乙型肝炎治療指征

1、乙型肝炎治療指征129-s137第二軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科 李成忠編譯隨著對(duì)慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染自然史認(rèn)識(shí)的逐漸深入及安全有效的治療選擇的增加，慢性乙型肝炎（CHB）的治療指征在不斷的擴(kuò)大。問題已不再局限于“哪些病人應(yīng)該治療？”而是“何時(shí)開始治療？”隨著病毒復(fù)制水平和（或）肝臟疾病活動(dòng)程度的改變，CHB的自然病程也在動(dòng)態(tài)變化，暫無治療指征的患者可能在動(dòng)態(tài)監(jiān)測的過程中出現(xiàn)明確的指征而應(yīng)開始治療。同時(shí)，決定是否開始或暫緩治療前，應(yīng)對(duì)評(píng)估肝臟疾病的嚴(yán)重程度和活動(dòng)程度，以估測慢性肝炎發(fā)展成為肝硬化以至肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)。可能危及生命的嚴(yán)重肝臟疾?。毙愿喂δ芩ソ?，失代償期肝硬化，重

2、癥肝炎暴發(fā)）的患者、代償期肝硬化的患者、血清病毒載量較高的患者、病程較長、年紀(jì)較大的患者、ALT持續(xù)正常而僅有血清HBV-DNA載量較高的年輕患者等，治療指征均可能不同。其它因素，諸如婚育、職業(yè)需求、HCC家族史、經(jīng)濟(jì)水平、以及對(duì)療程和依從性的認(rèn)識(shí)等亦可能影響治療的選擇。一、HBV相關(guān)的危及生命的肝臟疾病現(xiàn)有研究證實(shí)，對(duì)于HBV相關(guān)的、可能危及生命的嚴(yán)重肝臟疾?。ㄈ缂毙愿嗡ソ吆褪Т鷥斊诟斡不┗颊撸共《局委熓怯幸娴??？共《局委熒锌蓽p少肝移植患者HBV再感染的風(fēng)險(xiǎn)（見表1）。1、急性肝衰竭在一項(xiàng)17例以拉米夫定治療嚴(yán)重急性或暴發(fā)性乙型肝炎患者的前瞻性研究中，治療組與歷史對(duì)照組相比肝性腦病的發(fā)生

3、率（18比69）、死亡率及需要行肝移植的比例（18比80）均明顯降低。通常急性乙型肝炎不需要抗病毒治療。在一項(xiàng)71例應(yīng)用拉米夫定及安慰劑治療急性黃疸型（TB>5mg/dl）乙型肝炎患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，盡管拉米夫定治療組患者HBV-DNA下降較快，但生化學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀的改善程度和速度并沒有明顯差異。1年內(nèi)，治療組與對(duì)照組患者乙肝表面抗原（HBsAg）清除率基本一致（94vs.97）。因此，美國肝臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）指南建議，對(duì)于急性肝衰竭以及病程遷延的、嚴(yán)重的急性乙肝炎（凝血酶原時(shí)間延長，重度黃疸持續(xù)超過4周）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗病毒治療。2、失代償期肝硬化多項(xiàng)有關(guān)失代償期肝硬化的非對(duì)照研

4、究顯示，抗病毒治療不但可以改善生化學(xué)指標(biāo)，而且可以使肝臟疾病得以穩(wěn)定。甚至在一些病例中，抗病毒治療明顯改善了肝硬化的并發(fā)癥，而使患者勿需肝移植治療。AASLD建議，對(duì)失代償期肝硬化患者，只要HBV-DNA陽性，無論ALT是否升高均應(yīng)盡快行抗病毒治療3、嚴(yán)重的肝炎復(fù)發(fā)在CHB的病程中，復(fù)發(fā)或肝炎的再加劇十分常見。輕度復(fù)發(fā)的患者應(yīng)注意隨訪，以期可能發(fā)生的E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換。而嚴(yán)重的肝炎復(fù)發(fā)（伴有血清總膽紅素升高和凝血酶原時(shí)間延長）可導(dǎo)致肝功能的失代償和肝衰竭，甚至死亡，故此類患者應(yīng)予以抗病毒治療。盡管尚無前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，但一些病例報(bào)道的資料表明，與歷史對(duì)照相比，抗病毒治療可促進(jìn)生化學(xué)指標(biāo)和

5、臨床癥狀的改善，并降低死亡率。因此，AASLD指南推薦，嚴(yán)重肝炎復(fù)發(fā)的患者應(yīng)予以抗病毒治療。表1 危及生命的及進(jìn)展期HBV相關(guān)肝病抗病毒治療建議HBV DNAALT建議急性肝衰竭可測及任何值急性肝衰竭、病程遷延或嚴(yán)重的急性乙型肝炎開始抗病毒治療失償期肝硬化可測及任何值盡早行抗病毒治療，并考慮肝移植治療嚴(yán)重的肝炎復(fù)發(fā)可測及快速的ALT升高，常常>10×ULN如有凝血機(jī)制障礙和黃疸立即抗病毒治療代償期肝硬化>2000IU/mL任何值開始抗病毒治療<2000IU/mL升高開始抗病毒治療二、代償期肝硬化代償期肝硬化的患者有進(jìn)展至肝衰竭和HCC的風(fēng)險(xiǎn)。通過長期隨訪表明，以干擾

6、素治療CHB（合并或不合并肝硬化），可降低患者進(jìn)展至肝衰竭、HCC、以及肝炎相關(guān)死亡的比率，尤其是治療后獲得持久應(yīng)答的患者。但較低的應(yīng)答率、缺乏隨機(jī)化等，使不同研究結(jié)果存在差異和局限性。但在Liaw等以拉米夫定和安慰劑雙盲、隨機(jī)對(duì)照治療進(jìn)展性纖維化和肝硬化的研究中證實(shí)，抗病毒治療有助于改善HBV-DNA高復(fù)制肝硬化患者的臨床結(jié)局。拉米夫定的治療顯著降低了患者達(dá)到臨床終點(diǎn)（包括Child-Pugh評(píng)分升高、發(fā)生HCC、腎功能不全、食降低更明顯。這一結(jié)論提示，對(duì)于HBV-DNA水平較高的進(jìn)展期肝病患者，應(yīng)接受抗病毒治療。采用何種藥物、治療成功和失敗的評(píng)判指標(biāo)目前尚不十分確定。但是，對(duì)于HBV-DN

7、A水平較低的患者，抗病毒治療的有效性還需進(jìn)一步研究明確。AASLD指南推薦：對(duì)于HBV-DNA大于2000IU/mL的代償期肝硬化患者應(yīng)予以抗病毒治療，因高水平的HBV-DNA（10,000 copies/mL 或2000 IU/mL）是疾病進(jìn)展的可靠預(yù)測指標(biāo)?？共《局委熓欠衲茏柚共涣寂R床結(jié)局的出現(xiàn)，尚待進(jìn)一步證實(shí)。（見表1）。三、無肝硬化的代償期肝病1、基于ALT和組織學(xué)改變的治療指征通常CHB的治療是以ALT水平升高和/或肝活檢存在炎癥或纖維化的證據(jù)作為指征。之所以以ALT水平升高大于正常值上限（ULN）兩倍作為治療指征，依據(jù)是ALT水平是評(píng)估肝組織壞死和炎癥的可靠指標(biāo)之一。另一更重要的原

8、因是，ALT水平升高是抗病毒治療應(yīng)答（HBeAg血清轉(zhuǎn)換）強(qiáng)有力的預(yù)測因子之一。一項(xiàng)以拉米夫定、干擾素、拉米夫定聯(lián)合干擾素、或安慰劑治療805位成人CHB的研究數(shù)據(jù)顯示，治療前ALT水平大于ULN 2倍的病例，三個(gè)治療組治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高于安慰劑組；而ALT水平在1倍至2倍ULN之間及小于1倍的，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率三個(gè)治療組和對(duì)照組之間無顯著差異。在接受其它核苷類似物或聚乙二醇干擾素治療的病例中，治療前血清ALT水平和HBeAg血清轉(zhuǎn)換之間也存在同樣的關(guān)聯(lián)。目前，對(duì)處于活動(dòng)期或免疫清除期的CHB患者，無論E抗原陽性或陰性均推薦予以抗病毒治療。E抗原陽性，處于免疫耐受期的患者暫不推

9、薦治療。因此類患者少有嚴(yán)重的肝臟損害，治療相關(guān)的E抗原血清轉(zhuǎn)換的比例也較低。一般E抗原陰性處于非活動(dòng)狀態(tài)的患者預(yù)后良好，沒有證據(jù)表明，對(duì)低血清HBV DNA水平的進(jìn)一步抑制可改善肝臟組織學(xué)或影響疾病的進(jìn)展，因此一般不推薦抗病毒治療。2、是否應(yīng)僅以HBV-DNA水平作為抗病毒治療指征最近，一些大樣本的研究提示，對(duì)CHB的治療指征只需根據(jù)HBV DNA水平，并不需要參考ALT水平或肝臟組織學(xué)改變。在這些研究報(bào)告中，即使ALT正常的患者，高水平的血清HBV DNA（和HBeAg）與肝硬化、HCC及肝臟疾病相關(guān)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)也存在密切的聯(lián)系。在Yang 等一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性研究中，對(duì)2361名HB

10、sAg陽性的臺(tái)灣男性患者，年齡3065歲，平均隨訪約8.5年，結(jié)果E抗原陽性者，發(fā)展至HCC的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）較E抗原陰性的患者高6.2倍。另一項(xiàng)對(duì)E抗原陰性患者的病例對(duì)照研究中，基線HBV-DNA在2.513 pg/mL的患者發(fā)展為HCC的發(fā)生比為2.3，而HBV-DNA大于13 pg/mL的患者為6.0。在眾所周知的REVEAL-HBV研究中，通過對(duì)3500例臺(tái)灣HBsAg攜帶者（85%E抗原陰性，年齡在30歲-65歲之間）的長期隨訪（平均11年），提示發(fā)生肝硬化的RR從基線患者HBV-DNA 水平10,000 copies/mL（RR =2.5；95%置信區(qū)間：1.63.8）開始升高，

11、HBV-DNA在1,000,000 copies/mL以上者，RR上升至6.5（95%置信區(qū)間：4.110.2）。在同一研究中，基線HBV-DNA水平大于10,000 copies/mL以上為發(fā)生HCC、死于HCC和肝臟相關(guān)疾病的預(yù)測指標(biāo)，而與E抗原的狀態(tài)、ALT水平、是否存在肝硬化無關(guān)。但是，迄今為止，對(duì)HBsAg攜帶者臨床結(jié)局的預(yù)測研究多集中在基線HBV DNA水平上。同樣在REVEAL-HBV研究中，如果將基線和隨訪結(jié)束HBV-DNA水平配對(duì)，HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著增加只在HBV-DNA水平由10,000copies/mL升至100,000 copies/mL的個(gè)體，而HBV-DNA維持在45

12、log10 copies/mL之間的個(gè)體并未增加。在另一項(xiàng)研究中顯示，臺(tái)灣280名平均年齡28歲的免疫耐受期患者，進(jìn)展至肝硬化的機(jī)率在E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換延遲的患者更高：E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生在39歲后，3039歲，小于30歲肝硬化發(fā)生率分別為28%，4.1%，1.1%。這些研究提示，以HBV-DNA持續(xù)高水平和E抗原的持續(xù)存在對(duì)臨床不良結(jié)局的預(yù)測，相對(duì)于單次HBV-DNA水平或初始的E抗原狀態(tài)更有價(jià)值。大多數(shù)支持HBV DNA水平作為預(yù)測CHB患者臨床結(jié)束重要因素的研究是在亞洲國家開展的，這些地區(qū)大多數(shù)病人可能是在圍產(chǎn)期或幼年期感染的。這些研究入選病例的平均年齡在40歲以上，所謂的基線高水平HBV

13、 DNA，可能在這些個(gè)體已經(jīng)高水平復(fù)制了超過40年，因此，這些研究結(jié)果是否可以推廣到成年后感染HBV的患者，或兒童期感染但年齡僅十幾二十歲的患者尚需證實(shí)。3、ALT正常的患者是否應(yīng)該推薦治療血清ALT是肝細(xì)胞壞死和炎癥的標(biāo)志，一般認(rèn)為ALT正常的患者僅存在輕微的肝臟損傷，極少與肝病相關(guān)死亡有關(guān)。因此，ALT正常的患者不推薦抗病毒治療，除非有其它提示肝病活動(dòng)或進(jìn)展的臨床或組織學(xué)的證據(jù)。有報(bào)道，約一半以上的ALT正常的HBV攜帶者存在明顯的肝臟組織學(xué)改變。但是，這些研究大多數(shù)的樣本量較小，很多研究僅對(duì)患者ALT水平的測試了一次或幾次，研究入選患者的HBV-DNA水平也較高(45 log10 cop

14、ies/mL)。如果嚴(yán)格限制ALT和HBV DNA的標(biāo)準(zhǔn)，并考慮被研究者的年齡（如40歲前還是后），這一結(jié)論會(huì)存在很大的偏差。ALT正常的HBV攜帶者可以通過組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝病活動(dòng)，但是，如在ALT持續(xù)正常，特別是小于40歲或HBV-DNA小于10000copies/ml的患者，這種可能性就要小得多。4、無肝硬化CHB患者治療建議越來越多的研究表明，持續(xù)的、高水平的HBV復(fù)制是不良臨床結(jié)局的重要預(yù)測因子。ALT正常（非持續(xù)性的）并不表示肝臟病變不存在。因此，在2007年AASLD指南中，以ALT水平作為CHB患者開始抗病毒治療的重要指征之一，患者的年齡、E抗原狀態(tài)、HBV-DNA水平、肝臟組織

15、學(xué)改變以及HCC的家族史等均應(yīng)考慮。E抗原狀態(tài)影響著治療方案的擬定，對(duì)于E抗原陽性的患者，一過性的ALT升高或處于免疫耐受期者可以暫不治療。對(duì)于E抗原陰性的患者，因疾病持續(xù)的自發(fā)緩解率較低，應(yīng)積極治療，并且醫(yī)生和患者均應(yīng)充分至認(rèn)識(shí)到治療的長期性。AASLD指南對(duì)于E抗原陰性和陽性的患者采用不同的治療方案。經(jīng)36個(gè)月的觀察，E抗原持續(xù)陽性，ALT在ULN兩倍以上的患者應(yīng)開始抗病毒治療。對(duì)于ALT持續(xù)在臨界值、或輕微升高（小于2倍ULN），特別是年齡在40歲以上者，可考慮肝活檢。如組織學(xué)檢查提示存在中到重度炎癥或纖維化的患者，也應(yīng)開始治療。對(duì)E抗原陰性患者，HBV-DNA大于20,000 IU/m

16、L，ALT在ULN兩倍以上的患者開始抗病毒治療。HBV-DNA在200020,000 IU/mL之間，ALT水平正?；蛏杂猩撸∮趦杀禪LN的患者應(yīng)行肝活檢，若組織學(xué)改變提示中度以上的炎癥或纖維化，應(yīng)當(dāng)開始治療。其它患者應(yīng)定期隨訪，至上述指征出現(xiàn)即開始治療（見圖1、2）。圖1 HBeAg陰性CHB處理建議HBeAg(-)ALT>2×ULNHBVDNA>20,000IU/mLALT1-2×ULNHBVDNA 2,000-20,000IU/mLALT<1×ULNHBVDNA<2000IU/mL開始抗病毒治療，可行肝活檢監(jiān)測ALT、HBVDN

17、A 3個(gè)月1次每3個(gè)月測ALT 1次×3；如仍<1×ULN，每3-12個(gè)月1次如ALT、HBVDNA無變化，考慮肝活檢如有中、重度炎癥或纖維化，開始抗病毒治療圖2 HBeAg陽性CHB處理建議HBeAg(+)ALT<1×ULNALT1-2×ULNALT>1×ULNHBVDNA<2000IU/mL3-6個(gè)月測ALT、6-12個(gè)月測HBeAg 1次每3個(gè)月測ALT1次、6個(gè)月測HBeAg 1次每1-3個(gè)月測ALT、HBeAg 1次如ALT、HBVDNA無變化，或年齡>40歲，考慮肝活檢如有中、重度炎癥或纖維化，開始抗病

18、毒治療如ALT>2ULN，3-6個(gè)后HBeAg仍陽性，開始抗病毒，可行肝活檢如有黃疸和/或失代償，立即開始治療四、治療時(shí)應(yīng)考慮的其它問題1、育齡婦女因抗病毒治療需要長期、甚至終身進(jìn)行，對(duì)于年輕患者開始抗病毒治療需謹(jǐn)慎，特別是對(duì)可能懷孕的育齡期婦女。有關(guān)已批準(zhǔn)的抗HBV藥物對(duì)妊娠早期安全性的資料較少。雖然目前批準(zhǔn)的兩個(gè)HBV用藥（替比夫定和替諾福韋）妊娠安全性為B類，并且有越來越多的臨床數(shù)據(jù)顯示拉米夫定在妊娠期使用是安全的，但是藥物成分可在乳汁中存在，是否對(duì)嬰兒存在影響目前尚不清楚。因此，育齡婦女治療的擬定應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估肝臟疾病的嚴(yán)重程度或活動(dòng)程度、達(dá)到治療終點(diǎn)的預(yù)期療程、以及在未來的幾年中由于妊娠的需要而導(dǎo)致不良事件的可能性。目前已存在危重的肝臟疾病、HBV-DNA水平較高的代償期肝硬化患者應(yīng)當(dāng)開始治療。E抗原陽性的CHB患者，預(yù)測其E抗原血清轉(zhuǎn)換可能性較大（如ALT>5×ULN）、在未來的23年內(nèi)無生育計(jì)劃者，可開始治療。而預(yù)測E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換可能性較小和E抗原陰性的CHB患者，應(yīng)推遲治療；此類患者可在生育后，或肝病有明顯活動(dòng)，或后續(xù)研究證實(shí)抗HBV藥物對(duì)妊娠和嬰兒的安全性后，再開始治療。2、HCC家族史多項(xiàng)研究報(bào)道了HCC存在家族聚集現(xiàn)象。是否與遺傳因素、暴露于同樣的致癌環(huán)境或相似的HBV毒株感染有關(guān)，尚不清楚。很多HCC病例確診較晚，抗病毒治療往往滯