缺血性卒中血管再通治療研究新進(jìn)展

1、 中國(guó)卒中雜志 2013-09-24分享首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科吳昊,畢齊卒中是致殘率、致死率最高的疾病之一,也是中國(guó)首位常見(jiàn)的死亡原因。其中急性 缺 血性卒中 最為常見(jiàn), 約為全部卒中亞型的 60%80%。 因此缺血性卒中的預(yù)防和治療巳經(jīng)成 為廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)。目前,急性缺血性卒中的治療方法很多,包括卒中單元、溶栓治療、抗 血小板治療、抗凝治療等。但盡決再通閉塞血管、 恢復(fù)腦組織供血仍是最直接、最有效的方 法。 故血管再通是治療缺血性卒中的一個(gè)重要理念和方法。 本文就缺血性卒中的血管再通治 療的研究進(jìn)展做一綜述。血管再通理念的演變過(guò)程隨著科技的發(fā)展和一系列的大型臨床試驗(yàn)的完成,血管

2、再通治療方法也取得了很大進(jìn) 步:從非選擇性藥物鏈激酶(SK 和尿激酶(UK 到成為臨床常規(guī)治療藥物的組織型纖溶酶 原激活劑(t-PA ;從治療時(shí)間窗的未確立到確立,并且已開(kāi)始重視影像指導(dǎo)下的生理窗; 從單純的藥物治療到非藥物再通方法, 例如機(jī)械取栓、 超聲溶栓、 頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù) (CEA 等。王擁軍教授按照再灌注的應(yīng)用,將缺血性卒中的治療劃分為三個(gè)時(shí)代:前標(biāo)準(zhǔn)灌注、 標(biāo)準(zhǔn)灌注以及后標(biāo)準(zhǔn)灌注時(shí)代。 當(dāng)前的醫(yī)療現(xiàn)狀處于后標(biāo)準(zhǔn)灌注時(shí)代, 盡管在血管再通治療 方面已經(jīng)取得很大的進(jìn)步和成就, 但是仍有許多方面需要深入研究如:生理窗的確定、 溶栓 藥物的改進(jìn)以及新型血管再通方法的利弊探討等問(wèn)題。溶栓治療

3、溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)血流措施,是國(guó)內(nèi)外唯一公認(rèn)的挽救缺血腦組織積極有 效的治療方式。溶栓治療缺血性卒中最早始于 20世紀(jì) 50年代末期; 6070年代初期,曾 較為廣泛地在臨床上應(yīng)用; 70年代中后期,由于溶栓藥物的各種不良反應(yīng)而基本被放棄使 用; 80年代后,隨著影像學(xué)的發(fā)展,新一代溶栓藥物的研制與開(kāi)發(fā)以及急性心肌梗死溶栓 治療所取 得成就的鼓舞,溶栓療法再次引起眾多神經(jīng)科學(xué)工作者的重視,重新開(kāi)始了對(duì)此 療法的臨床驗(yàn)證,并且涌現(xiàn)出了許多新方法和新技術(shù)。靜脈溶栓 靜脈溶栓的藥物理想的溶栓藥物應(yīng)該具有安全有效、給藥方便、特異性強(qiáng)、 半衰期長(zhǎng)、能溶解陳舊血栓、復(fù)發(fā)率低、無(wú)出血等不良反應(yīng)、價(jià)格

4、合理等特點(diǎn)。溶栓藥物按 其發(fā)展過(guò)程可大致分為三代:第一代包括 SK 、 UK ; 第二代包括重組組織型纖溶酶原激 活劑 (rt-PA、尿激酶原;第三代包括利用基因工程和單克隆抗體技術(shù)對(duì)第二代藥物進(jìn)行 改造后的藥物,例如瑞替普酶(reteplase 、替奈普酶(tenecteplase, TNK-t-PA、孟替普酶 (monteplase等 ; 也包括天然來(lái)源溶栓藥物如葡激酶、納豆激酶、蛇毒酶類(lèi)等。雖然溶栓 藥 物種類(lèi)繁多,但是較理想的溶栓藥物還存在一定差距,到目前為止 rt-PA 是唯一獲得循 證醫(yī)學(xué)支持并被美國(guó)食品藥品管理局(FDA 批準(zhǔn)用于急性 缺血性卒中溶栓治療的藥物。 靜脈溶栓時(shí)間窗

5、1995年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病與卒中研究院 (NINDS 的 rt-PA 靜脈溶栓研 究表明 3h 內(nèi)行 rt-PA 溶栓治療是安全有效的。然而, 3h 的時(shí)間窗限制了靜脈溶栓的廣泛應(yīng) 用, 因此擴(kuò)大時(shí)間窗成 了溶栓治療的熱點(diǎn)。 2008年, 歐洲急性卒中協(xié)作研究 III(ECASS-III表明卒中后 34.5 h的患者接受靜脈 rt-PA 治療是安全可行的,并且可以改善患者的預(yù)后。 2012年發(fā)表在 Lancet 雜志上的國(guó)際卒中試驗(yàn) -3(IST-3試驗(yàn), 是國(guó)際多中心、 隨機(jī)、 開(kāi)放性 治療試驗(yàn),患者被隨機(jī)分配至 0.9 mg/kg靜脈 rt-PA 組或?qū)φ战M。 結(jié)果表明,發(fā)病后 6h 內(nèi) 接

6、受靜脈 rt-PA 治療的部分急性缺血性卒中患者,盡管 7d 內(nèi)的死亡率較安慰劑高,但隨訪 結(jié)束時(shí)其死亡率與安慰劑相似, 且臨床轉(zhuǎn)歸有所改善。 該研究強(qiáng)調(diào)盡管在發(fā)病 6 h內(nèi)溶栓可 能有效,但是時(shí)間越早效果越好,發(fā)病 3h 內(nèi)溶栓仍然是最好的時(shí)間窗。靜脈溶栓藥物 rt-PA 的劑量 歐洲前瞻性、開(kāi)放性、觀察性的卒中溶栓實(shí)施安全監(jiān)測(cè)研 究 (SITS-MOST 試驗(yàn)表明靜脈內(nèi)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)量(0.9 mg/kg 阿替普酶對(duì) 3h 內(nèi)急性缺血性卒 中患者是安全和有效的。 但是中國(guó)或亞洲的卒中患者 rt-PA 溶栓治療的劑量是否和歐美患者 一致?2012年發(fā)表的卒中溶栓實(shí)施安全監(jiān)測(cè)研究 -非歐盟世界 (S

7、ITS-NEW試驗(yàn),收集來(lái)自中 國(guó)、韓國(guó)、印度和新加坡的 48家醫(yī)療中心的 591例急性缺血性卒中患者,給予標(biāo)準(zhǔn)劑量阿 替普酶溶栓,研究結(jié)果分別與 SITS-MOST 試驗(yàn)及既往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括 NINDS 的 rt-PA 試驗(yàn),缺血性卒中阿替普酶溶栓急性非介入治療試驗(yàn)及 ECASS-III 試驗(yàn)的匯總分析的結(jié)果 比較。結(jié)果顯示患者溶栓后癥狀性腦出血(SICH 發(fā)生率(1.9% vs 1.7% vs 3.1%、 3個(gè)月 死亡率 (10.2% vs 11.3% vs 16.4%和功能性殘疾發(fā)生率(62.5% vs 54.8% vs 50.1%。 SITSNEW 試驗(yàn)與 SITS-MOST 試驗(yàn)的

8、 SICH 發(fā)生率和 3個(gè)月死亡率差異無(wú)顯著性, 3個(gè)月功能性殘疾風(fēng)險(xiǎn)高于 SITS-MOST 試驗(yàn), 但無(wú)殘疾或輕微功能性殘疾患者比例相似。 可 見(jiàn),在中國(guó)、韓國(guó)、印度和新加坡等亞洲國(guó)家急性缺血性卒中患者中,卒中發(fā)作 3h 內(nèi)靜脈 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量 (0.9 mg/kg阿替普酶是安全有效的。溶栓后是否應(yīng)用抗血小板治療 2007年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的成 人缺血性卒中早期治療指南 建議:阿司匹林不應(yīng)被視為其他卒中急性治療的代替, 包括 靜脈 rt-PA (III類(lèi),證據(jù)水平 B ;不推薦用阿司匹林作為溶栓治療 24 h內(nèi)的輔助治療(III 類(lèi),證據(jù)水平 A 。但是在阿替普酶誘導(dǎo)的血栓

9、再通后, 14%34%的患者會(huì)出現(xiàn)再次血管閉 塞,很大原因是由于血小板的激活,因此溶栓后 24 h內(nèi)患者癥狀加重,是否給予阿司匹林 治療?鑒于此, 2012年明發(fā)表于 Lancet 雜志的一項(xiàng)試驗(yàn),表明卒中患者溶栓后早期靜脈應(yīng) 用阿司匹林增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。 該試驗(yàn)將急性缺血性卒中的患者隨機(jī)分為阿司匹林組 (阿替普 酶治療后 90min 內(nèi)給予阿司匹林治療,標(biāo)準(zhǔn)組 (阿替普酶治療后不給予阿司匹林治療, 兩組在阿替普酶治療 24 h后均給予口服抗血小板治療。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)事件為預(yù)后良好 及 SICH 發(fā)生率, 預(yù)后良好的判斷標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)病 3個(gè)月后改良 Rankin 評(píng)分為 02分。 阿司匹 林組患者

10、 SICH 的發(fā)生率 (14例, 4.3%高于標(biāo)準(zhǔn)治療組 (5例, 1.6%;P=0.04,阿司匹林組 患者與標(biāo)準(zhǔn)組患者相比, SICH 更容易導(dǎo)致不良預(yù)后。在試驗(yàn)期間,因?yàn)榘⑺酒チ纸M出現(xiàn)過(guò) 多的 SICH ,且沒(méi)有顯示出明顯的優(yōu)勢(shì),被提前終止。因此,接受阿替普酶溶栓治療的急性缺血性卒中患者,溶栓后早期使用阿司匹林不改 變發(fā)病 3個(gè)月的預(yù)后,反而增加 SICH 的風(fēng)險(xiǎn)。 這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果并沒(méi)有改變當(dāng)前指南的推 薦。其他溶栓方法包括動(dòng)脈溶栓、動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓、機(jī)械取栓、超聲溶栓等方法,但最佳的血管再通方 式尚無(wú)定論。 2012年,對(duì)前循環(huán)閉塞導(dǎo)致的缺血性卒中患者,應(yīng)用靜脈、動(dòng)脈或動(dòng)靜脈聯(lián) 合溶栓治療

11、后的結(jié)局做了系統(tǒng)性薈萃分析。尚未找到有力證據(jù)來(lái)支持何種治療方式更有效, 但認(rèn)為靜脈溶栓仍是急性缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方法, 強(qiáng)烈建議需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證明 各種溶栓方法的有效性和安全性。 目前, 靜脈溶栓仍是國(guó)內(nèi)外指南中推薦的方法, 但當(dāng)采用 靜脈溶栓難以奏效時(shí),可依靠動(dòng)脈溶栓或其他溶栓方法,以增加血管再通的機(jī)會(huì)。溶栓治療中有諸多問(wèn)題尚待解決,目前對(duì) 于給藥途徑、給藥時(shí)間、溶栓藥物的選擇 以及 溶栓藥物與其他藥物 (如抗凝劑 聯(lián)合應(yīng)用等 諸多方面均需要進(jìn)一步加以探究, 有待 于更多 的多中心、 隨機(jī)對(duì)照以至雙盲對(duì)照臨床驗(yàn)證工 作的進(jìn)一步開(kāi)展。 目前, 臨床上選擇 何種治療 方法,醫(yī)生還需依據(jù)各

12、項(xiàng)檢查結(jié)果以及患者的 具體情況而定。血管內(nèi)介入治療顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是缺血性卒中的重要原因。癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈 狹窄 (SICAS是指由于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄,并在狹窄動(dòng)脈供血區(qū)域發(fā)生過(guò)缺 血性卒中或短暫腦缺血發(fā)作。 SICAS 是全球范圍內(nèi)卒中的重要病因,尤其在中國(guó)和亞洲人 群中更為突出。 傳統(tǒng)的內(nèi)科保守治療手段非常有限。 近年來(lái)介入治療逐漸發(fā)展起來(lái), 尤其血 管內(nèi)支架介入治療 SICAS ,有望改善患者的預(yù)后。2005年隨機(jī)雙盲的華法林 -阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾病 (WASID 試驗(yàn)結(jié)果顯示 SICAS 患者的內(nèi)科抗血小板治療獲益較小, 1年卒中復(fù)發(fā)率仍高達(dá)

13、23%。經(jīng)皮內(nèi)血管成形 和支架植入術(shù)(PTAS 作為藥物治療的補(bǔ)充,逐漸應(yīng)用于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者。美國(guó) FDA 于2005年批準(zhǔn)了 Wingspan 支架系統(tǒng)作為人道主義豁免設(shè)備,用于藥物無(wú)效的 SICAS 治療。 之后,關(guān)于強(qiáng)化 內(nèi)科治療和支架介入治療對(duì) SICAS 的療效比較不斷涌現(xiàn)。2011年發(fā)表的支架及強(qiáng)化藥物治療預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄復(fù)發(fā)卒中試驗(yàn)(SAMMPRIS 研 究表明強(qiáng)化藥物治療優(yōu)于 PTAS 。 SAMMPRIS 研究是首項(xiàng)在重度顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄 (70%99%患者中, 比較強(qiáng)化內(nèi)科治療與強(qiáng)化內(nèi)科治療聯(lián)合介入治療對(duì)復(fù)發(fā)卒中預(yù)防效果的前瞻性、 多 中心、 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn), 結(jié)果提示強(qiáng)化內(nèi)科

14、治療優(yōu)于顱內(nèi)支架置入術(shù)。 中期分析提示支架組出 血并發(fā)癥明顯較對(duì)照組高(嚴(yán)重出血發(fā)生率為 9.8% vs 2.2%, P<0.001,兩組差異具有顯 著性,該研究于 2012年 4月被提前終止。盡管由于 SAMMPRIS 設(shè)計(jì)方案的缺陷,遭到了 專(zhuān)家的質(zhì)疑,但該研究使得積極藥物干預(yù)在治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中的地位獲得進(jìn)一步鞏固。 最近繆中榮等的一項(xiàng)前瞻性、 隨機(jī)對(duì)照、單中心研究, 納入 70例癥狀性大腦中動(dòng)脈狹 窄(>70%低危患者,隨機(jī)分為 PTAS 組和標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療組。 PTAS 組患者在血管內(nèi)治 療前接受 3d 的阿司匹林 (300 mg/d和氯吡格雷 (75 mg/d治療,

15、術(shù)后阿司匹林 (100 mg/d聯(lián)合服用氯吡格雷(75 mg/d 3個(gè)月,終生服用阿司匹林(100 mg/d;標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療 組患者自入組起接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療。 所有受試者嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素。 研究終點(diǎn)事件為 1年時(shí)同側(cè)卒中或短暫性腦缺血發(fā)作及全因死亡。結(jié)果顯示, PTAS 組和藥物治療組的 30d 終點(diǎn)事件發(fā)生率組間差異無(wú)顯著性 (8.3% vs 5.9%, P=0.69 ; 1年終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無(wú)顯著性 (19.4% vs 17.6%, P=0.85。研究 表明, 對(duì)于癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄低?；颊? 血管內(nèi)介入治療安全, 但不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)抗血小板 治療。我國(guó)姜衛(wèi)劍等的一項(xiàng)前瞻性研究,納入 100例顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者,均置入 Wingspan 支架,以 WASID 研究數(shù)據(jù)作為對(duì)照,平均隨訪約 1.8年,結(jié)果顯示 1年主要終 點(diǎn)事件 (30d 內(nèi)任何卒中或死亡, 以及同側(cè)缺血性卒中 發(fā)生率較 WASID 研究顯著較低 (7.3% vs 18%,但重度顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(>70%患者,在高患者容量的中心接受顱內(nèi)動(dòng) 脈介入治療優(yōu)于內(nèi)科藥物治療。盡管 SAMMPRIS 研究結(jié)果不支持 PTAS, 但是我國(guó)多位學(xué)者的單中心試驗(yàn)結(jié)果并未否 定 PTAS ,并且給了 PTAS 希望。 SICAS 患者顱內(nèi)