β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)

1、B-內(nèi)酰胺類抗生素/ B-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)、概述革蘭陰性菌是我國細(xì)菌感染性疾病最常見的病原體。近年來，革蘭陰性菌對(duì) 伕內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性不斷增加，最重要的耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生各種P -內(nèi)酰胺酶。俟內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制大部分P -內(nèi)酰胺酶，恢復(fù)B-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性。因此，P -內(nèi)酰胺類抗生素/ 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨床抗感染中的 地位不斷提升，已成為臨床治療多種耐藥細(xì)菌感染的重要選擇。 目前我國臨床使 用的B-內(nèi)酰胺類抗生素/伕內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的種類和規(guī)格繁多，臨床醫(yī)師對(duì) 該類合劑的特點(diǎn)了解不夠，臨床不合理使用問題較突出。為規(guī)范B-內(nèi)酰胺類抗生 素/俟內(nèi)酰胺酶抑制

2、劑合劑的臨床應(yīng)用，延緩其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，特制定本 共識(shí)。二、主要B-內(nèi)酰胺酶及P -內(nèi)酰胺酶抑制劑伕內(nèi)酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生的能水解P -內(nèi)酰胺類抗生素的一大類酶。俟內(nèi)酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有根據(jù)P -內(nèi)酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法），將B-內(nèi)酰胺酶分 為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜P -內(nèi)酰胺酶、頭抱菌素酶和碳青霉烯酶等；根據(jù)B-內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學(xué)分類法（Ambler分類法），將B內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶和金屬酶。目前引用較多的是基于上述2種方法建立的分 類方法。見表1。表1：B-內(nèi)酰胺酶的分類和 3種主要酶

3、抑制劑的作用主要底物可被抑制代表性酶能子克他舒分分拉唑巴類型維巴坦頭孢菌素類Amp C,ACT-1,CMY-2,F0X-1,MIR-12a青霉素類青霉素酶2b青霉素類，窄譜頭孢菌素類TEM-1 , TEM-2 , SHV-1TEM-3,SHV-2,CTX-M-15 ,P ER-1,VER2be青霉素類，超廣譜頭孢菌素類，單環(huán)酰胺類-12br青霉素類TEM-30,SHV-10,TRC-12be超廣譜頭孢菌素類，單環(huán)酰胺類TEM-502c青霉素類，羧芐西林P SE-1,CARB-32d青霉素類，氯唑西林OXA-1, OXA-102df碳青霉烯類OXA-23, OXA-482e超廣譜頭孢菌素類Cep

4、A2f碳青霉烯類KP C-2,IMI-1,NMC-A,SME-13-內(nèi)酰胺類（不包括氨曲南）IMP-1,VIM-1,NDM-1,L1,CcrA（注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明確，“-”示無抑制作用）超廣譜3-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、頭抱菌素及單環(huán)酰胺類等3 -內(nèi)酰胺類抗生素的3 -內(nèi)酰胺酶，其對(duì)碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱。這類酶可被p -內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見。到目前為止，全世界共發(fā)現(xiàn)了 200余種ESBLs。根據(jù)編碼基因的同源性,E

5、SBLs可分為TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類型。頭抱菌素酶（ AmpC 酶）通常是由染色體介導(dǎo)，對(duì)第一、二、三代頭抱菌 素水解能力強(qiáng)， 但其對(duì)碳青酶烯類抗生素和第四代頭抱菌素的水解能力弱， 克拉 維酸鉀不能抑制其活性， 他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用， 氯唑西林抑制頭孢 菌素酶作用強(qiáng)。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、粘質(zhì) 沙雷菌屬和摩根菌屬等細(xì)菌。染色體介導(dǎo)的頭抱菌素酶可以被P -內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)和選擇。 近年來， 質(zhì)粒介導(dǎo)的頭抱菌素酶陸續(xù)被報(bào)道， 主要出現(xiàn)于肺炎克雷 伯菌、大腸埃希菌及沙門菌屬細(xì)菌中， 常呈持續(xù)高水平表達(dá)， 可通過質(zhì)粒廣泛傳

6、播。根據(jù)其與染色體介導(dǎo)的頭抱菌素酶的同源性，可分為 CMY-2 組、 CMY-1組、 MIR-1/ACT-1 組、 DHA-1 組和 ACC-1 組等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類P-內(nèi)酰胺酶，分別屬于Ambler 分子分類中的 A 類、 B 類和 D 類酶。 A 類、 D 類為絲氨酸酶， B 類為金 屬酶，以鋅離子為活性中心。A類碳青霉烯酶可以由染色體介導(dǎo)，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)，前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年來腸桿菌科細(xì)菌尤其是肺炎克雷伯菌對(duì)包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有P-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機(jī)制，我國最常見的是 KPC-

7、2 ，其對(duì)頭抱吡肟和頭抱他啶的水解能力 較弱。 A 類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（ EDTA）所抑制。D 類碳青霉烯酶（ OXA 酶）對(duì)苯唑西林水解活性強(qiáng)，主要見于不動(dòng)桿菌屬 細(xì)菌。包括 OXA-23 、OXA-24/OXA-40 、OXA-48 、OXA-58 和 OXA-51 酶等。目前臨床應(yīng)用的酶抑制劑對(duì)其沒有很好的抑制作用，且不同 OXA 酶對(duì)碳青霉烯 類抗生素水解活性不同，p-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類、頭抱菌素類、碳青霉烯類抗生素，但對(duì)氨曲南水解活性弱，不能被P-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，可被EDTA或巰 基類化合物

8、抑制。 常見于銅綠假單胞菌、 不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌和腸桿菌科細(xì)菌， 包括IMP、 VIM 、 GIM 、 SPM、 SIM、 NDM 酶等。P內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制細(xì)菌產(chǎn)生的大部分P -內(nèi)酰胺酶，常與P-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，能使抗生素中的P -內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)P-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用。臨床上常用的P -內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有P-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競爭性抑制劑。P內(nèi)酰胺酶抑制劑的 出現(xiàn)很大程度上解決了 P -內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥問題（表1）0三、主要P-內(nèi)酰胺酶的流行情況CHINET 耐藥監(jiān)測網(wǎng)和國家衛(wèi)計(jì)委細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示， 近 8 年來我

9、 國ESBLs在大腸埃希菌的發(fā)生率在50%60%，大腸埃希菌所產(chǎn)ESBLs基因型90%以上為CTX-M型，各地區(qū)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌CTX-M型分布有一定差異。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗生素、頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴 坦的耐藥率均低于15% 0肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型情況與大腸埃希菌相似，以 CTX-M 型為主0據(jù)國家衛(wèi)計(jì)委細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)分析， 2013 年我國各 地區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率介于15.9%46.7% ，而CHINET監(jiān)測16家 三甲醫(yī)院2013年肺炎克雷伯菌ESBLs檢出率為31.8%。產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯 菌對(duì)亞胺培南、頭孢哌酮 /舒

10、巴坦和哌拉西林 /他唑巴坦的耐藥率分別為 6.0% 、17.8%和 23.5% 。據(jù) 2013 年 CHINET 耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示， 肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗生 素耐藥超過 10.0% 。我國腸桿菌科中流行的碳青霉烯酶為 KPC-2 ，在大腸埃希 菌、肺炎克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌等等腸桿菌科細(xì)菌中均有發(fā)現(xiàn)， 流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多個(gè)省市。由于產(chǎn) KPC-2的菌株常常同時(shí)產(chǎn)生ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同時(shí)合并有外膜蛋白缺失, 常表現(xiàn)為廣泛耐藥或全耐藥。 CHINET 近 5 年數(shù)據(jù)顯示， 我國碳青霉烯類抗生素 耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率從 2008

11、年的 49.3%上升至 2013 年的 62.8% ，產(chǎn)碳青 霉烯酶 OXA-23 是介導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機(jī)制。四、主要B-內(nèi)酰胺酶的檢測及耐藥表型根據(jù)不同B-內(nèi)酰胺酶水解底物范圍、活性及對(duì)酶抑制劑抑酶活性的差異， 建 立了多種B-內(nèi)酰胺酶表型檢測方法，其對(duì)臨床合理選用抗菌藥物有重要的參考價(jià) 值，但其檢測結(jié)果易受多種因素的影響， 必要時(shí)可采用生物分子學(xué)技術(shù)進(jìn)一步確 認(rèn)酶的類型。1. ESBLs的檢測：目前實(shí)驗(yàn)室通常采用CLSI推薦的ESBLs初篩和表型確證試驗(yàn)，也可采用三維試驗(yàn)、 Etest 條、雙紙片協(xié)同試驗(yàn)、自動(dòng)化儀器等。 ESBLs種類繁多，耐藥表型不一，國內(nèi)大腸

12、埃希菌和克雷伯菌中主要流行 CTX-M 型， 通常對(duì)頭孢噻肟和頭孢曲松耐藥， 部分菌株可對(duì)頭孢他啶體外敏感， 對(duì)碳青霉烯 類抗生素、 含酶抑制劑復(fù)合制劑頭孢哌酮 /舒巴坦鈉和哌拉西林 / 他唑巴坦敏感率 高。2. AmpC 酶的檢測：實(shí)驗(yàn)室沒有常規(guī)開展 AmpC 酶的檢測，其檢測方法主要有頭抱西丁三維試驗(yàn)、 AmpC 酶紙片法、頭抱西丁瓊脂法等，也可以硼酸（30ug/ml ）為抑制劑，采用類似于美國臨床和試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）推薦的 ESBLs 檢測方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn) AmpC 酶菌株的典型耐藥表型為頭孢吡肟敏感、頭抱西丁耐藥，部分菌株可同時(shí)產(chǎn)ESBLs,造成第四代頭抱菌素頭抱吡肟耐藥，

13、僅對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感。 克拉維酸與三代頭孢菌素或氨曲南對(duì)產(chǎn)頭孢菌素酶細(xì)菌無協(xié)同作用。3.碳青霉烯酶的檢測： 碳青霉烯酶的表型檢測方法主要有兩種： 改良 Hodge試驗(yàn)和 EDTA 協(xié)同試驗(yàn)。改良 Hodge 試驗(yàn)不能區(qū)分碳青霉烯酶類型，主要用于檢測腸桿菌科細(xì)菌中的碳青霉烯酶，對(duì) KPC 酶靈敏度較和特異性較高，對(duì)金屬酶會(huì)出現(xiàn)假陰性，菌株如高產(chǎn) ESBLs 或 AmpC 酶合并外膜孔蛋白丟失，改良Hodge試驗(yàn)也會(huì)出現(xiàn)假陽性。EDTA協(xié)同試驗(yàn)用于檢測金屬酶，以 EDTA作為抑制劑，美羅培南或亞胺培南作為指示藥物，采用類似于CLSI推薦的ESBLs檢測方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)碳青霉烯酶菌株往往對(duì)碳

14、青霉烯類抗生素耐藥， 對(duì)目前臨床使用的含酶抑制劑復(fù)合制劑、廣譜頭抱菌素也常表現(xiàn)為耐藥。五、B-內(nèi)酰胺類抗生素/伕內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的組成原則伕內(nèi)酰胺類抗生素與/俟內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑必須考慮組方和配比的合理性?；窘M成原則如下：（1）B-內(nèi)酰胺類抗生素與/俟內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本吻合， 如消除半衰期相近和分布相似， 兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時(shí)間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果。（2）3-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑組方后毒理學(xué)試驗(yàn)表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加， 并且臨床研究結(jié)果顯示聯(lián)合后不良反應(yīng)無明顯增加。 （ 3）母體和酶抑制劑均需適當(dāng)劑量。在已上市的P -內(nèi)酰胺類抗

15、生素與/俟內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑基礎(chǔ)上增加新配比的品種，必須有充足理由說明現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要，臨床前和臨床研究結(jié)果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比， 在有效性或安全性上具有臨床價(jià)值的明顯優(yōu)勢(shì)和（或）新配比合劑有特殊適應(yīng)癥范圍等。目前國內(nèi)外臨床上應(yīng)用的主要P -內(nèi)酰胺類抗生素/俟內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑包括：（1 ）阿莫西林/克拉維酸（針劑5:1，口服4:1或2:1）; （2）替卡西林/克拉維酸（15:1 ）; （3 ）氨芐西林/舒巴坦（2:1 ）; （4 ）頭抱哌酮/舒巴坦（2:1或1:1 ）;（5）哌拉西林/他唑巴坦（8:1 ）。數(shù)據(jù)來源于各產(chǎn)品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，此5種復(fù)合制劑的配方符

16、合抑制劑合劑組成的原則、有詳細(xì)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（表2）、詳實(shí)的體外藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)及豐富的臨床使用數(shù)據(jù)，成為臨床抗感染治療的重要選擇。表2 : 3-內(nèi)酰胺類抗生素/ 3-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物劑量（g）血峰濃度（ug/ml ）清除半衰期（h）蛋白結(jié)合率（%）腎清除率（%）109150/447585/75氨芐西林/舒巴坦2/1,靜脈1/0.7528/388885哌拉西林/他唑巴坦4/0.5,靜脈298/340.71.2/0.721/2373.8/906070/35替卡西林/克拉維酸3/0.2,靜脈330/161.2/1.045/2545250/125mg,口阿莫西林/克拉維酸5.6

17、/3.41.4/1.120/3060/50服頭抱哌酮/舒巴坦1/1,靜脈236.8/130.21.7/17090/3825/84頭抱哌酮/舒巴坦1/0.5,肌注64.2/19.01.7/17090/382030/90六、主要B-內(nèi)酰胺類抗生素/俟內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑特點(diǎn)主要B內(nèi)酰胺類抗生素/B內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的共同特點(diǎn)：（1 ）除舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬有很強(qiáng)抗菌活性外，其他P -內(nèi)酰胺酶抑制劑僅具有微弱的抗菌作用；（2）3-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的P -內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)抑制作用，與阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、替卡西林、頭孢哌酮等聯(lián)合后可保護(hù)上述抗生素不被細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶水解；（3 ）3-內(nèi)酰

18、胺酶抑制劑不增強(qiáng)與其配伍藥物對(duì)敏感細(xì)菌或非產(chǎn)P -內(nèi)酰胺酶的耐藥細(xì)菌的抗菌活性；（4）B-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用主要取決于其3 -內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜和抗菌活性；（5）3-內(nèi)酰胺類抗生素和P -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑中兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相似,具有協(xié)同抗菌作用；（ 6）兩藥聯(lián)合應(yīng)用后不良反應(yīng)無明顯增加。5種主要的B-內(nèi)酰胺類抗生素/ B內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性有一定差異，表現(xiàn)在：（ 1）氨芐西林 /舒巴坦、阿莫西林 /克拉維酸對(duì)腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性總體不如替卡西林 /克拉維酸、哌拉西林 /他唑巴坦、頭孢哌酮 /舒巴坦，尤其對(duì)非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林 /舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌與較強(qiáng)抗菌活

19、性； （2）替卡西林 /克拉維酸、哌拉西林 /他唑巴坦、頭孢哌酮 /舒巴坦均有較強(qiáng)的抗假單胞菌活性，但哌拉西林 /他唑巴坦對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林 /克拉維酸對(duì)不動(dòng)桿菌活性差； （3）哌拉西林 /他唑巴坦、頭孢哌酮 /舒巴坦對(duì)腸桿菌屬細(xì)菌抗菌活性強(qiáng)，但產(chǎn)染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶的腸桿菌科治療期間可能因選擇出高產(chǎn) AmpC 酶菌株二導(dǎo)致耐藥發(fā)生； （4）氨芐西林 /舒巴坦、阿莫西林 /克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療， 但替卡西林 /克拉維酸、哌拉西林 / 他唑巴坦、頭孢哌酮 /舒巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮 /舒巴坦對(duì)場球菌無抗菌活性。 5 種藥物詳細(xì)的抗菌活

20、性見表 3。表3 : 3-內(nèi)酰胺類抗生素/ 3-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用哌拉西林/他頭孢哌酮/氨芐西林/阿莫西林/克替卡西林/細(xì)菌舒巴坦拉維酸克拉維酸唑巴坦舒巴坦鏈球菌+加氧西林敏感金黃色葡萄球菌+腸球菌+-卡他莫拉菌+流感嗜血桿菌+大腸埃布菌+克雷伯菌+腸桿菌屬-+銅綠假單胞菌-+嗜麥芽窄食單胞菌-+-+不動(dòng)桿菌+-+(注：“ +”示很強(qiáng)作用，“+ ”示強(qiáng)作用，“ +”示較強(qiáng)作用，“ + ”示有作用，(示”無作用。）七、主要3-內(nèi)酰胺類抗生素/ 3-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用（一）主要酶抑制劑合劑在常見革蘭陰性菌感染治療中的地位根據(jù)CHINET的耐藥監(jiān)測結(jié)果，我國大型教學(xué)醫(yī)院臨床分離菌中

21、約70%為革蘭陰性菌，在革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌分離比例約60%，非發(fā)酵菌比例約 40%，其中常見的為大腸埃希菌、克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌。1.在鮑曼不動(dòng)桿菌感染中的作用：舒巴坦、頭抱哌酮/舒巴坦、氨芐西林 /舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 /克拉維酸等對(duì)不動(dòng)桿菌均有潛在的抗菌活性，藥敏結(jié)果提示敏感時(shí)均可以使用。2012年CHINET監(jiān)測顯示不動(dòng)桿菌對(duì)頭 孢哌酮/舒巴坦耐藥率 33% ，對(duì)哌拉西林 /他唑巴坦耐藥率 58.3% ，替卡西林 /克拉維酸耐藥率 74.9% ，2010 年 CHINET 監(jiān)測顯示不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林 / 舒巴坦 耐藥率

22、 57.1% 。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對(duì)不動(dòng)桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感 性優(yōu)于氨芐西林 / 舒巴坦。因舒巴坦存在較強(qiáng)的不動(dòng)桿菌抗菌活性，對(duì)于多重耐 藥、廣泛耐藥及全耐藥不動(dòng)桿菌的治療時(shí)含舒巴坦復(fù)合制劑是重要的選擇。 治療不動(dòng)桿菌感染時(shí)應(yīng)使用足夠劑量的舒巴坦，我國推薦每天4g，國外推薦對(duì)多重耐藥株可加量至每天 68g ，甚至更高劑量。2. 在銅綠假單胞菌感染中的作用： 具有抗假單胞菌活性的酶復(fù)合制劑合劑包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭抱哌酮/舒巴坦，2012年CHINET 監(jiān)測顯示耐藥率分別為 17.5% 、 38.3% 、 19.8% 。臨床使用較多的是哌拉西林 /他唑巴坦和頭

23、抱哌酮 /舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。對(duì)于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕的患者可單藥治療， 對(duì)多重耐藥銅綠假單胞 菌感染或重癥患者常需要與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。24.4% 和3.在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：頭抱哌酮 /舒巴坦、替卡西林 /克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為15.9% 。對(duì)于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療， 臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案通常以SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的P -內(nèi)酰胺類抗生素/俟內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（國內(nèi)多用頭抱哌酮 /舒巴坦，國外多用替卡西林 /克拉維酸）；亦可選用喹諾酮類或替加環(huán)素

24、聯(lián)合p -內(nèi)酰胺類抗生素/俟內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。4.在腸桿菌科細(xì)菌感染中的作用：p -內(nèi)酰胺類抗生素/ p內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑對(duì)腸桿菌科細(xì)菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，耐藥率分別為 10.5%和8.4%。頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林 /他唑巴坦主要用于產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌的治療，對(duì)于敏感菌株所致下尿路感染， 部分患者可口服阿莫西林 /克拉維酸。對(duì)于產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌所致感染，應(yīng) 根據(jù)感染的嚴(yán)重程度選用抗菌藥物；輕中度感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道 感染、腹膜炎、 醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染） 并無繼發(fā)重癥膿毒癥或膿毒性休克 時(shí)，可結(jié)合藥敏結(jié)

25、果選用頭孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴坦等，療效不佳時(shí)可改為碳青霉烯類抗生素。二）肺炎肺炎的抗菌藥物選擇取決于經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)對(duì)病原菌的判斷和目標(biāo)治療時(shí)對(duì)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果的解讀。 肺炎的病原菌判斷取決于患者本身的高危因素 （如免疫 抑制、粒細(xì)胞缺乏、抗菌藥物使用情況、機(jī)械通氣）和獲得感染場所的耐藥菌流 行情況。除對(duì)經(jīng)驗(yàn)治療反應(yīng)良好的社區(qū)獲得性肺炎外， 肺炎均需充分重視合格下 呼吸道標(biāo)本的采集及培養(yǎng)，努力做到經(jīng)驗(yàn)性治療向目標(biāo)治療的轉(zhuǎn)化。1.社區(qū)獲得性肺炎：社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌，非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)菌） ，流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。社

26、區(qū)獲得性肺炎強(qiáng)調(diào)遵循指南的規(guī)范治療。阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林 /舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有銅綠假單胞菌高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案。阿莫西林 /克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫治療。2.醫(yī)院獲得性肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)性 （入院5d或機(jī)械通氣W 4d ）和遲發(fā)性（入院5d或機(jī)械通氣 4d ）,兩者的病原菌存在差異。早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎的病原菌主要包括腸桿菌科細(xì)菌、 流感嗜血桿菌、 肺炎鏈 球菌、加氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，阿莫西林 /克拉維酸、氨芐西林 / 舒巴坦 等可以作為經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院

27、獲得性肺炎除了需要考慮上述細(xì)菌 外，還需要考慮銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、產(chǎn) ESBLs 的腸桿菌科細(xì)菌等，經(jīng)驗(yàn) 性治療常需覆蓋假單胞菌， 頭孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇。醫(yī)院獲得性肺炎的病原學(xué)判斷除了區(qū)分早發(fā)性和遲發(fā)性肺炎外， 還需要考慮多重耐藥菌感染的其他高危因素，包括：所處病房多重耐藥菌流行情況、既往90d 內(nèi)廣譜抗菌藥物治療史、 免疫抑制患者。對(duì)于有多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)的患者， 經(jīng)驗(yàn)性治療方案應(yīng)參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎選擇廣譜抗菌藥物。醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇， 還應(yīng)考慮患者感染的嚴(yán)重程度， 對(duì)于重癥醫(yī)院獲得性肺炎適用降階

28、梯治療策略， 經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)強(qiáng)調(diào)選擇廣譜抗菌藥 物覆蓋可能病原菌， 抗菌治療方案參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎。 但目前醫(yī)院獲得 性肺炎感染嚴(yán)重程度的評(píng)估雖尚無明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 有觀點(diǎn)認(rèn)為可以參照美國感 染病學(xué)會(huì)和胸科學(xué)會(huì)（ IDSA/ATS ） 2010 年關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度判斷 的標(biāo)準(zhǔn)；亦有學(xué)者認(rèn)為醫(yī)院獲得性肺炎因存在多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)按照重癥 感染適用降階梯治療策略； 2012 年國際膿毒癥指南將感染患者的病情輕重分為 膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒性休克， 對(duì)符合重癥膿毒癥和膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)的 醫(yī)院獲得性肺炎患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)降階梯治療策略。3. 結(jié)構(gòu)性肺炎：支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎急性發(fā)作、

29、慢性阻塞性肺病合并肺炎患者， 需要區(qū)分是否有銅綠假單胞菌感染高危因素。 高危因素包括有反復(fù)住 院史、90d內(nèi)或頻繁（A4次/年）抗菌藥物使用史、病情嚴(yán)重一秒用力呼氣容 積（FEVi ） 30%、糖皮質(zhì)激素使用（潑尼松 10mg/d , 2周以上）。無銅綠假單胞菌感染高危因素患者可以選擇喹諾酮類、阿莫西林 /克拉維酸等作為治療藥物；銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌頭孢菌素、 抗假單 胞菌碳青霉烯類、抗假單胞菌P -內(nèi)酰胺類抗生素/伕內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（主要為頭孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴坦）單藥或聯(lián)合氨基糖苷類、抗假單胞菌的喹諾酮類進(jìn)行治療。4. 吸入性肺炎：吸入性肺炎常

30、為需氧菌和厭氧菌的混合性感染，經(jīng)驗(yàn)性治療需要覆蓋口咽部常見定植菌。 對(duì)于社區(qū)發(fā)病的無耐藥菌高危因素的患者， 需要覆 蓋鏈球菌及厭氧菌，可以考慮選擇阿莫西林 /克拉維酸、氨芐西林 /舒巴坦、克林霉素、頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑、 莫西沙星等。 對(duì)于醫(yī)院獲得性肺炎中有吸入因素的 患者，隨著住院時(shí)間的延長及抗菌藥物的使用， 口咽部定植菌中革蘭陰性菌比例、 非發(fā)酵菌比例增加， 抗菌藥物選擇時(shí)應(yīng)該遵循醫(yī)院獲得性肺炎的治療原則并強(qiáng)調(diào) 對(duì)厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴坦可以作為重要選擇。三）尿路感染急性單純性膀胱炎、 腎盂腎炎的病原菌主要為大腸埃希菌， 偶見腐生葡萄球菌、奇異變形桿菌、克雷伯菌

31、屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬及腸球菌屬細(xì)菌等。復(fù) 雜性尿路感染的病原菌多為多重耐藥的大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、 假單胞菌屬和沙雷菌屬等， 腸球菌屬及表皮葡萄球菌所致感染亦有所增加。 反復(fù) 發(fā)作的尿路感染病原菌可為上述任何一種。 孕婦無癥狀菌尿常見病原菌為需氧革 蘭陰性桿菌和溶血葡萄球菌。 院內(nèi)尿路感染的病原菌以腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌 屬細(xì)菌為主，革蘭陽性球菌以葡萄球菌屬和腸球菌屬多見。急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎均可選用 SMZ/TMP 、阿莫西林、阿莫西林 /克拉維酸、頭孢菌素類、多西環(huán)素、喹諾酮類或磷霉素氨丁三醇等治療。住院治療的重度感染患者，可選用氟喹諾酮類、氨芐西林 / 舒巴坦或阿

32、莫西林/ 克拉維酸±氨基糖苷類、頭孢菌素或抗假單胞菌青霉素等注射劑。如為腸球 菌感染 選用氨芐西林 /舒巴坦或阿莫西林 / 克拉維酸聯(lián)合氨基糖苷類， 必要時(shí)給予萬古霉 素。銅綠假單胞菌感染時(shí)給予抗假單胞菌p -內(nèi)酰胺類、酶抑制劑合劑、氟喹諾酮類或氨基糖苷類，常需聯(lián)合用藥。復(fù)雜性尿路感染根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。 門診治療選用口服氟喹諾酮類、 頭孢菌素類、 阿莫西林、 阿莫西林 /克拉維酸、 氨芐西林 /舒巴坦等。重度感染和 （或）疑為菌血癥者需住院治療， 首先根據(jù)尿液涂片革蘭染色結(jié)果給 予經(jīng)驗(yàn)治療，選用阿莫西林 /克拉維酸、氨芐西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、 頭

33、孢菌素類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類，必要時(shí)聯(lián)合氨基糖苷類，而后根據(jù)藥敏 結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。 留置導(dǎo)尿管者一旦有感染的臨床癥狀或懷疑和肯定合并菌血 癥者，應(yīng)首先拔除或更換留置時(shí)間超過 2 周的導(dǎo)尿管，并依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥 敏結(jié)果選用抗生素，經(jīng)驗(yàn)治療方案同復(fù)雜性尿路感染。四）腹腔感染腹腔感染幾乎都是多種細(xì)菌引起的混合感染。 一般來說。 社區(qū)獲得性腹腔感染細(xì)菌譜相對(duì)單純，多數(shù)為革蘭陰性菌、厭氧菌，細(xì)菌耐藥性較低，多為輕中度 腹腔感染； 而手術(shù)或醫(yī)療操作相關(guān)的醫(yī)院獲得性腹腔感染細(xì)菌譜復(fù)雜， 可為革蘭 陰性桿菌、厭氧菌、腸球菌或條件致病菌，細(xì)菌耐藥性相對(duì)較高，多數(shù)為重度腹腔感染， 在嚴(yán)重免疫力低下的患者

34、中， 念珠菌、凝固酶陰性葡萄球菌感染亦較多見。近年來，隨著臨床上侵入性診療操作增加、腫瘤放化療及器官移植等免疫力低下人群增加及長期廣譜抗生素的使用，腸球菌、腸桿菌、非發(fā)酵菌、沙雷菌屬等耐藥菌株在腹腔感染患者中呈明顯上升趨勢(shì)。根據(jù) 2010 版復(fù)雜腹腔感染診治指南 及國家抗微生物治療指南 推薦， 對(duì)于輕、中度腹腔感染，一般推薦m代頭抱菌素聯(lián)合甲硝唑， 或B-內(nèi)酰胺酶抑制 劑復(fù)合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或P -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。與俟內(nèi)酰胺類抗生素相比，俟內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑能有效覆蓋產(chǎn)P -內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性球菌、 ESBLs 陽性的革蘭陰性桿菌及厭氧菌， 更適合于需氧菌

35、和 厭氧菌的混合感染。美國感染病學(xué)會(huì)（ IDSA ）推薦替卡西林 /克拉維酸用于輕、中度腹膜炎及化膿性腹腔感染。 國家抗微生物治療指南未推薦其作為腹腔感 染的首選治療。哌拉西林 /他唑巴坦、頭抱哌酮 / 舒巴坦對(duì)原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、 腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效 果，臨床可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。五）血流感染血流感染中，革蘭陰性菌占重要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺 炎克雷伯菌、 不動(dòng)桿菌等。 在高度懷疑菌血癥時(shí)， 應(yīng)在第一時(shí)間給予經(jīng)驗(yàn)性抗感 染藥物，應(yīng)結(jié)合疾病嚴(yán)重程度、 流行病學(xué)、 前期治療等選擇能夠覆蓋可能病原菌 及耐藥菌的藥物。 目前認(rèn)為對(duì)于嚴(yán)重全身性感染、 免疫功能低下、 中性粒細(xì)胞缺乏的患者，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性桿菌，如產(chǎn)ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌、 不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類、頭抱哌酮 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴 坦等酶抑制劑復(fù)合制劑是較好的選擇， 進(jìn)一步結(jié)合鑒定結(jié)果調(diào)整抗生素。 祛除病 灶是影響血流感染療效及預(yù)后的重要環(huán)節(jié)， 它與藥物治療同等重要， 應(yīng)盡可能拔 除導(dǎo)管，特別是短期留置的導(dǎo)管。六）粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱我國目前中性粒細(xì)胞缺乏患者的常見細(xì)菌病原體分布如下。（1