CTL免疫反應(yīng)的病毒動(dòng)力學(xué)模型

1、考慮CTL免疫反應(yīng)的病毒動(dòng)力學(xué)模型的性態(tài)分析摘要：本文主要研究了考慮CTL免疫反應(yīng)的病毒動(dòng)力學(xué)模型的性態(tài)當(dāng)基本再生數(shù)時(shí)，病毒在體內(nèi)清除；而1時(shí)，病毒在體內(nèi)持續(xù)生存，分別得到了無免疫平衡點(diǎn)和地方病平衡點(diǎn)漸近穩(wěn)定的條件如果這些條件不滿足，在一定參數(shù)及初值下，數(shù)值模擬顯示系統(tǒng)可能會(huì)出現(xiàn)周期震蕩，產(chǎn)生Hopf分支關(guān)鍵詞：病毒動(dòng)力學(xué)；CTL免疫反應(yīng)；漸近穩(wěn)定性；數(shù)值模擬；Hopf分支Stability Analysis of Virus Dynamics with CTL Immune ResponseAbstract： In this paper，the properties of the virus

2、 dynamics model with CTL immune response are studiedThe virus is cleared if the basic reproduction number ，and the virus persists if 1The immune-free equilibrium and the endemic equilibrium exist and is asymptotically stable under some conditionsIf the conditions not hold，numeric stimulations show t

3、hat they may be unstable and Hopf birfurcation may occurKey words： Virus dynamics CTL immune response Asymptotically stability Numeric stimulations Hopf birfurcation一、引言免疫反應(yīng)1是機(jī)體在進(jìn)化過程中所獲得的“識(shí)別自身、排斥異己”的一種重要生理功能，在正常情況下，免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞和（或）體液免疫機(jī)制以抵抗外界入侵的病原生物；維持自身生理平衡；以及消除突變細(xì)胞，起到保持機(jī)體的作用但免疫反應(yīng)異常，無論是反應(yīng)過高（變態(tài)反應(yīng)）或過低（免疫

4、缺陷）均能引起組織損害，導(dǎo)致疾病，迄今公認(rèn)為的免疫性疾病已不數(shù)十種人體內(nèi)具有抗病毒、抗腫瘤作用的免疫學(xué)反應(yīng)，主要為細(xì)胞免疫，參與這種細(xì)胞免疫反應(yīng)的免疫反應(yīng)細(xì)胞主要為T淋巴細(xì)胞，而其中的特異性CTL（細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，cytotoxic T lymphocyte）是殺傷乙肝病毒（HBV）與丙肝病毒（HCV）感染細(xì)胞以及肝癌細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤，抗移植物及有效控制各種感染的免疫細(xì)胞之一它可以清除病毒，控制病毒復(fù)制和播散特異性CTL就是通過這一功能發(fā)揮其抗病毒、抗腫瘤的作用，與自然殺傷細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線其溶細(xì)胞作用是通過CTL表面的特異性受體對(duì)靶細(xì)胞

5、表面抗原的識(shí)別、結(jié)合而受啟動(dòng)，通過細(xì)胞與細(xì)胞的直接接觸，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞膜的溶解和細(xì)胞的壞死CTL的免疫反應(yīng)需要T4細(xì)胞的協(xié)同作用艾滋病病人T4細(xì)胞減少引起CTL的功能異常，是臨床上出現(xiàn)多發(fā)性感染和腫瘤發(fā)生的重要原因之一細(xì)胞雖然是地球上主要的生命形式，但并非是唯一的生命形式，病毒也是生命體，單它卻不具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)病毒是19世紀(jì)末通過對(duì)疾病的研究發(fā)現(xiàn)的，無法用光學(xué)顯微鏡觀察，病毒沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，不能在體外獨(dú)立生活，只能再活細(xì)胞中進(jìn)行增殖病毒的增殖周期包括5個(gè)基本過程2：吸附(adsorption：病毒對(duì)細(xì)胞的感染起始于病毒蛋白質(zhì)外殼同宿主細(xì)胞表面特殊的受體結(jié)合，受體分子是宿主細(xì)胞膜或細(xì)胞壁的正常成分因

6、此病毒的感染具有特異性侵入(penetration：病毒吸附到宿主細(xì)胞表面之后，將它的核酸注入到宿主細(xì)胞內(nèi)病毒感染細(xì)菌是，用酶將細(xì)菌的細(xì)胞壁穿孔后注入病毒核酸；對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的感染，則是通過胞吞作用，病毒完全被吞人復(fù)制(replication：病毒核酸進(jìn)入細(xì)胞后有2種去向，一是病毒的遺傳物質(zhì)整合到宿主的基因組中，形成溶原性病毒；第二種情況是病毒DNA（或RNA）利用宿主的酶系進(jìn)行復(fù)制和表達(dá)成熟(maturation：一旦病毒的基因進(jìn)行表達(dá)就可合成病毒裝配所需的蛋白質(zhì)外殼，并將病毒的遺傳物質(zhì)包裹起來，形成成熟的病毒顆粒釋放(release：病毒顆粒裝配之后，它們就可從被感染的細(xì)胞中釋放出來進(jìn)入細(xì)胞外

7、，并感染新的細(xì)胞有些病毒釋放時(shí)要將被感染的細(xì)胞裂解，有些則是通過分泌的方式進(jìn)入到細(xì)胞外病毒動(dòng)力學(xué)描述了理論免疫學(xué)新穎領(lǐng)域，用數(shù)學(xué)和計(jì)算模型，探索病毒種群和免疫細(xì)胞在多種環(huán)境中如何互相作用，傳染病如何在患者之間傳播它是以數(shù)學(xué)為工具詳細(xì)揭示病毒感染和抗病毒治療效果等的動(dòng)力學(xué)模型包括藥物的抗藥性出現(xiàn)、免疫應(yīng)激動(dòng)力學(xué)、病毒進(jìn)化以及突變等，實(shí)踐應(yīng)用方面討論治療方案設(shè)計(jì)和疫苗的最佳選擇等上世紀(jì)八十年代以來，人們對(duì)考慮免疫反應(yīng)的病毒動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型的研究已取得了很大進(jìn)展二、 模型的建立及符號(hào)說明為便于分析，本文作如下假設(shè)：(1此模型含四個(gè)狀態(tài)變量，假設(shè)均是連續(xù)的：易感細(xì)胞在時(shí)刻時(shí)的濃度：已感染病毒的細(xì)胞在時(shí)

8、刻時(shí)的濃度：自由的病毒微粒在時(shí)刻時(shí)的濃度：CTL細(xì)胞在時(shí)刻時(shí)的濃度(2自由病毒粒子與易感細(xì)胞結(jié)合的概率采用雙線性感染率(3CTL細(xì)胞的增長依賴于染毒細(xì)胞的激發(fā)，假設(shè)兩者接觸后以的速度增長(4每個(gè)感染細(xì)胞自然死亡時(shí)產(chǎn)生個(gè)病毒顆粒(5健康的T細(xì)胞是Logistic繁殖增長的(6已感染病毒的細(xì)胞被CTL免役反應(yīng)清除后則不會(huì)釋放病毒顆粒,且假設(shè)其被清除的速率為本文中涉及的其它有關(guān)符號(hào)的說明：分別表示易感細(xì)胞,已感染病毒細(xì)胞,病毒微粒,CTL細(xì)胞的死亡率：易感細(xì)胞與病毒微粒的接觸率：單位時(shí)間胸腺分泌的易感細(xì)胞數(shù)量：易感細(xì)胞的Logistic增長率：易感細(xì)胞的環(huán)境容納量：系統(tǒng)(1的無病平衡點(diǎn) ：系統(tǒng)(1的

9、無免疫感染平衡點(diǎn)：系統(tǒng)(1的地方病平衡點(diǎn),均為正常數(shù)由以上假設(shè)可知間的簡單流程圖如下：受感染細(xì)胞激發(fā)增長由此，我們可以得到如下的病毒動(dòng)力學(xué)模型： 初值三、 模型的分析在本節(jié)中，我們主要分析系統(tǒng)(1的非負(fù)平衡點(diǎn)的性態(tài)首先，給出本文定理證明過程中要用到的相關(guān)知識(shí)3.1 預(yù)備知識(shí)3：設(shè)為維常系數(shù)線性微分方程組，則的零解為漸近穩(wěn)定的充要條件是的一切特征根的實(shí)部都是負(fù)的3：設(shè)在的某鄰域內(nèi)連續(xù)，并有一階偏導(dǎo)數(shù)，是向量函數(shù)，且則系統(tǒng)可寫成系統(tǒng)稱為（）的一次近似系統(tǒng)若的一切特征根的實(shí)部都是負(fù)的，則（）的零解是漸近穩(wěn)定的若的特征根中至少有一個(gè)的實(shí)部是正的，則（）的零解是不穩(wěn)定的Routh-Hurwitz判據(jù)4：

10、設(shè)為維實(shí)系數(shù)線性微分方程組，的所有根都具有負(fù)實(shí)部的充要條件為0，0，0這里，當(dāng)或時(shí)，3.2 平衡點(diǎn)的存在性令(1中的， ，得 (2 解此方程組可知，此模型有三個(gè)非負(fù)平衡點(diǎn)：1 恒存在無病平衡點(diǎn)（，）其中， 表示病毒最終在體內(nèi)清除的情況模型(1的基本再生數(shù) 2 當(dāng)1時(shí)，易知存在無免疫感染平衡點(diǎn)（計(jì)算可知1與等價(jià)）其中， ，表示病毒最終生存而CTL免疫細(xì)胞最終消失的情況3 為討論地方病平衡點(diǎn)的存在性，我們引入CTL免疫反應(yīng)再生數(shù)，即對(duì)的解釋如下：假設(shè)1，沒有CTL免疫反應(yīng)，由2可知單位時(shí)間新增的已感染病毒的細(xì)胞數(shù)量為，由模型(1的第四個(gè)方程可知：單位時(shí)間內(nèi)由于被染毒細(xì)胞激發(fā)而再生的CTL細(xì)胞數(shù)量為

11、，因此，每個(gè)CTL細(xì)胞在其存活期內(nèi)可導(dǎo)致再生的CTL細(xì)胞數(shù)量為，即當(dāng)1且1時(shí)，存在地方病平衡點(diǎn)（計(jì)算可知1與等價(jià)）其中，表示病毒和CTL細(xì)胞均會(huì)持續(xù)生存的情況下面我們分別來研究這三個(gè)平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性首先，我們用線性近似系統(tǒng)的特征根法分析其局部穩(wěn)定性3.3 對(duì)無病平衡點(diǎn)的分析定理1：當(dāng)1時(shí)，無病平衡點(diǎn)是漸近穩(wěn)定的證 明： 系統(tǒng)(1的線性近似系統(tǒng)在處的Jacobian矩陣為顯然，均為的特征值，且都有負(fù)實(shí)部故只需考慮的特征方程為 當(dāng)1時(shí)， 0，而0顯然成立由Routh-Hurwitz判據(jù)可知的特征根均具有負(fù)實(shí)部從而的特征值都有負(fù)實(shí)部定理1證畢3.4 對(duì)無免疫平衡點(diǎn)的分析定理2：當(dāng)1，且時(shí)，無免疫平衡點(diǎn)

12、是漸近穩(wěn)定的（其中，）證 明：系統(tǒng)（1）的線性近似系統(tǒng)在處的Jacobian矩陣為顯然是的一個(gè)特征根，因1，所以0故只需考慮如下矩陣下面證明是漸近穩(wěn)定的的特征方程為 其中， ，由Routh-Hurwitz判據(jù)可知的特征根均具有負(fù)實(shí)部0 ， 0 ，0注意到，若我們記則有，易知0與是等價(jià)的定理2證畢3.5 對(duì)地方病平衡點(diǎn)的分析定理3：當(dāng)1，1且時(shí)，地方病平衡點(diǎn)是漸近穩(wěn)定的 證 明： 系統(tǒng)(1的線性近似系統(tǒng)在處的Jacobian矩陣為記，則故可寫為 的特征方程為 其中， ，由Routh-Hurwitz判據(jù)可知的特征根均具有負(fù)實(shí)部0，0，0，00，0顯然成立下面考慮0，0顯然，若，則以上兩式均成立而與

13、等價(jià)故當(dāng)時(shí)，滿足Routh-Hurwitz條件定理3證畢四、 模型在不同參數(shù)情況下的數(shù)值模擬由以上分析可知，當(dāng)定理2或定理3的條件不滿足時(shí)，或可能不穩(wěn)定下面我們用Maple5編程并畫圖（畫圖程序見附錄），在一定參數(shù)及初值條件下，對(duì)系統(tǒng)(1進(jìn)行計(jì)算機(jī)數(shù)值模擬取0.02，0.03，500，0.005，0.01，5，0.02，0.004，0.1，0.1，0.08，時(shí)，108.5253，0.3076，0.2151，不滿足定理2的條件，（4.000，1.230，6.152，0），取初值為（8，1，7，0.01），得到系統(tǒng)在附近的圖（圖1）及圖（圖2）取0.02，0.5，500，0.5，0.8，4，0.8

14、，0.2，0.7，0.5，0.1時(shí)，1200，1.085，=0.012750，不滿足定理3的條件，（0.3969，0.125，0.7，0.514）取初值為（1.7，0.12，0.7，0.5），得到系統(tǒng)在附近的圖（圖3）及圖（圖4）.圖1圖2圖圖由圖1-4我們可清晰地觀察到周期震蕩和極限環(huán)的產(chǎn)生這說明定理2或定理3的條件不滿足時(shí)，系統(tǒng)(1可能會(huì)出現(xiàn)Hopf分支6五、 模型的改進(jìn)本文在建立模型時(shí)，采用了文7中的假設(shè)，忽略了病毒感染易感細(xì)胞時(shí)病毒自身的減少這種假設(shè)對(duì)HIV病毒是比較合理的，而有時(shí)可以考慮這個(gè)因素，如文8中的ODE模型如果我們也將其考慮在內(nèi)，則本文的系統(tǒng)(1中的第3個(gè)方程相應(yīng)變?yōu)橥瑯樱?/p>

15、我們可以研究改進(jìn)后的系統(tǒng)的性態(tài)六、 結(jié)論本文主要研究了一類考慮CTL免疫反應(yīng)的病毒動(dòng)力學(xué)模型在一定條件下，此模型存在三個(gè)平衡點(diǎn)系統(tǒng)(1恒存在無病平衡點(diǎn)，且當(dāng)基本再生數(shù)1時(shí)，是漸近穩(wěn)定的我們引入了CTL免疫反應(yīng)再生數(shù)1時(shí)，系統(tǒng)(1存在無免疫感染平衡點(diǎn)我們得到了漸近穩(wěn)定的一個(gè)充要條件： （其中，）若此條件不滿足，則不穩(wěn)定且可能出現(xiàn)周期振蕩，產(chǎn)生Hopf分支1且1時(shí)，系統(tǒng)(1存在地方病平衡點(diǎn)我們得到了漸近穩(wěn)定的一個(gè)充分條件：1且若此條件不滿足，則可能不穩(wěn)定且可能出現(xiàn)周期振蕩，產(chǎn)生Hopf分支在一定參數(shù)和初值條件下，通過計(jì)算機(jī)數(shù)值模擬，我們分別得到了和不穩(wěn)定時(shí)的圖形，且兩圖形均產(chǎn)生了極限環(huán)本文結(jié)論與7

16、的ODE模型所得到的結(jié)論截然不同這說明考慮細(xì)胞logistic增長可能是系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生周期振蕩的原因?qū)嶋H生活中，已發(fā)現(xiàn)有些病毒性傳染?。ㄈ缌鞲小⒙檎畹龋?huì)出現(xiàn)周期現(xiàn)象我們分析其原因可能是T細(xì)胞logistic增長引起的參考文獻(xiàn)：1 李君瓔，黃惟讓免疫生物學(xué)概論M高等教育出版社，1992 2 王金發(fā)細(xì)胞生物學(xué)M科學(xué)出版社，20033 蔡燧林常微分方程M浙江大學(xué)出版社，19884 廖曉昕穩(wěn)定性的數(shù)學(xué)理論及應(yīng)用（第二版）M華中師范大學(xué)出版社，20015 洪維恩數(shù)學(xué)魔法師Maple 6 M人民郵電出版社，20016 張錦炎，馮貝葉常微分方程幾何理論與分支問題（第三版）M北京大學(xué)出版社，20007 Mart

17、in ANowak，Charles RMBanghamPopulatin dynamics of immune responses to persistent virusesJScience，19968 Rebecca VCulshaw，Shigui RuanA delay differential equation model of HIV infection of CD4+ T cells JMathematical Biosciences，2000 附：Maple程序圖12程序K:=500；l:=5；lambda:=0.02；r:=0.03；beta:=0.005；dT:=0.004；d

18、I:=0.1；dV:=0.1；dC:=0.08；p:=0.01；h:=0.02；eq1:= diff(T(t,t=lambda-dT*T(t+r*T(t*(1-T(t/K-beta*T(t*V(t,diff(I1(t,t=beta*T(t*V(t-dI*I1(t-p*I1(t*C(t, diff(V(t,t=(l*dI*I1(t-dV*V(t,diff(C(t,t=h*I1(t*C(t-dC*C(t；solve(0=lambda-dT*T+r*T*(1-T/K-beta*T*V,0=beta*T*V-dI*I1-p*I1*C,0=(l*dI*I1-dV*V,0=h*I1*C-dC*C,T,V,I1,C；with(DEtools:asol:=dsolve(eq1,T(0=8,I1(0=1,V(0=7,C(0=0.05,T(t,I1(t,V(t,C(t,numeric；with(plots:odeplot(asol