產(chǎn)品質(zhì)量回顧

1、產(chǎn) 品 質(zhì) 量 回 顧 分 析2015年01月，泰州-1/51-71256法規(guī)要求1 11 12 24 43 3回顧流程和職責(zé)1 1回顧分析內(nèi)容1 1不足與提升1 1目錄-2/51-法規(guī)要求1 11 1法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求？什么是產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析？ 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的是什么？ -3/51-相 關(guān) 定 義產(chǎn)品質(zhì)量回顧（Product Quality Review PQR）：是對活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量性回顧分析。運用統(tǒng)計技術(shù)對生產(chǎn)的每種產(chǎn)品相關(guān)內(nèi)容與數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析，例如原輔料、生產(chǎn)中控結(jié)果、產(chǎn)品檢驗結(jié)果、穩(wěn)定性實驗，以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的偏差處理、質(zhì)量體系績效、控制手段等信息數(shù)據(jù)

2、進(jìn)行定期回顧，形成書面報告，以此評價現(xiàn)行的生產(chǎn)藝及控制方法是否有效 可控，并發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的改進(jìn)機會，制定預(yù)防措施，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量,以確保產(chǎn)品的工藝持續(xù)穩(wěn)定，符合法規(guī)要求-國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學(xué)院 -4/51-n 發(fā)現(xiàn)明顯趨勢，對產(chǎn)品質(zhì)量做出正確的分析和評價，以便于更好的提高產(chǎn)品的質(zhì)量n 確認(rèn)在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝及控制方法下產(chǎn)出的產(chǎn)品是持續(xù)的安全、有效并符合法規(guī)要求n 在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)發(fā)現(xiàn)工藝規(guī)程的改進(jìn)點n 增強對產(chǎn)品工藝和相關(guān)設(shè)備的深入理解，評估對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，減少未來質(zhì)量事故的發(fā)生n 有利于管理層更好地掌握產(chǎn)品的質(zhì)量現(xiàn)狀質(zhì)量回顧的目的-5/51-法規(guī)要求19782001

3、2004美國聯(lián)邦食品藥品管理局（FDA）在1978年9月頒布的cGMP法規(guī) 21 CFR 211.180(e)規(guī)定： 每個公司應(yīng)該建立產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估程序， 基于一個年度，對cGMP所要求的記錄進(jìn)行回顧。歐洲藥品管理局于2004年發(fā)布的歐盟GMP草案中第一次提出了產(chǎn)品質(zhì)量回顧的要求?，F(xiàn)行的 歐盟 GMP指引的第一章包括了PQR的要求。2001年8月FDA采用并公布了ICH Q7A對活性藥物成分（Active Pharmaceutical Ingredient API）的GMP指引，該指引要求對 API也進(jìn)行產(chǎn)品年度回顧。-6/51-法規(guī)要求2010版GMP第十第十章章 第第八節(jié)八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量

4、回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析n 第266條：應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。n當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、 液體制劑和無菌制劑等。n回顧分析應(yīng)當(dāng)有報告。-7/51-法規(guī)要求2010版GMPn 企業(yè)企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析：至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢

5、驗結(jié)果；（三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。-8/51-法規(guī)要求2010版GMP第十第十章章 第第八節(jié)八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)

6、量回顧分析n第267條：應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，并有是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再驗證的評估意見。應(yīng)有文件和記錄說明采取糾正和預(yù)防措施的理由。應(yīng)及時、有效地完成經(jīng)批準(zhǔn)的整改計劃。應(yīng)有檢查、回顧這類措施的管理規(guī)程，自檢過程中，應(yīng)檢查管理規(guī)程的有效性。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。n 第268條藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進(jìn)行并符合要求。-9/51-回顧程序和職責(zé)1 12 2產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作流程 相關(guān)部門的職責(zé)-10/51

7、-工作程序質(zhì)量回顧開展時間產(chǎn)品所屬公司產(chǎn)品所屬公司Companies開展時間開展時間Execution time回顧產(chǎn)品生產(chǎn)日期回顧產(chǎn)品生產(chǎn)日期The production date of reviewed products完成時間完成時間Completion time海吉公司、海祥公海吉公司、海祥公司及其公用司及其公用系統(tǒng)系統(tǒng)每年1月前年12月26日去年12月25日每年3月31日前海如公司、海意公海如公司、海意公司（含南廠區(qū)）及司（含南廠區(qū)）及其公用其公用系統(tǒng)系統(tǒng)每年7月去年06月26日今年06月25日每年9月30日前-11/51-工作程序質(zhì)量回顧開展范圍 公司所有上市銷售產(chǎn)品。 回顧周期內(nèi)

8、生產(chǎn)或累計生產(chǎn)滿10批的產(chǎn)品，未滿10批產(chǎn)品則累計至下一周期。 委托生產(chǎn)品種具體的產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作職責(zé)與范圍按委托生產(chǎn)合同執(zhí)行，最終由委托方批準(zhǔn)。 中藥提取物作為獨立的對象開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作，分析材料供制劑車間作為起始物料參考。-12/51-l 各生產(chǎn)車間填寫 車間產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析計劃表50109；l 回顧周期內(nèi)生產(chǎn)或累計生產(chǎn)滿10批的產(chǎn)品開展質(zhì)量回顧分析工作，未滿10批產(chǎn)品則累計至下一周期。各部收集數(shù)據(jù)各部收集數(shù)據(jù)車間統(tǒng)計品種車間統(tǒng)計品種QA發(fā)布通知發(fā)布通知QA組織撰寫組織撰寫總結(jié)總結(jié)l 各相關(guān)部門人員按照本規(guī)程要求收集相關(guān)信息和數(shù)據(jù)，根據(jù)質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品生產(chǎn)日期范圍填寫 產(chǎn)品質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)

9、統(tǒng)計情況匯總50108，由統(tǒng)計人、所在部門主管復(fù)核確認(rèn)后于次月10日之前交至QA處。l 車間按照 車間質(zhì)量回顧產(chǎn)品使用原料編號統(tǒng)計表50132要求，將回顧周期內(nèi)產(chǎn)品所使用的原料批號在次月10日前報QA主管處,審核無誤后轉(zhuǎn)QC對原料檢驗情況進(jìn)行統(tǒng)計。l 各相關(guān)部門收集的信息和數(shù)據(jù)應(yīng)于次月25日之前正式將電子版和審核完成的紙質(zhì)版交至QA主管處。l QA于每年1月和7月上旬公告開展年度質(zhì)量回顧分析工作的通知；l 組織QA進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。年度回顧工作流程l 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告編號方式為：英文代碼回顧周期流水號，如：PQR-1307-1406-001。l QA巡檢員根據(jù)QA主管安排，在回顧分析產(chǎn)品信息和

10、數(shù)據(jù)收集后一個月內(nèi)撰寫年度質(zhì)量回顧報告。l 各生產(chǎn)車間公用系統(tǒng)質(zhì)量回顧分析報告單獨撰寫。l QA在質(zhì)量回顧分析報告批準(zhǔn)后，對產(chǎn)品質(zhì)量、不符合或潛在不符合、糾正預(yù)防措施及過程監(jiān)控及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用性進(jìn)行總結(jié)分析，必要時由質(zhì)量管理部部長組織召開專題總結(jié)會。l QA文件管理員進(jìn)行分發(fā)分發(fā)至質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人及相關(guān)部門負(fù)責(zé)人。l 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的所有原始記錄和回顧分析報告按年份歸檔，長期保存。-13/51-相關(guān)部門職責(zé)GMP第二十三條質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 主要職責(zé)：14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；SOP：質(zhì)管部部長：批準(zhǔn)各劑型（含中藥提取物）的質(zhì)量回顧分析報告。質(zhì)管部部長質(zhì)管部部長-1

11、4/51-相關(guān)部門職責(zé)QA主管：組織產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析工作的開展。（制定計劃、分派任務(wù)）QA：按要求收集產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作所需要的信息和數(shù)據(jù)，撰寫產(chǎn)品質(zhì)量回顧 分析報告。QA文件管理員:產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告和相關(guān)記錄的分發(fā)保存。產(chǎn)品退貨記錄1081補充申請情況匯總表5436用戶投訴處理登記表1062不良反應(yīng)匯總表5437變更審批登記臺帳5118藥品召回匯總表5793偏差及偏差處理情況匯總表5416糾正措施和預(yù)防措施匯總表5794返工和重新加工情況匯總表5435委托生產(chǎn)產(chǎn)品登記臺帳1087QA-15/51-QC:按照本規(guī)程的要求收集產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作所需要的信息和數(shù)據(jù)。產(chǎn)品原料以及成品檢驗數(shù)據(jù)收集匯總

12、表5421穩(wěn)定性試驗報告5032 產(chǎn)品輔料、與產(chǎn)品直接接觸包裝材料和容器檢測情況統(tǒng)計表50110超標(biāo)、超常檢驗結(jié)果處理臺帳5469不合格品臺帳5122成品檢驗數(shù)據(jù)收集匯總表5422工藝用水檢驗結(jié)果匯總表5428儀器確認(rèn)匯總表5423潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測匯總表5429檢驗方法驗證匯總表5424高純氮檢驗數(shù)據(jù)收集匯總表50139QC相關(guān)部門職責(zé)-16/51-生產(chǎn)/輔助車間：按照本規(guī)程的要求收集產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作所需要的信息和數(shù) 據(jù)，制定各劑型質(zhì)量關(guān)鍵項目統(tǒng)計表。制造部長、制造部技術(shù)主管、生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)人：審核產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告。中間產(chǎn)品檢驗數(shù)據(jù)收集匯總表5412關(guān)鍵工藝驗證匯總表5417超標(biāo)、超常檢驗

13、結(jié)果處理臺帳（中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品）5469關(guān)鍵設(shè)備維護(hù)維修情況數(shù)據(jù)匯總表5418不合格品臺帳（中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品）5122設(shè)備校驗情況匯總表5419制藥用水關(guān)鍵使用點關(guān)鍵項目統(tǒng)計表5413設(shè)備、設(shè)施確認(rèn)情況匯總表5420產(chǎn)品生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控要點監(jiān)控結(jié)果收集匯總表5415高純氮、壓縮空氣關(guān)鍵點監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計表50140制造制造部生產(chǎn)車間部生產(chǎn)車間相關(guān)部門職責(zé)-17/51-生產(chǎn)/輔助車間：按照本規(guī)程的要求收集產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作所需要的信息和數(shù) 據(jù)，制定各劑型質(zhì)量關(guān)鍵項目統(tǒng)計表。公用工程部部長，公用工程車間負(fù)責(zé)人：審核公用系統(tǒng)質(zhì)量回顧分析報告。關(guān)鍵設(shè)備維護(hù)維修情況數(shù)據(jù)匯總表5418設(shè)備校驗情況匯總表

14、5419設(shè)備、設(shè)施確認(rèn)情況匯總表5420制造制造部輔助車間部輔助車間相關(guān)部門職責(zé)-18/51-回顧分析內(nèi)容1 13 3產(chǎn)品質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析內(nèi)容概述產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量回顧總結(jié)-19/51-質(zhì)量回顧概述質(zhì)量回顧內(nèi)容概述 附錄二 附錄三-20/51-1.產(chǎn)品情況概述2.車間生產(chǎn)線情況概述3.回顧周期內(nèi)生產(chǎn)情況概述質(zhì)量回顧概述基本情況1、產(chǎn)品情況概述、產(chǎn)品情況概述 固體制劑4號車間散劑生產(chǎn)線生產(chǎn)蒙脫石散，規(guī)格為每袋含蒙脫石3g，采用藥品包裝用復(fù)合膜袋裝，包裝規(guī)格為3g/袋*10袋/盒*200盒/箱。該產(chǎn)品主要用于成人及兒童急、慢性腹瀉，應(yīng)密封、在干燥處保存，貯存期限為24個月

15、。2、車間生產(chǎn)線情況概述、車間生產(chǎn)線情況概述集團(tuán)有限公司固體制劑4號車間生產(chǎn)該產(chǎn)品共設(shè)粉碎過篩、稱量混合、終混、灌裝、外包裝五個工序，其中粉碎過篩、稱量混合、終混、灌裝位于D級潔凈區(qū)，外包裝位于一般區(qū)。主要生產(chǎn)設(shè)備有：DFSJ-315多功能粉碎機、DJ靈巧性粉碎機、HLSG220B濕法混合顆粒機、YHA-2C全自動提升混合機、LA160粉末灌裝機、A200噴碼機、V4.0電子監(jiān)管碼系統(tǒng)等。2013年6月26日至2014年6月25日，車間散劑生產(chǎn)線各設(shè)備正常維護(hù)，未發(fā)生因設(shè)備故障導(dǎo)致車間停產(chǎn)或成品報廢事件。3、回顧周期內(nèi)生產(chǎn)情況概述、回顧周期內(nèi)生產(chǎn)情況概述2013年6月26日至2014年6月25

16、日，固體制劑4號車間共生產(chǎn)蒙脫石散（每袋含蒙脫石3g）共88批（批號從13063041到14061142），無不合格批次。-21/51-質(zhì)量回顧分析范圍生產(chǎn)過程關(guān)鍵質(zhì)量控制情況l 產(chǎn)品質(zhì)量回顧關(guān)鍵項目統(tǒng)計表50061由車間起草l QA按各品種產(chǎn)品質(zhì)量回顧關(guān)鍵項目統(tǒng)計表50061對產(chǎn)品生產(chǎn)過程關(guān)鍵質(zhì)量控制情況進(jìn)行回顧分析。-經(jīng)生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)人、QA巡檢員、制造部部長、QA主管、質(zhì)管部部長批準(zhǔn)后，由QA文件管理員下發(fā)至相關(guān)生產(chǎn)車間，該文件版本號編號方式為兩位數(shù)流水號。-當(dāng)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大改變時，應(yīng)根據(jù)需要重新流轉(zhuǎn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧關(guān)鍵項目統(tǒng)計表50061。-22/51-質(zhì)量回顧分析范圍生產(chǎn)過程關(guān)鍵質(zhì)

17、量控制情況l 車間是否已經(jīng)流轉(zhuǎn)完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧關(guān)鍵項目統(tǒng)計表50061；l 統(tǒng)計表中所有的項目均需要統(tǒng)計分析，如沒有具體數(shù)據(jù)的，要進(jìn)行符合性情況表述；l 每個工序要做質(zhì)量評價；l 所有異常數(shù)據(jù)均要進(jìn)行原因分析；-23/51-質(zhì)量回顧分析范圍生產(chǎn)過程關(guān)鍵質(zhì)量控制情況82736455463728191011021011009998979695批批次次物物料料平平衡衡（% %）_X =99.482UCL=101.114LCL=97.85內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限：102內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)下限：951批批物物料料平平衡衡（9 95 5. .0 0% %- -1 10 02 2. .0 0% %）單單值值控控制制圖圖分析：從上

18、圖中可知，外包裝批物料平衡數(shù)據(jù)分布較為集中，無明顯異常趨勢，說明外包裝過程符合工藝規(guī)程，處于受控狀態(tài)。但第58批（14011642）物料平衡為97.7%，略低于x3控制下限，經(jīng)調(diào)查本批灌裝時設(shè)備故障，混合粉損耗較多，從而導(dǎo)致本批的物料平衡偏低。1）批物料平衡-24/51-質(zhì)量回顧分析范圍檢驗結(jié)果的回顧分析l 對原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品檢驗結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量回顧，回顧分析的項目具體參照相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對輔料（包括乙醇等溶劑）、與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和容器的檢驗情況進(jìn)行回顧。l 質(zhì)量回顧分析的檢測項目中凡是有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的均需進(jìn)行符合性分析，對有數(shù)據(jù)統(tǒng)計的的要進(jìn)行圖表分析。-25/51-質(zhì)量回顧分

19、析范圍檢驗結(jié)果的回顧分析1、原料2013年6月26日至2014年6月25日期間，生產(chǎn)蒙脫石散共使用26批蒙脫石原料藥（批號：12120181404006）。參照蒙脫石質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對以下項目分析：1）性狀根據(jù)中國藥典2010年版第二增補本要求，自2013年11月9日起蒙脫石質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中：性狀由“本品應(yīng)為灰白色細(xì)粉，加水濕潤后有類似粘土的氣味且顏色加深”變更為“本品應(yīng)為類白色或灰白色或微紅色細(xì)粉，加水濕潤后有類似粘土的氣味且顏色加深”。根據(jù)QC檢測結(jié)果統(tǒng)計可知，蒙脫石性狀均符合規(guī)定，能滿足蒙脫石散的生產(chǎn)要求。2）鑒別根據(jù)QC檢測結(jié)果統(tǒng)計可知，蒙脫石鑒別項均符合規(guī)定，均能滿足蒙脫石散的生產(chǎn)要求。-26/5

20、1-質(zhì)量回顧分析范圍檢驗結(jié)果的回顧分析3）檢查 酸堿度2 52 21 91 61 31 074198765批批 次次P PH H值值_X = 7 . 1 4 2U C L = 7 . 9 7 9L C L = 6 . 3 0 6注 冊 、 內(nèi) 控 標(biāo) 準(zhǔn) 上 限 ： 9注 冊 、 內(nèi) 控 標(biāo) 準(zhǔn) 下 限 ： 5酸酸 堿堿 度度 （ 5 5 . . 0 0 9 9 . . 0 0 ） 單單 值值 控控 制制 圖圖分析：從上圖可知，原料藥蒙脫石酸堿度均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且數(shù)據(jù)都在x3限度內(nèi)。-27/51-質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量保證體系運行情況1.對對廠房、設(shè)施、設(shè)備預(yù)防性維護(hù)和維修進(jìn)行回顧廠房、設(shè)施、設(shè)

21、備預(yù)防性維護(hù)和維修進(jìn)行回顧2.產(chǎn)品產(chǎn)品直接相關(guān)的公用系統(tǒng)（包括空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣、高純直接相關(guān)的公用系統(tǒng)（包括空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣、高純氮等）的監(jiān)測結(jié)果及確認(rèn)狀態(tài)進(jìn)行回顧，具體回顧項目參見附錄一氮等）的監(jiān)測結(jié)果及確認(rèn)狀態(tài)進(jìn)行回顧，具體回顧項目參見附錄一。設(shè)備名稱型號時間相關(guān)批次維修情況概述是否中途停機是否影響產(chǎn)品質(zhì)量簡要評價粉末灌裝機506-01-001LA160 2013.08.1012080841生產(chǎn)過程中，稱裝量的剔除裝置不斷剔廢，設(shè)備自動停機，經(jīng)檢查灌裝機密封圈磨損，導(dǎo)致裝量差異不穩(wěn)，停機后立即更換是由于裝量不合格的袋裝半成品被設(shè)備剔除，并由操作人員進(jìn)行重新包裝，

22、對產(chǎn)品質(zhì)量無影響-28/51-質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量保證體系運行情況3.對對偏差或不符合項以及與之相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的偏差或不符合項以及與之相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有有 效效性進(jìn)行回顧。性進(jìn)行回顧。4.對對與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施和預(yù)防措施的執(zhí)行情況和效果進(jìn)行回顧與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施和預(yù)防措施的執(zhí)行情況和效果進(jìn)行回顧。l包括與產(chǎn)品相關(guān)的所有的偏差以及相關(guān)的調(diào)查和所采取的整改措施；l可以將偏差的發(fā)生率與往年數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，對發(fā)生偏差的趨勢及重復(fù)發(fā)生的偏差產(chǎn)生原因進(jìn)行分析，評價糾正預(yù)防措施的有效性；l對偏差相關(guān)措施的執(zhí)行情況進(jìn)行表述。-29/51-質(zhì)

23、量回顧分析范圍質(zhì)量保證體系運行情況5.對對所有工藝處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法的變更及變更的有效性進(jìn)行回顧。所有工藝處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法的變更及變更的有效性進(jìn)行回顧。6.對對產(chǎn)品相關(guān)的驗證和計量情況進(jìn)行回顧產(chǎn)品相關(guān)的驗證和計量情況進(jìn)行回顧。l包括廠房、設(shè)施設(shè)備、關(guān)鍵工藝、清潔、檢驗方法以及設(shè)備儀表校驗；l可列表對驗證情況進(jìn)行敘述，包括驗證項目、編號、驗證目的、驗證類別、驗證結(jié)論等方面進(jìn)行表述；l可以對全年的完成情況進(jìn)行表述。l包括原輔料、內(nèi)包材供應(yīng)商的變更、生產(chǎn)工藝過程和處方的變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作方法的便更等；l變更回顧原則：回顧周期內(nèi)提出的變更，回顧周期內(nèi)完成的變更；l對變更內(nèi)容進(jìn)行表述

24、，相關(guān)內(nèi)容表述完整；l對于檢驗方法、生產(chǎn)工藝變更可提供前后對比，評價變更后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。-30/51-質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量保證體系運行情況7.對對與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險項目評估及回顧情況進(jìn)行回顧與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險項目評估及回顧情況進(jìn)行回顧。8.對對與產(chǎn)品相關(guān)的實驗室分析結(jié)果超標(biāo)、超常及調(diào)查（包括中間產(chǎn)品、待與產(chǎn)品相關(guān)的實驗室分析結(jié)果超標(biāo)、超常及調(diào)查（包括中間產(chǎn)品、待包包 裝產(chǎn)品裝產(chǎn)品）進(jìn)行回顧。）進(jìn)行回顧。9.對對穩(wěn)定性考察結(jié)果及任何不良趨勢進(jìn)行回顧穩(wěn)定性考察結(jié)果及任何不良趨勢進(jìn)行回顧。l 包括穩(wěn)定性試驗中產(chǎn)品在效期內(nèi)質(zhì)量超常、超標(biāo)的的情況；l 回顧分析OOS產(chǎn)生的原因，調(diào)查的結(jié)果，采取的

25、措施；l 每一個超常、超標(biāo)結(jié)果都應(yīng)該有一個明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采取措施，并評估措施的有效性；有時OOS很難發(fā)現(xiàn)直接原因，可能需要考察歷年的OOS結(jié)果，并結(jié)合產(chǎn)品控制指標(biāo)綜合分析；l 回顧分析OOS，可結(jié)合相關(guān)的評估報告。l 包括加速和長期l 回顧周期內(nèi)已完成和正在進(jìn)行的穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)；l 任何穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的不良趨勢及措施；l 可進(jìn)行單批產(chǎn)品不同月份穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)的分析，也可進(jìn)行一個產(chǎn)品不同批次的穩(wěn)定性考察結(jié)果分析，從縱向橫向進(jìn)行對比，評價產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。-31/51-質(zhì)量回顧分析范圍穩(wěn)定性試驗-32/51-質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量保證體系運行情況10.對所有與質(zhì)量相關(guān)的退貨、產(chǎn)品召回、用戶投訴

26、及調(diào)查進(jìn)行回顧，包括 只出口的藥品。（寫明原因、措施及完成情況）11.對所有與產(chǎn)品相關(guān)的自檢、接受外部檢查及所采取的整改措施執(zhí)行情況 進(jìn)行回顧。12.對該產(chǎn)品的法規(guī)、藥典和注冊標(biāo)準(zhǔn)的符合性進(jìn)行回顧，包括已批準(zhǔn)或備 案的藥品注冊的所有變更內(nèi)容的申報、批準(zhǔn)、拒絕批準(zhǔn)的情況進(jìn)行回顧 及向第三國申報的資料。13.上一年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析提出CAPA的完成情況。-33/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)類型計量型數(shù)據(jù)計量型數(shù)據(jù)用計量器具能測得的值實際的測定值實際的測定值 亮度 100 燭光 厚度 0.5 mm 粗糙度 35 u 溫度 33.3度使用使用 :測定工具亮度計,尺,粗糙度儀，溫度記數(shù)型數(shù)據(jù)記數(shù)型數(shù)據(jù)通過觀

27、察數(shù)出來的數(shù)值 數(shù)出來的數(shù)出來的 Yes-no(是-不是) 合格率 96.5% 缺陷數(shù) 3個 不良率 53.2%使用使用 : 目測、儀器識別 良品,不良品-34/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)描述性統(tǒng)計分布的位置或中心趨勢；分散程度以及它的形狀樣本統(tǒng)計量說明公式/記號均值取自分布的樣本的重心或質(zhì)心中位值有序樣本中，排在中間位置的數(shù)據(jù)眾數(shù)出現(xiàn)最頻繁的數(shù)值，如果將數(shù)據(jù)分組，眾數(shù)是頻數(shù)最大的組標(biāo)準(zhǔn)差對圍繞均值的變差的度量，與原始數(shù)據(jù)的單位相同變異系數(shù)常用于不同數(shù)據(jù)的離散程度的比較CV = XS-35/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析圖表分析主要工具掌握分布的狀態(tài)掌握分布的狀態(tài) 繪圖摘要（繪圖摘要（Graphical Su

28、mmary） 直方圖（直方圖（Histogram） 點圖（點圖（Dot plot） 箱線圖（箱線圖（Box plot） 多層點圖（多層點圖（Multiple Dot plot） 散點圖（散點圖（Scatter plot） 矩陣圖（矩陣圖（Matrix plot） 多變量分析多變量分析(Multi-Vari Chart)多個分布的比較多個分布的比較變量間的關(guān)系變量間的關(guān)系多變量間的相關(guān)性多變量間的相關(guān)性 排列圖（排列圖（Pareto Chart） 餅圖（餅圖（Pie Chart)掌握分布的構(gòu)成掌握分布的構(gòu)成變量按時間的變化變量按時間的變化 時間序列圖（時間序列圖（Time series plot

29、） 運行圖（運行圖（Run Chart)-36/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析判異原則GB/T 4091-2001常規(guī)控制圖中異常判斷規(guī)則：點落在平均值點落在平均值3標(biāo)準(zhǔn)差之外；標(biāo)準(zhǔn)差之外；連續(xù)9個點落在中心線同一側(cè)；連續(xù)連續(xù)6個點遞增或遞減；個點遞增或遞減；連續(xù)14個點相鄰點交替上下；連續(xù)3個點中有2個點落在2標(biāo)準(zhǔn)差以外；連續(xù)5個點中有4個點落在1標(biāo)準(zhǔn)差以外；連續(xù)15個點落在1標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)；連續(xù)15個點落在1標(biāo)準(zhǔn)差以外；-37/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析判異原則GB/T 4091-2001常規(guī)控制圖中異常判斷規(guī)則：-38/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析原則l QA主管指定QA巡檢員對所有已經(jīng)收集匯總結(jié)

30、束的信息和數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析和趨勢分析。l 質(zhì)量回顧分析的檢測項目中凡是有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的均需進(jìn)行符合性分析，對有數(shù)據(jù)統(tǒng)計的的要進(jìn)行圖表分析。l 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用Minitab軟件。-39/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析原則l 生產(chǎn)過程監(jiān)測生產(chǎn)過程監(jiān)測數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)、原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品的檢測數(shù)據(jù)原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品的檢測數(shù)據(jù) 單值控制圖單值控制圖進(jìn)行統(tǒng)計分析，添加“平均值3倍標(biāo)準(zhǔn)差”參考線，以判斷是否 有異常點或不良趨勢；l 水系統(tǒng)檢測數(shù)據(jù)水系統(tǒng)檢測數(shù)據(jù) 時間序列時間序列圖圖，在圖上標(biāo)注警戒限、糾偏限、法定限。l 潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù) 同一潔凈級別用箱線圖箱線圖表明

31、總體情況，在圖上標(biāo)注警戒限、糾偏限、法定 限。時間序列時間序列圖，圖，在圖上標(biāo)注警戒限、糾偏限、法定限。-40/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析原則l 通過軟件繪圖的方式對數(shù)據(jù)的符合性和趨勢做出判斷和評價，并根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響提出適當(dāng)建議。l 所有圖形均需添加參考線，生產(chǎn)過程監(jiān)測數(shù)據(jù)應(yīng)在圖上注明內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品的檢測數(shù)據(jù)圖上注明內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和注冊標(biāo)準(zhǔn)，水系統(tǒng)和潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)應(yīng)在圖上注明警戒限、糾偏限、法定限。-41/51-數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析Minitab應(yīng)用演示 單值控制圖 時間序列圖 箱線圖-42/51-數(shù)據(jù)分析示例生產(chǎn)過程控制82736455463728191011021

32、011009998979695批批次次物物料料平平衡衡（% %）_X =99.482UCL=101.114LCL=97.85內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限：102內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)下限：951批批物物料料平平衡衡（9 95 5. .0 0% %- -1 10 02 2. .0 0% %）單單值值控控制制圖圖 分析：從上圖中可知，灌裝物料平衡數(shù)據(jù)分布較為集中，但第39批(13112241)和第58批（14011642）灌裝物料平衡均為97.9%，略低于x3控制下限，經(jīng)調(diào)查該兩批灌裝過程設(shè)備有異常，混合粉損耗較多，生產(chǎn)出的袋裝半成品數(shù)量低于平均水平，從而導(dǎo)致灌裝物料平衡偏低。 蒙脫石散灌裝過程均嚴(yán)格按照固體制劑4號車間灌裝崗

33、位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程3-33010操作，生產(chǎn)過程按照工藝要求監(jiān)控：封口嚴(yán)密、打印信息、切口、外觀、裝量差異等各指標(biāo)均符合規(guī)定，表明該產(chǎn)品灌裝過程符合工藝要求，穩(wěn)定受控。-43/51-25221916131074150403020100-10批批 次次峰峰高高比比（% %）_X =11.02UCL=29.86LCL=-7.82內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限1：50內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限2：453雜雜 質(zhì)質(zhì) 方方 英英 石石 衍衍 射射 峰峰 高高 比比 （ 不不 得得 過過 4 45 5% %） 單單 值值 控控 制制 圖圖變更前：不得過50.0%變更后：不得過45.0%變更批次：第3批（1308001）數(shù)據(jù)分析示例原料檢測數(shù)據(jù)

34、分析：根據(jù)蒙脫石散2012年度質(zhì)量回顧分析報告及BG2013223要求，自第3批（1308001）以后，方英石衍射的峰高比內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)由原來的不得過50%提高到不得過45%。從上圖可知，原料藥蒙脫石有關(guān)物質(zhì)中方英石衍射的峰高比符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且數(shù)據(jù)都在x3限度內(nèi)。其中方英石衍射的峰高比趨于下降，說明供應(yīng)商提供的原料在有關(guān)物質(zhì)方英石含量方面有所提高。-44/51-5 04 54 03 53 02 52 01 51 0511 0 08 06 04 02 00指指 數(shù)數(shù)微微生生物物限限度度/ /（c cf fu u/ /m ml l）1 5 （ 警 戒 限 ）3 0 （ 糾 偏 限 ）7 0 （ 內(nèi) 控

35、標(biāo) 準(zhǔn) ）1 0 0 （ 法 定 標(biāo) 準(zhǔn) ）C Q A 0 0 3 （ 總 出 水 口 ）C Q A 0 0 4 （ 總 回 水 口 ）C Q A 0 0 5 （ 總 出 水 口 ）C Q A 0 0 6 （ 總 回 水 口 ）C Q A 0 0 1 1 （ 總 出 水 口 ）C Q A 0 0 1 2 （ 總 回 水 口 ）C Q A 0 0 1 6 （ 總 回 水 口 ）變 量純純 化化 水水 微微 生生 物物 限限 度度 （ c c f f u u / / m m l l ） 的的 時時 間間 序序 列列 圖圖數(shù)據(jù)分析示例水系統(tǒng)分析：從上圖可知，純化水制水間系統(tǒng)總回水、系統(tǒng)總出水各取樣點

36、微生物檢測結(jié)果均低于警戒限，符合法定標(biāo)準(zhǔn)要求。-45/51-數(shù)據(jù)分示例析空調(diào)系統(tǒng)制粒間多功能流化床301-02-047制粒間流化床干燥器301-02-046制粒間流化床干燥器301-02-045包衣間包衣機301-02-038器具清洗間料斗清洗機301-02-030清潔間301-02-073終混間301-02-072中間站301-02-071膠囊燈檢301-02-070膠囊燈檢301-02-069潔凈區(qū)走廊301-02-074過程控制間301-02-068膠囊殼暫存31-02-067模具間301-02-066膠囊填充間301-02-065膠囊填充間301-02-064膠囊前室301-02-06

37、3模具間301-02-062膠囊填充間301-02-061壓片間301-02-060壓片間301-02-059壓片前室301-02-058緩沖301-02-057稱量后暫存301-02-056稱量間301-02-055稱量前暫存301-02-054粉篩清潔間301-02-053粉篩間301-02-052粉篩間301-02-051粉篩前室301-02-050配液間301-02-049配液間301-02-048制粒間301-02-047制粒間301-02-046制粒間301-02-045安全門斗301-02-044安全門斗301-02-043配液間301-02-042預(yù)留301-02-041包衣機

38、房301-02-040預(yù)留301-02-039包衣間301-02-038包衣前室301-02-037緩沖301-02-035暫存間301-02-034傳遞間301-02-033容器晾干間301-02-032輔機房301-02-031器具清洗間301-02-030手消毒301-02-029女二更301-02-028男二更301-02-027女一更301-02-026男一更301-02-025洗衣房301-01-061手消毒301-01-060二更301-01-059一更301-01-058檢驗間301-01-057清潔間301-01-056中間站301-01-055器具清洗間301-01-054

39、模具間301-01-053模具間301-01-052鋁塑包裝線B 301-01-051數(shù)粒線301-01-050預(yù)留301-01-049鋁塑包裝線A 301-01-048緩沖301-01-047內(nèi)包材暫存301-01-046下料301-01-045緩沖301-01-044暫存間301-01-043傳遞間301-01-042潔凈區(qū)走廊306-01-065緩沖306-01-041女二更301-01-040男二更301-01-039女一更301-01-038男一更306-01-037100806040200沉沉降降菌菌50（警戒限）70（糾偏限）100（法定標(biāo)準(zhǔn)）D D級級區(qū)區(qū)沉沉降降菌菌的的箱箱線

40、線圖圖房房間間名名稱稱222018161412108642100806040200指指數(shù)數(shù)沉沉降降菌菌50（警戒限）70（糾偏限）100（法定標(biāo)準(zhǔn)）下料301-01-045內(nèi)包材暫存301-01-046緩沖301-01-047鋁塑包裝線A 301-01-048預(yù)留301-01-049數(shù)粒線301-01-050鋁塑包裝線B 301-01-051模具間301-01-052模具間301-01-053器具清洗間301-01-054男一更306-01-037中間站301-01-055清潔間301-01-056檢驗間301-01-057一更301-01-058二更301-01-059手消毒301-01-0

41、60洗衣房301-01-061男一更301-02-025女一更301-02-026男二更301-02-027女一更301-01-038女二更301-02-028手消毒301-02-029器具清洗間301-02-030輔機房301-02-031容器晾干間301-02-032傳遞間301-02-033暫存間301-02-034緩沖301-02-035包衣前室301-02-037包衣間301-02-038男二更301-01-039預(yù)留301-02-039包衣機房301-02-040預(yù)留301-02-041配液間301-02-042安全門斗301-02-043安全門斗301-02-044制粒間301-

42、02-045制粒間301-02-046制粒間301-02-047配液間301-02-048女二更301-01-040配液間301-02-049粉篩前室301-02-050粉篩間301-02-051粉篩間301-02-052粉篩清潔間301-02-053稱量前暫存301-02-054稱量間301-02-055稱量后暫存301-02-056緩沖301-02-057壓片前室301-02-058緩沖306-01-041壓片間301-02-059壓片間301-02-060膠囊填充間301-02-061模具間301-02-062膠囊前室301-02-063膠囊填充間301-02-064膠囊填充間301-0

43、2-065模具間301-02-066膠囊殼暫存31-02-067過程控制間301-02-068潔凈區(qū)走廊306-01-065潔凈區(qū)走廊301-02-074膠囊燈檢301-02-069傳遞間301-01-042暫存間301-01-043緩沖301-01-044變量D D級級區(qū)區(qū)沉沉降降菌菌的的時時間間序序列列圖圖分析：D級區(qū)沉降菌監(jiān)測結(jié)果均符合要求，其中部分房間（粉篩間、更衣室、手消毒、稱量間、膠囊填充間、制粒間等）檢測數(shù)據(jù)偏高，其環(huán)境控制較其它區(qū)域差，車間應(yīng)加大人員出入頻繁區(qū)域和產(chǎn)塵量較大房間的清場力度。-46/51- 分析：對全年蘇黃止咳膠囊提取物生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控點中干膏鹽酸麻黃堿含量進(jìn)行分析，通過以上單值控制圖可以看出，鹽酸麻黃堿含量組內(nèi)數(shù)據(jù)間有明顯波動，均滿足內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，均在x3的范圍內(nèi)。鹽酸麻黃堿含量主要受中藥材麻黃含量和回流效果的影響