賴性和濃度依賴性及隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和血藥濃度的逐漸提高， 其抗腫瘤效果也顯著提高。 Kisker 等的研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠單次腹腔注射 Endostain,2h內(nèi)腫瘤的Endostain很快被清除；而通過微型滲透泵持續(xù)給藥能使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定，而且以單次注射劑量的1 /8量就可以獲得同樣的抗腫瘤效果 ,5持續(xù)給藥方式為進(jìn)一步提高恩度的抗腫瘤效果和效價(jià)比提供了新的思路。CA125 是與米勒上皮組織相關(guān)的一個(gè)表面糖蛋白，是用于卵巢上皮性癌治療過程中監(jiān)測(cè)病情變化

14、的一個(gè)指標(biāo)，健康人群血清 CA125含量很低，其上線為35kU/L。卵巢癌患者中，50% I期，90% n期和超過90%的m期和W期患者CA125水平升高，其水平和腫瘤大小、腫瘤分期相關(guān)。 【6】以 35kU/L 為臨界值，惡性腫瘤的預(yù)測(cè)值為：敏感性為 78%，特異性為 95%，陽性預(yù)測(cè)值為 82%，陰性預(yù)測(cè)值為 91%，能協(xié)助制定正確的手術(shù)方案，而且腫瘤分化不影響 CA125 的水平。CA125 是目前唯一廣泛用于臨床的卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物， 【7】第 1 個(gè)化療周期后， CA125 水平可提示疾病的預(yù)后， 如能降至原來水平的 1/10，表明疾病轉(zhuǎn)歸良好。【8】1996年McGuire等報(bào)道美

15、國(guó)婦科腫瘤組（GOG）采用紫杉類加順鉑治療m W期卵巢癌的隨機(jī)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)紫杉類加順鉑療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。 此研究結(jié)果以后被歐洲和加拿大幾組研究證實(shí)， 奠定了紫杉類與順鉑聯(lián)合作為卵巢癌初治一線化療的基礎(chǔ)， 目前國(guó)內(nèi)外已廣泛將紫杉類聯(lián)合順鉑作為初治卵巢癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療。 因?yàn)槁殉舶┘葘?duì)化療敏感有易產(chǎn)生耐藥， 有研究表示抗 VEGF 與紫杉類聯(lián)合應(yīng)用既能減少腹水形成還可以促進(jìn)腫瘤消退，二者聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)制在于 VEGF能促進(jìn)凋亡抑制因子 survivin 的生成，通過細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)凝聚和 DNA斷裂等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡， 【9】而后者有助于維持微管蛋白的功能， 因此，抗 VEGF 聯(lián)合紫杉類的效果優(yōu)于二者

16、單藥治療的效果已在臨床前實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。 【10】綜上所述，恩度抗腫瘤作用具有時(shí)間依賴性和濃度依賴性及隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和血藥濃度的逐漸提高，其抗腫瘤效果也顯著提高。試驗(yàn)組15例病例將恩度進(jìn)行持續(xù)給藥，聯(lián)合 DP方案治療，療效評(píng)價(jià)可以看出，綜合生活質(zhì)量評(píng)定、相當(dāng)數(shù)量癥狀改善有利于對(duì)照組，CA125 呈進(jìn)行性下降， 是比較顯著的客觀指標(biāo)， 能讓患者獲得更好的臨床受益。對(duì)照組出現(xiàn) 2例心電圖異常，由于抗 VEGF 的不良反應(yīng)主要見于心血管系統(tǒng)， 重組人血管內(nèi)皮抑制素雖已取得顯著療效但其抑制腫瘤血管生成時(shí)是否對(duì)正常組織血管產(chǎn)生同等影響、 是否導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)、甚至阻礙臨床應(yīng)用等仍不明了。恩度的適應(yīng)

17、癥、最佳使用劑量和用法，包括給藥途徑、應(yīng)用時(shí)機(jī)和時(shí)間、 連續(xù)還是間歇給藥，以及聯(lián)合治療方式的組合等都有進(jìn)行臨床研究的必要。參考文獻(xiàn)1 Onda T. Ovarian cancer. Gan To KagakuRyoho,2007.34:1735-1739.2 OhlundD, ArdnorB, OmanM et al. Expression pattem andcriculating levls of endostatin in patients with pancreas cancer J . Int JCancer,2008,122 (12): 28053 Jallepalli PV,Le

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