高壓氧對腦血管疾病治療

1、深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院）易治 腦血管疾病包括缺血性（如腦梗塞、腦血栓形成、腦栓塞、短暫腦缺血發(fā)作、腦動脈硬化、高血壓腦病等）和出血性（腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血）兩大類。是老年人的常見病、多發(fā)病，其死亡率及致殘率很高，對其治療目前尚無突破性進(jìn)展。近年來，國內(nèi)外廣泛應(yīng)用高壓氧（Hyperbaric Oxygen HBO）綜合治療腦血管疾病取得較好的療效。一 缺血性腦血管病HBO治療 臨床上將局部腦缺血癥狀在24h內(nèi)完全緩解者稱短暫腦缺血發(fā)作，癥狀持續(xù)24h以上而經(jīng)過一定時間消失者稱可逆性缺血性腦損害，而缺血癥狀持續(xù)24h不消失者稱局限性腦梗塞或腦梗塞。腦梗塞死亡率約為23。可根據(jù)偏癱

2、、偏盲、失語、抽搐、昏迷等腦功能障礙癥狀，及CT(于腦梗塞起病4-6h內(nèi)，部分病例可見邊界不清的稍低密度灶，大部分病例在24h后出現(xiàn)邊界較清的低密度灶)、MRI（起病1h內(nèi)顯示皮質(zhì)表面和后顱凹的梗塞，起病6h后的梗塞幾乎都能被MRI顯示）檢查作出定性，定位診斷。（一）常規(guī)治療1.急性期腦梗塞溶栓治療 可用鏈激酶或尿激酶，及新型溶栓劑組織 型纖溶酶原激活物（t-PA）或重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。發(fā)病后3h內(nèi)使用療效最佳，次為6h內(nèi)。2.防治急性期腦梗塞腦水腫 常用20甘露醇。3.抗血小板聚集劑 可用阿司匹林、潘生丁。4.血液稀釋療法 常用低分子右旋糖酐。5.腦代謝活化劑 可用三磷酸

3、腺苷、細(xì)胞色素C、輔酶A、胞二磷膽 堿、腦活素。6.血管擴(kuò)張劑 傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張劑是指直接擴(kuò)張小血管平滑肌和通過抑制腎上腺素能受體而擴(kuò)張周圍血管的藥物。應(yīng)用血管擴(kuò)張劑需要注意下列幾點(diǎn)：(1) (1) 腦梗塞急性期不宜使用血管擴(kuò)張劑腦梗塞急性期不宜使用血管擴(kuò)張劑 缺血性腦血管病急性期可分為局部充血型、局部缺血型和廣泛缺血型。其中39%為局部充血，局部血流量超過正常，稱之為“過度灌注綜合征”。主要由于該部位血管自動調(diào)節(jié)功能喪失，代謝產(chǎn)物及CO2積聚于病灶區(qū)，出現(xiàn)代謝性酸中毒，血管處于麻痹狀態(tài)而高度擴(kuò)張。此時使用血管擴(kuò)張劑，病灶區(qū)血管已不能再擴(kuò)張，但病灶區(qū)以外的非缺血區(qū)的正常血管擴(kuò)張，使腦內(nèi)血液過多地

4、轉(zhuǎn)移到正常腦組織，病灶區(qū)內(nèi)的血流更加減少，即所謂“腦內(nèi)盜血綜合征”（Intracerebral Steal Syndrone）。同時，腦缺血急性期應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，可使顱內(nèi)壓進(jìn)一步升高，加重腦損害。周圍血管同時擴(kuò)張，全身血壓下降，使腦血流量減少，不利于腦缺血灌注。因此近年來在缺血性腦血管病急性期治療中，已很少應(yīng)用血管擴(kuò)張劑。(2) (2) 血管擴(kuò)張劑適應(yīng)征血管擴(kuò)張劑適應(yīng)征1)病程3周以上，病情穩(wěn)定，腦水腫消退進(jìn)入恢復(fù)期患者；2)短暫性腦缺血發(fā)作者（T1A）；3)慢性腦供血不足或腦動脈硬化者。(3) (3) 血管擴(kuò)張劑禁忌征血管擴(kuò)張劑禁忌征1)出血性梗塞；2)發(fā)病后24h至2w內(nèi)有腦水腫和顱內(nèi)壓增

5、高者；3)血壓下降或有下降趨勢者。(4)(4)下面介紹與下面介紹與HBOTHBOT聯(lián)合治療的常用口服血管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療的常用口服血管擴(kuò)張劑1)嬰粟堿（Papaverine） 對腦血管有直接擴(kuò)張作用，尤其使大腦半球灰質(zhì)腦血流量增加明顯。 30mg tid po2)煙酸（Nicotinic Acid） B族維生素之一，有擴(kuò)張腦血管，改善腦血流，促進(jìn)腦細(xì)胞代謝作用。 100mg tid po3)鹽酸培他啶（Betahistine） 為組胺類似物，具有擴(kuò)張腦血管，周圍血管、毛細(xì)血管和迷路血管作用。能增加腦血流，改善微循環(huán)，抑制組胺的釋放。還有抑制血小板聚集和抗凝作用。 6mg tid po4)環(huán)扁桃酯

6、（Spasmocyclon, Cyclospasmol，抗栓丸） 對平滑肌有直接的松馳作用，主要影響末梢血管，有類似嬰粟堿作用。 0.1tid po5)氫化麥角堿（Dihydroergotoxine） 能直接刺激多巴胺和5一羥色胺受體，阻斷交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素對血管受體的作用，使血管擴(kuò)張，腦血流增加，改善大腦微循環(huán)，還能改善神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的代謝。 1mg Bid 舌下含化6)麥角溴煙酯（Nicetgline,腦通Sermion） 受體阻滯劑，主要擴(kuò)張外周血管，并有抑制血小板聚集作用，促進(jìn)腦細(xì)胞利用氧和葡萄糖。 5mg tid po7.鈣拮抗劑 阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，從而使血管松弛

7、。常用尼莫地平 30mg q6h，在起病12-24h內(nèi)口服。(二)HBO治療1 1. HBO. HBO療效療效 國外Neubaner和End報道 應(yīng)用高壓氧治療（Hyperbaric Oxygen Therapy，HBOT）122名腦血栓形成患者，均經(jīng)常規(guī)藥物及物理治療，效果欠佳。應(yīng)用HBO治療后，通過臨床分析、腦電圖、CT掃描等檢查，其中79名（65.6%）腦力和體力活動能力明顯改善，住院時間縮短。高春錦等 統(tǒng)計(jì)國外Charnae等人21篇報道，共865例缺血性腦血管病患者，HBOT總有效率平均79.8%。郝鳴政統(tǒng)計(jì)國內(nèi)66篇報道3069例缺血性腦血管病的HBO治療療效，其中腦血栓形成263

8、4例，有效率為83.7%；腦栓塞33例，有效率78.8%；腦動脈硬化361例，有效率78.9%；短暫腦缺血發(fā)作41例，有效率90.2%。總有效率為82.9%。HBO治療可使1/3病例早期離床活動，神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于常規(guī)治療組。Akimov等評價HBO治療對104例血性腦血管病的療效，96名有效，8名療效可疑。作者主要對每隔6個月接受一個療程HBO治療患者進(jìn)行長達(dá)35年的追蹤觀察，結(jié)果認(rèn)為HBO治療可以預(yù)防腦卒中。2. HBO2. HBO治療機(jī)制治療機(jī)制 (1)增加血氧含量 患者置身于高壓氧艙內(nèi)，進(jìn)行加壓、吸氧，以達(dá)到治療疾病的目的，謂之HBOT。HBO下，肺泡內(nèi)的氧濃度、氧分壓大大地提高，氧從肺

9、泡進(jìn)入血液中的量也增加。血紅蛋白氧飽和度很快便達(dá)到100%，不能再結(jié)合氧氣。根據(jù)氣體溶解的Henry定律，血漿內(nèi)物理性氧溶量相增多，在0.3MPa（指絕對壓，余同）下，100ml血漿中物理性溶氧量從平常呼吸空氣下的0.3ml/dl，增加至6.4ml/dl。組織平均攝氧量為6ml/dl（活動的肌肉、心肌攝氧量稍多，為10ml/dl），可見在0.3MPa氧下，不需要血紅蛋白攜帶氧，僅僅是血漿中物理性氧溶量，便能夠滿足機(jī)體的平均需氧量。因此HBO治療可用于治療多種缺氧缺血性疾病。 (2)提高血氧分壓，擴(kuò)大氧的有效彌散距離 所有氣體均有彌散現(xiàn)象，氣體的彌散總是從高分壓移向低分壓，壓差越大，彌散越快、越

10、遠(yuǎn)。HBO下，血氧含量增加，血氧分壓也隨之增高。在0.2MPa氧下，腦組織氧分壓比常壓下吸空氣時提高7倍；0.3MPa氧下，提高13倍。腦皮質(zhì)毛細(xì)血管動脈端的氧分壓可從2.76.0kPa增至60kPa。氧的彌散半徑可從30m增至100m，超過人腦皮質(zhì)毛細(xì)血管的60m的平均彌散距離，氧氣可以從正常的腦區(qū)向缺血缺氧的腦區(qū)彌散供氧，解除或減輕病變區(qū)的缺氧狀態(tài)。 (3)增加缺血區(qū)的腦血流量 HBO下，正常腦組織血管收縮，血流量減少。但缺血組織的血管，因缺氧、二氧化碳積聚、酸中毒等而麻痹，對HBO作用不敏感而沒有發(fā)生收縮，導(dǎo)致高濃度氧的血液，由正常部位流向缺血區(qū)域，出現(xiàn)“反盜血征”，使病灶區(qū)獲得較多的血

11、供和氧供。 (4)改善血液流變學(xué)特征 除血管硬化、管徑狹窄因素外，ICVD在發(fā)病前多有血液高粘滯綜合征。HBO治療可使全血比粘度（高、低切變率）明顯下降，纖維蛋白原濃度顯著減少，紅細(xì)胞比積和全血還原比粘度降低，紅細(xì)胞電泳增快，改善了血液流變學(xué)特性，降低了血液粘度。因此HBOT能減輕或減少血栓形成發(fā)生率。 (5)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立 HBO下，氧分壓增高，可以刺激腦缺血區(qū)域的成纖細(xì)胞分裂，活動加速，膠原纖維形成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成。側(cè)支循環(huán)的建立，反過來提供血供、氧供和營養(yǎng)素，提高細(xì)胞色素氧化酶、Na、K-ATP酶等的活性，有氧代謝順利進(jìn)行，ATP水平提高，調(diào)控Na/Ca2+平衡，減少Ca2+內(nèi)流，減

12、輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，使細(xì)胞膜功能正?；龠M(jìn)受損的腦細(xì)胞修復(fù)。3. HBO3. HBO治療方案治療方案 單人純氧艙：直接加氧升壓，治療壓力為180200kPa，治療時間90min。中途需洗艙和換氣。由于長時間吸入純氧可引起氧中毒，因此必須嚴(yán)格遵守治療壓力和時間。多人氧艙：應(yīng)用壓縮空氣升壓，治療壓力為200kPa，面罩吸氧80min，中間間歇呼吸空氣10min。每天治療1次，10次為一個療程。通常治療23個療程。對于在46h內(nèi)的腦梗塞患者，可以首次治療后612h進(jìn)行第二次治療，第二、三天治療2次，第四天恢復(fù)每天治療一次。4. HBO4. HBO療效的影響因素療效的影響因素 (1)治療時機(jī)的選擇

13、 對急性腦梗塞病人，由于腦血管堵塞后腦細(xì)胞缺血、缺氧的損害，在6h內(nèi)尚屬可逆階段，故應(yīng)爭取在發(fā)病4h內(nèi)行HBO治療，以挽救更多的腦細(xì)胞，并可減輕急性期腦水腫，降低顱內(nèi)壓?？偠灾委熢皆?，療效越好。對病程較長的腦梗塞患者HBO治療仍有較好療效。這與腦血管病灶周圍的“缺血半影區(qū)”（Ischemic penumbra）有關(guān)。正常情況下，腦組織的血流量為0.5mlg-1min-1。而缺血半影區(qū)內(nèi)的腦血流量常在0.10.17mlg-1min-1，在此值下細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，仍然存活，但功能喪失。研究資料及臨床證實(shí)這一狀態(tài)可長達(dá)78年之久1。HBO治療改善該區(qū)域的缺氧狀態(tài)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的生成，使受損傷的神經(jīng)

14、細(xì)胞功能得以恢復(fù)。 (2)療程與療效關(guān)系 HBO治療一個療程有效率46%左右，二個療程有效為80%左右，三個療程以上療效未見繼續(xù)提高。因此不需要盲目延長療程，以23個療程為佳。每半年可重做1個療程，以鞏固療效。 (3)梗塞灶面積與療效關(guān)系 HBO下氧的彌散距離增大，但不無論血氧分壓如何高，氧都不能彌散到離毛細(xì)血管1mm以外的腦組織中去。HBO療效主要決定于氧氣是否能彌散入缺氧缺血的腦組織中。因此對小面積的腦梗塞、腔隙性腦梗塞、不完全性的腦梗塞，HBO療效較好。若梗塞面積大，或完全性腦梗塞，氧氣很難彌散入梗塞區(qū)中心，療效較差。 (4)年齡因素 年齡越大，腦動脈硬化越嚴(yán)重，側(cè)支循環(huán)難建立，缺氧狀態(tài)

15、越不易糾正，因此年齡越大，療效越差，但無一定年齡限制的根據(jù)。 (5)綜合治療 建議綜合應(yīng)用其他措施和藥物，即HBO+X方案。X包括脫水劑、血管擴(kuò)張劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑、抗氧化劑、中藥及理療等，以提高HBO療效。5 5 值得注意的問題值得注意的問題 (1)HBO與氧自由基（Oxygen free radicals OFR）的關(guān)系 自由基（包括OFR、NO等）是一類含有不配對電子、具有高度氧化活性的電子或基團(tuán)，它可通過脂質(zhì)過氧化等方式，與多種細(xì)胞成分，如膜磷脂、旦白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng)，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷。 OFR與缺血性腦損傷有密切的關(guān)系，尤其在缺血后再灌注時有大量自由基產(chǎn)生，其中活性氧如O2 和H2O2

16、對微血管及神經(jīng)元有損害作用,因此局灶性長時間的缺血會導(dǎo)致全面的壞死性病變(梗塞)。HBO可提高組織中的OFR濃度，可能與激活細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶，通過尿酸代謝途徑產(chǎn)生O2 ，O2 通過Haber Weiss反應(yīng)，或在過渡性金屬離子Fe2+或Ca2+參與下，經(jīng)Fenton反應(yīng)生成OH。此外HBO還可損傷線粒體電子傳遞系，導(dǎo)致輔酶Q脫離呼吸鏈時，將電子直接給予O2，自動氧化產(chǎn)生O2 。但另一方面HBO也可激活體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)，在常用的治療壓力（0.20.25MPa）下，紅細(xì)胞內(nèi)的超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase SOD）含量升高，增強(qiáng)清除OFR的能力，使OFR-SOD處于一種新

17、的動態(tài)平衡，不致造成組織損害。因此HBOT時，不要盲目應(yīng)用高壓力和長時限，同時常規(guī)服用抗氧化劑，如Vit E、Vit C等，可避免OFR對機(jī)體的損害。 (2)HBO治療對缺血-再灌注損傷的探討 缺血-再灌注損傷是指機(jī)體缺血性損傷在血流再灌注后進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，心腦更易發(fā)生再灌注損傷。其機(jī)制有如下幾點(diǎn)：1）自由基的損傷作用：缺血再灌注時，由于黃嘌呤氧化酶形成增多，中性粒細(xì)胞激活，線粒體損傷及兒茶酚胺的自身氧化等因素，致使氧自由基增多。2) 鈣超載：缺血再灌注期間，由于Na+/Ca+交換異常和生物膜損傷等，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca+增多。3)微血管損傷和白細(xì)胞的作用：中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附使血流變慢

18、、微血管口徑變小及血管通透性增大。上述因素導(dǎo)致缺血-再灌注損傷。應(yīng)用適量的高壓氧治療劑量可提高SOD的活性來促進(jìn)氧自由基的清除，并可使海馬突觸體內(nèi)Ca+下降，減少L-鈣通道的開放數(shù)量，從而減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載；同時HBO可使微循環(huán)得到改善，紅細(xì)胞、血小板聚集明顯減輕，血管中形成和附著的微小血栓得以清除，血流恢復(fù)通暢。因此HBOT對缺血-再灌注損傷有很好的治療作用。然戚其學(xué)等研究發(fā)現(xiàn)，在腦血管發(fā)病6h內(nèi)血淸脂質(zhì)過氧化物即明顯升高，而血清SOD、GHSPx（谷胺甘肽過氧化物酶）水平明顯下降，在6-24h這種變化更明顯，24-72h血清SOD繼續(xù)下降，GHSPx略有回升，血清脂質(zhì)過氧化物略有降低，表明腦

19、缺血再灌注中，自由基的產(chǎn)生是一個極為短暫的過程，HBOT應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在6h內(nèi)，才能防止自由基對機(jī)體造成的損害。因此選擇適當(dāng)?shù)腍BO治療劑量和時間是十分重要的。二 腦出血的高壓氧治療 腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，其絕大多數(shù)由高血壓合并動脈硬化引起，其次為先天性腦血管畸形、動脈瘤、動脈炎及某些有出血傾向的血液病。腦出血好發(fā)于大腦半球基底節(jié)、內(nèi)囊部位。出血灶內(nèi)腦組織被直接破壞，同時由于腦血管痙攣，腦組織缺血缺氧，使出血灶周圍腦組織或出血側(cè)的大腦半球，甚致全腦發(fā)生急劇性水腫、腫脹，顱內(nèi)壓增高，嚴(yán)重時發(fā)生腦疝，丘腦下部及腦干重要中樞的破壞是腦出血直接致死的原因。重癥患者30天死亡率高達(dá)30-40

20、，預(yù)后極差。根據(jù)劇烈的頭痛、嘔吐、意識障礙、血壓升高等癥狀，及頭顱CT、MRI、腦血管造影可作出定性、定位診斷。(一)常規(guī)治療 1.降低顱內(nèi)壓是治療腦出血的重要治療措施，應(yīng)立即快速使用脫水劑，常用20甘露醇，每6-8h一次。 2.使用皮質(zhì)激素，靜脈滴注地塞米松。 3.血壓過高時，收縮壓超過200mgHg可適當(dāng)使用降壓藥，如呋塞米 4.保持呼吸道通暢、吸氧。 5.經(jīng)腦血管造影、CT、MRI檢查確定病變部位和血腫大小后，可行開顱手術(shù)、內(nèi)鏡下血管抽吸術(shù)、立體定向血腫溶吸術(shù)等。(二)HBO治療 1.HBO療效 郝鳴政報告腦出血13例，經(jīng)CT檢查，其中殼核出血8例、皮質(zhì)下出血5例；病情1個月以內(nèi)7例、1

21、年內(nèi)4例、1年以上2例。用0.2MPa氧，每天一次，平均15.6次。結(jié)果均獲不同程度的好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)下列癥狀改善：意識障得12/13(92)、語言障礙10/13(77)、上肢運(yùn)動障礙5/13(38)、下肢運(yùn)動障礙10/13(77)。山口氏報告，應(yīng)用HBO治療41例不同部位的腦出血，15例顯效，16例有效，有效率高達(dá)31/41(75.6)特別對輕癥效果最佳。經(jīng)CT檢查，腦內(nèi)出血高密度區(qū)吸收速度及出血灶周圍的低密度區(qū)消失速度明顯加快。胡靜、董書明報道應(yīng)用HBO治療88例腦出血患者，10次治療有效率為94.1，15-20次治療有效率為96，30-40次治療有效率為100。李紅玲等報道，經(jīng)平均2-3個療程

22、；HBO治療組GCS評分和GOS評級均高于對照組；HBO治療組的死亡率為13.3，低于對照組的23.3。 2. HBO治療機(jī)制 (1)HBO下，血氧含量增加，血氧分壓增高，血氧彌散范圍增大，可迅速糾正出血腦組織的缺氧狀態(tài)。 (2)減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓 Gebel等對病后3h內(nèi)入院的142例腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫患者分析發(fā)現(xiàn)：于發(fā)病后24h腦水腫體積相對值增加75；顱內(nèi)壓升高在術(shù)后24-48h出現(xiàn)，72h達(dá)高峰。謝冰等對發(fā)病24h內(nèi)入院的72例腦出血患者隨機(jī)分為HBO組及對照組。HBO組于病后第7天開始給予HBO治療，每天一次，連續(xù)20次。在病程第7天和第28天，分別用TIWI圖像和表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)，觀測腦水腫的范圍及程度。用臨床神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分評定功能障礙程度；用改良巴氏指數(shù)(MBI)評定日常生活活動能力。結(jié)果顯示，病后28天HBO組患者絕對水腫體積、相對水腫體積和ADC值均明顯小于對照組，NIHSS和MBI