藥物動力學(xué)復(fù)習(xí)培訓(xùn)

1、第一章 生物藥劑學(xué)概述1 劑型因素1) 藥物的某些化學(xué)性質(zhì)：如同一藥物的不同鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥 物，即藥物的化學(xué)形式和藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。2) 藥物的某些物理性質(zhì)：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速 率等。3) 藥物的劑型、用藥方法：注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膏劑和 溶液劑等。4) 制劑處方中所用輔料的種類、性質(zhì)和用量。5) 處方中藥物的配伍、相互作用6) 制劑的工藝過程、操作條件、貯存條件2 生物因素1) 種屬差異：如鼠、兔、狗和人的差異2) 種族差異：如不同人種的差異3) 性別差異：如動物的雌雄與人的性別差異4) 年齡差異：如新生兒、嬰兒、青壯年和老年人等生理功能的差異5) 生理

2、和病理條件的差異：生理條件如妊娠及各種疾病引起的病理變 化遺傳因素： 酶的活性第二章 口服藥物的吸收第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收生物膜性質(zhì)1. 膜的流動性 構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動性。2. 膜結(jié)構(gòu)的不對稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。3. 膜結(jié)構(gòu)的半透性 膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥 物則不能通過。膜轉(zhuǎn)運途徑1. 細胞通道轉(zhuǎn)運 : 藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用， 穿過細胞而被吸收的過程2. 細胞旁路通道轉(zhuǎn)運：是指一些水溶性小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程。藥物轉(zhuǎn)運機制及其特點轉(zhuǎn)運機制轉(zhuǎn)運形式載體機體能量膜變形可穿過的物質(zhì)被動轉(zhuǎn)

3、運單純擴散無（被動）不需要無膜孔轉(zhuǎn)運無（被動）不需要無水，乙醇，尿素，糖類載體媒介轉(zhuǎn)運促進擴散有（主動）不需要無氨基酸， D-葡萄糖， D-木 糖，季銨鹽主動轉(zhuǎn)運有（主動）需要無膜動轉(zhuǎn)運胞飲作用無（主動）需要有蛋白質(zhì)，多肽類，脂溶性 纖維素，三酰甘油，和重 金屬吞噬作用無（主動）需要有細胞內(nèi)不能消化的物質(zhì) 以及合成的分泌蛋白胃：胃黏膜表面雖然有許多的褶皺，但由于缺乏絨毛，吸收面積有限，除一 些弱酸性藥物有較好吸收外，大多數(shù)藥物吸收差。為什么說小腸是藥物吸收的主要部位？1、全長 2-3m，表面積 200 平方米（皺壁 + 絨毛 + 微細絨毛），比同長度 圓筒面積大 600 倍。2、膽汁、胰液中和

4、胃酸，有適宜的 pH。3、豐富血管、毛細血管和乳糜淋巴管（慢少）4、pH： 5 7.5 有利于弱堿性藥物的吸收。脂肪類食物促進膽汁分泌，膽酸鹽（?；悄懰徕c、甘膽酸鈉）使一些難溶性 藥物的溶解 、吸收 。第二節(jié)影響藥物吸收的因素胃排空： 胃內(nèi)容物從幽門部排至十二指腸的過程。胃空速率： 胃排空的快慢用胃空速率描述。影響胃空速率的因素： P28肝首過作用： 藥物透過胃腸道吸收后經(jīng)肝門靜脈入肝后轉(zhuǎn)運至體循環(huán) （ 在進 入體循環(huán)前 ） 過程中，藥物被降解或失活的現(xiàn)象。胃腸淋巴系統(tǒng)：藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運也是藥物吸收的途徑之一。 （大 分子，脂溶性的藥物）胃腸道中未解離與解離型藥物濃度之比是藥物解離常

5、數(shù) PKa與消化道 pH函 數(shù)，其關(guān)系用 Henderson-Hasselbalch 方程表達弱酸性藥物： PKa-pH=lg（Cu/Ci）弱堿性藥物： PKa-pH=lg（Ci / Cu） pH-分配假說：藥物吸收取決于藥物在胃腸道的解離狀態(tài)和油 / 水分配系數(shù)的 學(xué)說稱之為 pH-分配假說。通常藥物在小腸中的吸收比 pH分配假說所預(yù)測的值要高，原因有： 小腸吸收表面微環(huán)境比腸內(nèi) pH 低（弱酸性藥物）； 小腸吸收表面積大。解離藥物 未解離研究表明， 無論在胃中還是在小腸內(nèi)， 酸性藥物的吸收百分率隨著 PKa的增 大而增大，堿性藥物的吸收百分率隨 PKa的增加而減少。通常藥物的油水分配系數(shù)大

6、， 說明該藥物的脂溶性較好， 吸收率也大， 但油 水分配系數(shù)與藥物的吸收率不成簡單的比例關(guān)系。藥物的溶出速率是指在一定溶出條件下， 單位時間藥物溶解的量。 固體藥物在腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、溶解、溶出過程才可通過上皮細胞膜吸收。藥物粒子與胃腸液或溶出介質(zhì)接觸后，藥物溶解于介質(zhì)，并在固 - 液界面之 間形成溶解層，稱之為 擴散層或靜流層 。增加藥物的表面積，改善藥物的溶解度可促進藥物的溶出速度。溶劑化物： 藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶。 藥物在水中的溶出速率大?。?水合物 無水物 有機溶劑化物 口服藥物的生物利用度： 溶液劑 混懸劑 > 顆粒劑 膠囊劑 片劑 包衣片 第三節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計生物

7、藥劑學(xué)分類系統(tǒng)： 是根據(jù)藥物體外 溶解性 和腸道滲透性 的高低，對藥物 進行分類的一種科學(xué)方法。 BCS依據(jù)溶解性與滲透性將藥物分為四類：一類為高 溶解性/高滲透性藥物，二類為低溶解性 / 高滲透性藥物，三類為高溶解性 / 低滲 透性藥物，四類為低溶解性 / 低滲透性藥物。為提高二類藥物生物利用度的制劑設(shè)計：1制成可溶性鹽類2選擇合適的晶型和溶媒化物3加入適量的表面活性劑4用親水性包合材料制成包合物5增加藥物的表面積6增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間7抑制外排轉(zhuǎn)運及藥物腸壁代謝第三章 非口服藥物的吸收 靜脈注射的生物利用度是 100% 皮下注射：一些油混懸型注射液或植入劑可注射或埋藏于皮下， 以發(fā)

8、揮長效 作用。皮內(nèi)注射： 一般作為皮膚診斷與過敏試驗。 肌內(nèi)注射的藥物吸收速率一般： 上臂三角肌 > 大腿外側(cè)肌 > 臀大肌 對于全身性疾病，藥物必須通過角質(zhì)層?？谇徽衬そo藥的優(yōu)點主要有， 能避開肝首過效應(yīng)， 無胃腸道的降解作用， 給藥方便，起效迅速，無痛無刺激，患者耐受性好。一般認為口腔粘膜滲透性能介于皮膚和小腸粘膜之間。 口腔黏膜中舌下黏膜 滲透性能最強，頰粘膜次之，齒齦粘膜和顎黏膜最慢。影響口腔黏膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用。某些蛋白多肽藥物經(jīng)鼻黏膜吸收均能達到較高的生物利用度。口服給藥個體差異大， 生物利用度低的藥物以及口服易破壞或不吸收， 只能 注射給藥的藥物

9、，可考慮鼻粘膜給藥。巨大的肺泡表面積， 豐富的毛細血管和極少的轉(zhuǎn)運距離， 決定了肺部給藥的 迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進入血液循環(huán)，不受肝過效應(yīng)的影響。藥物溶液滴入結(jié)膜內(nèi)主要通過經(jīng) 角膜滲透 和不經(jīng)角膜滲透（結(jié)膜滲透） 兩種 途徑吸收。眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素， 采用的措施有增加制 劑黏度，減少給藥體積或應(yīng)用軟膏，膜劑、調(diào)節(jié) pH、滲透壓和表面張力。第四章 藥物的分布蓄積：當長期連續(xù)用藥時， 在機體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨 勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。表觀分布容積用來描述藥物在體內(nèi)分布的程度， 表示全血或血漿中藥物濃度 與體內(nèi)藥量的比例關(guān)系。V沒有解剖學(xué)上的生理

10、意義， 但是 V表示藥物在血漿和組織間動態(tài)分布特性。平衡時的結(jié)合常數(shù) K 值越大，藥物與蛋白結(jié)合能力越強， 對藥物的貯存能力 也越大。蛋白結(jié)合率高的高的藥物，在血漿游離濃度小，結(jié)合率低的游離濃度高。 藥物和血漿蛋白的結(jié)合程度，可用血漿蛋白結(jié)合率（ ）表示 對于蛋白結(jié)合率高的藥物， 在給藥劑量增大或者同時服用另一種蛋白結(jié)合能 力更強的藥物后，由于競爭作用其中一個蛋白結(jié)合能力弱的藥物可能被置換下 來，導(dǎo)致游離藥物濃度急劇變動，從而改變藥物分布，引起藥理作用顯著增強。 對于毒副作用較強的藥物，易發(fā)生藥用安全問題。藥物相互作用主要對藥物蛋白結(jié)合率高的藥物有影響。對于脂肪，蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)， 淋巴系統(tǒng)

11、轉(zhuǎn)運使十分重要的。 一些傳染病， 炎癥，癌轉(zhuǎn)移的治療，需要使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。淋巴循環(huán)可使藥物不通過肝臟從而避免首過效應(yīng)。在血漿 PH7.4 時幾種分子型藥物向腦脊液轉(zhuǎn)運的速度與理化性質(zhì)的關(guān)系。 它 表明藥物透入腦脊液的速度與其在 PH7.4 時的分配系數(shù)幾乎成正比。脂肪組織內(nèi)的藥物分布和蓄積，還影響著體內(nèi)其他組織內(nèi)藥物的分布和作 用，尤其是農(nóng)藥、 殺蟲劑等可以降低某些藥物在血液中的濃度， 起著保護機體減 輕毒性的作用。第五章 藥物代謝藥物被機體吸收后， 在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生 改變，這一過程即藥物代謝。藥物代謝的產(chǎn)物極性都比原型藥物大，以利于從機體排出。 藥物代

12、謝的臨床意義：1代謝使藥物失去活性2代謝使藥物活性降低3代謝使藥物活性增強4代謝使藥理作用激活5代謝產(chǎn)生毒性代謝物 代謝酶分為 微粒體酶 和非微粒體酶 一相反應(yīng)包括氧化反應(yīng)，還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng) 甲基化后的代謝產(chǎn)物極性減小， 如煙酰胺在體內(nèi)經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)移酶作用， 生成N-甲基煙酰胺。 乙?；Y(jié)合反應(yīng)，通常情況下，藥物發(fā)生乙?；笃渌苄越档汀?首過效應(yīng)： 藥物在吸收過程中， 在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用， 使 部分藥物被代謝，最終進入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。肝提取率 (extraction ratio,ER) ：藥物在肝中減少的比例，介于 0-1 之間。 肝提取率為

13、 0.5 表示藥物從門脈進入肝臟后有一半被清除， 其余量通過肝臟進入 體循環(huán)。藥物的相互作用；誘導(dǎo)作用：許多藥物，特別是在肝中停留長，脂溶性好的化合物，能夠是某 些藥物代謝酶過量生成， 從而促進自身或其他藥物的代謝 ，這種現(xiàn)象酶誘導(dǎo)作用。抑制作用：藥物相反對代謝酶具有抑制作用， 使其他藥物代謝具有抑制作用 ， 使其他藥物代謝減慢，作用時間延長，導(dǎo)致藥理活性或毒副作用增強。第六章 藥物排泄 尿的生成有賴于腎小球的濾過作用以及腎小管的重吸收和分泌作用。 腎小球濾過率 （ GFR）單位時間內(nèi)兩腎生成的超濾液量。 （用菊粉的清除率表 示）正常成年男子 GER約 125ml/min 左右，婦女大約低 1

14、0%。 影響藥物被動重吸收的因素：1藥物的脂溶性2尿的 PH3尿量4藥物的 Pka若一物質(zhì)的腎清除率低于 fu.GFR, 則表示該物質(zhì)從腎小球濾過后有一定的 經(jīng)腎小管重吸收。反之，若清除率高于 fu.GFR，則表示除腎小球濾過外，肯定 存在腎小管分泌排泄，可能同時存在重吸收，但必定小于分泌。膽汁排泄是腎外排泄中 最主要 的途徑腸肝循環(huán): 膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返回 門靜脈，并經(jīng)肝臟重新進入全身循環(huán)， 然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。某些藥物因腸肝循環(huán)可出現(xiàn)第二個血藥濃度高峰，被稱為雙峰現(xiàn)象第七章 藥物動力學(xué)概述 隔室模型（房室模型）：是經(jīng)典的藥物動力學(xué)模型。

15、將整個機體（人或其他 動物）按動力學(xué)特性劃分為若干個獨立的隔室， 把這些隔室串聯(lián)起來構(gòu)成的一種 能夠反映藥物動力學(xué)特征的模型，稱為隔室模型。單室模型并不意味著所有的器官和組織在任何時候的藥物濃度都一樣， 但要求集體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行的發(fā)生變化。第八章單室模型第一節(jié) 靜脈注射血藥濃度與時間的關(guān)系C = C0-ktekLgC 2.3k03t LgC0半衰期：t1/2 ln 21/2 k0.693表觀分布容積（ V）： VX0C0Xo為靜脈注射劑量， C0為初試濃度血藥濃度 - 時間曲線下面積AUC）：AUCX0kV總清除率： ClkXkV第二節(jié) 靜脈滴注血藥濃度與時間的關(guān)系：

16、穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度：k0C kV0 (1C SSk0達到坪濃度某一分數(shù)所需時間： t負荷劑量：Vkkt)ln(1 fss)第三節(jié) 血管外給藥達峰時間，峰濃度與曲線下面積圖 1 單室模型藥物血管外給藥一級吸收血藥濃度 -時間曲線 在達峰頂?shù)囊凰查g，吸收速率恰好等于消除速率， 其峰值就是峰濃度（ Cmax）， 這個時間稱為達峰時間（ t max）藥物制劑的達峰時間 t max峰濃度 Cmax能夠反應(yīng)制劑中藥物吸收的速率和 程度。第九章 多室模型第一節(jié) 二室模型靜脈注射給藥血藥濃度與時間的關(guān)系tC Ae ttBe tt 0.693消除相半衰期 t12 （）： t1 2VCCABk2ABX0Vck1

17、k12k10X0X0t 0.693 分布相半衰期 t12（）： t12AUC隔室模型的判別AUC A BXCl X 0 VAUC在零時間體內(nèi)所有藥物都在中央室，X0為靜脈注射給藥劑量， Vc 為中央室表觀分布容積k21ABABk10k21SUM值愈小，說明估算值與實測值的差別愈小擬合度（ r2）法 ：（r 2）值愈大，擬合程度愈好。 赤池信息（ AIC）判斷法：AIC N lnRe 2PRe為權(quán)重殘差平方和AIC值愈小，擬合程度愈好。 AIC 判斷更為常用第十一章 非線性藥物動力學(xué)非線性藥物動力學(xué)的這些特征， 主要與藥物在高度條件下體內(nèi)藥物代謝酶或 載體的飽和過程有關(guān)。第二節(jié) 非線性藥物動力學(xué)方程由于非線性過程往往因為酶或載體的飽和作用所致， 故用 M-M方程來表征非 線性藥物動力學(xué)過程。Vm為藥物在體內(nèi)消除過程中理論上的最大消除率； Km為 Michaelis 常數(shù)， 簡稱米曼常數(shù)，是指藥物在體內(nèi)的消除速度為 Vm的一半時所對應(yīng)的藥物濃度， 即當-dC/dt=Vm/2,Km=C.（注意濃度單位 ）第十二章 統(tǒng)計矩分析第一節(jié) 統(tǒng)計矩的基本概念平均滯留時間（ MRT）被定義為：給藥劑量或藥物濃度消除掉63.2%所需的時間。 MRT t 0.632第十三章 藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測： 是近年來在臨床藥學(xué)領(lǐng)域興起的一門新的邊緣學(xué)科。 是以藥 物動力學(xué)與藥效動力學(xué)理