藥理學(xué)-鈣通道阻滯藥ppt課件

1、第二十一章第二十一章 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 定義定義選擇性阻滯細(xì)胞膜鈣離子通道選擇性阻滯細(xì)胞膜鈣離子通道 減少減少Ca2+Ca2+內(nèi)流內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+Ca2+l鈣鈣 細(xì)胞內(nèi)第二信使細(xì)胞內(nèi)第二信使l作用作用 神經(jīng)細(xì)胞興奮和遞質(zhì)釋放神經(jīng)細(xì)胞興奮和遞質(zhì)釋放l 骨骼肌、血管平滑肌收縮骨骼肌、血管平滑肌收縮l 心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)興奮、腺體分泌等心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)興奮、腺體分泌等l鈣超載鈣超載 (calcium overload)：細(xì)胞內(nèi)：細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷組織、器官功能妨礙組織、器官功能妨礙 鈣超負(fù)荷鈣超負(fù)荷一鈣通道的類(lèi)型：一鈣通道的類(lèi)型：1電壓依賴(lài)性通道電壓依賴(lài)性通道PDC開(kāi)放受開(kāi)

2、放受膜電位控制膜電位控制2受體調(diào)控性通道受體調(diào)控性通道ROC膜上受膜上受體激活開(kāi)放體激活開(kāi)放鈣通道阻滯藥對(duì)兩種鈣通道均有阻滯作鈣通道阻滯藥對(duì)兩種鈣通道均有阻滯作用，但對(duì)用，但對(duì)PDC作用更強(qiáng)。作用更強(qiáng)。 現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對(duì)現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對(duì)ROC的阻滯作用的阻滯作用較弱。較弱。 電壓依賴(lài)的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)電壓依賴(lài)的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分假設(shè)干亞型：力學(xué)特性的不同又分假設(shè)干亞型：L型型long-lasting、T型型 (transient)等，在心血等，在心血管系統(tǒng)以管系統(tǒng)以L(fǎng)及及T為主。臨床常用的鈣拮為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于電壓依賴(lài)的鈣通道的抗藥主要是作

3、用于電壓依賴(lài)的鈣通道的L型。型。二鈣通道阻滯藥分類(lèi)：二鈣通道阻滯藥分類(lèi)：一選擇性鈣通道阻滯藥：一選擇性鈣通道阻滯藥：類(lèi)類(lèi)維拉帕米類(lèi)：維拉帕米、加洛帕米等維拉帕米類(lèi)：維拉帕米、加洛帕米等 類(lèi)類(lèi)硝苯地平類(lèi)：硝苯地平、尼莫地平、尼群硝苯地平類(lèi)：硝苯地平、尼莫地平、尼群 地平、非洛地平、氨氯地平等地平、非洛地平、氨氯地平等 類(lèi)類(lèi)地爾硫卓類(lèi)：地爾硫卓地爾硫卓類(lèi)：地爾硫卓二非選擇性鈣通道阻滯藥：二非選擇性鈣通道阻滯藥：類(lèi)類(lèi)氟桂利嗪類(lèi)：氟桂利嗪、利多氟嗪等氟桂利嗪類(lèi)：氟桂利嗪、利多氟嗪等類(lèi)類(lèi)普尼拉明類(lèi)：普尼拉明等普尼拉明類(lèi)：普尼拉明等類(lèi)類(lèi)其它類(lèi)：哌克昔林等其它類(lèi)：哌克昔林等l第一代第一代:主要影響心臟電生理

4、主要影響心臟電生理-維拉帕維拉帕米、硝苯地平等米、硝苯地平等l第二代第二代:高度血管選擇性高度血管選擇性-非洛地平、尼非洛地平、尼莫地平等莫地平等l第三代第三代:半衰期長(zhǎng)半衰期長(zhǎng),作用耐久作用耐久-氨氯地平氨氯地平三、對(duì)鈣通道的作用方式三、對(duì)鈣通道的作用方式(一一)作用于鈣通道的形狀作用于鈣通道的形狀 鈣通道有三種形狀：靜息態(tài)、開(kāi)放態(tài)、失活態(tài)鈣通道有三種形狀：靜息態(tài)、開(kāi)放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能形狀而發(fā)揚(yáng)作用，。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能形狀而發(fā)揚(yáng)作用，如維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，如維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平那么主要作用于靜息態(tài)。硝

5、苯地平那么主要作用于靜息態(tài)。 鈣通道阻滯藥與開(kāi)放態(tài)鈣通道阻滯藥與開(kāi)放態(tài)/失活態(tài)的親和力高，可降低通道失活態(tài)的親和力高，可降低通道開(kāi)放的頻率，延伸通道處于失活態(tài)的時(shí)間。開(kāi)放的頻率，延伸通道處于失活態(tài)的時(shí)間。L 型鈣通道型鈣通道1亞單位上至少有三種不同種類(lèi)鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn)亞單位上至少有三種不同種類(lèi)鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn) 。(二二)頻率依賴(lài)性頻率依賴(lài)性 通道開(kāi)放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正通道開(kāi)放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開(kāi)放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。相關(guān)，即開(kāi)放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對(duì)頻率的依賴(lài)性有不同，維拉帕米但藥物對(duì)頻率的依賴(lài)性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平那

6、么無(wú)。和地爾硫卓明顯，而硝苯地平那么無(wú)。(三三)受體間的相互影響受體間的相互影響 二氫吡啶類(lèi)或地爾硫卓類(lèi)受體被藥物占領(lǐng)后二氫吡啶類(lèi)或地爾硫卓類(lèi)受體被藥物占領(lǐng)后均會(huì)提高對(duì)方受體對(duì)藥物的親和力；而維拉帕米均會(huì)提高對(duì)方受體對(duì)藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后那么減弱另二類(lèi)受體對(duì)藥物的親和受體被占領(lǐng)后那么減弱另二類(lèi)受體對(duì)藥物的親和力。反之亦然。力。反之亦然。三體內(nèi)過(guò)程：三體內(nèi)過(guò)程：口服吸收迅速完全，但生物利用度較口服吸收迅速完全，但生物利用度較低，幾乎都在肝代謝。低，幾乎都在肝代謝。四藥理作用：四藥理作用：1對(duì)心臟的作用：對(duì)心臟的作用：A負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道藥物阻滯心肌細(xì)

7、胞膜鈣通道Ca2內(nèi)流內(nèi)流心肌細(xì)胞內(nèi)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2下降下降心肌收縮力心肌收縮力心輸心輸出量出量，心肌耗氧量，心肌耗氧量 B負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道Ca2內(nèi)流內(nèi)流竇竇房結(jié)房結(jié)4相除極減慢相除極減慢自律性自律性藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道Ca2內(nèi)流內(nèi)流房房室結(jié)室結(jié)0相除極減慢相除極減慢傳導(dǎo)速度傳導(dǎo)速度，有效不應(yīng)期，有效不應(yīng)期C對(duì)缺血心肌的維護(hù)作用對(duì)缺血心肌的維護(hù)作用藥物擴(kuò)張血管藥物擴(kuò)張血管心臟前后負(fù)荷心臟前后負(fù)荷心肌耗氧心肌耗氧D逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用血管緊張素血管緊張素心室重構(gòu)心肌細(xì)胞肥厚，心室重構(gòu)

8、心肌細(xì)胞肥厚， + 非心肌細(xì)胞增殖非心肌細(xì)胞增殖 心肌細(xì)胞內(nèi)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2 - 心室舒縮功能心室舒縮功能 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 2對(duì)血管的作用：對(duì)血管的作用：A擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管特點(diǎn)：特點(diǎn)：a.主要表現(xiàn)為擴(kuò)張小動(dòng)脈主要表現(xiàn)為擴(kuò)張小動(dòng)脈b.冠狀血管和腦血管很敏感冠狀血管和腦血管很敏感c.擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管BP反射性興奮交感神經(jīng)反射性興奮交感神經(jīng)心心臟興奮心肌收縮力臟興奮心肌收縮力，心率，心率 B維護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞維護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞C逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu) 3對(duì)其他平滑肌的作用對(duì)其他平滑肌的作用松弛松弛對(duì)支氣管平滑肌作用較為明顯，其次為胃腸對(duì)支氣管平滑肌作用較為明顯，其次為胃腸道輸尿管及子宮平滑肌

9、。道輸尿管及子宮平滑肌。 4改善組織血流的作用：改善組織血流的作用：a.抑制血小板聚集抑制血小板聚集b.添加紅細(xì)胞變形才干，降低血液粘滯度添加紅細(xì)胞變形才干，降低血液粘滯度 5其他作用：其他作用：a.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用b.抑制內(nèi)分泌腺的作用抑制內(nèi)分泌腺的作用:如抑制催產(chǎn)素加壓如抑制催產(chǎn)素加壓素素ACTH等分泌等分泌 五用途：五用途：一心臟疾病一心臟疾病1心絞痛心絞痛:a.變異性心絞痛變異性心絞痛首選首選 b.穩(wěn)定型勞累型心絞痛穩(wěn)定型勞累型心絞痛 c.不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛2心律失常心律失常3心功能不全心功能不全4肥厚性心肌病維拉帕米和氨氯地平除抗肥厚性心肌病維拉帕米和氨

10、氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放，鈣外，還可減少內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放，改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室分量。左室肥厚，明顯減輕左室分量。二外周血管疾病二外周血管疾病1高血壓高血壓2外周血管痙攣性疾病，如雷諾病由外周血管痙攣性疾病，如雷諾病由冰冷及心情激動(dòng)等所引起的外周血管痙攣冰冷及心情激動(dòng)等所引起的外周血管痙攣性疾病。性疾病。 三腦血管疾病三腦血管疾病1蛛網(wǎng)膜下腔出血蛛網(wǎng)膜下腔出血2缺血性腦血管病缺血性腦血管病3突發(fā)性耳聾突發(fā)性耳聾4偏頭痛偏頭痛四其它：四其它：支氣管哮喘等支氣管哮喘等 六不良反響：六不良反響：1普通反響

11、：顏面潮紅，頭痛，眩暈，普通反響：顏面潮紅，頭痛，眩暈，惡心，便秘，心動(dòng)過(guò)緩，水腫等。惡心，便秘，心動(dòng)過(guò)緩，水腫等。2嚴(yán)重心血管反響：促心肌缺血作用，嚴(yán)重心血管反響：促心肌缺血作用，負(fù)性肌力作用，促心律失常作用，誘發(fā)負(fù)性肌力作用，促心律失常作用，誘發(fā)血壓驟降等。血壓驟降等。 維拉帕米維拉帕米(Verapamil)C H2C H2C H2C H2NOOCH3CC H3C H3OOC H2H3CC HCNC H3H3C C H3C H3H3COONCCH3CN O2C H3HOOCH3CH2SNCH2OCH3OCONOCH3CH3七常用的鈣拮抗藥七常用的鈣拮抗藥硝苯地平硝苯地平(Nifedipin

12、e)地爾硫卓地爾硫卓(Diltiazem) 1藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 動(dòng)力學(xué)參數(shù)動(dòng)力學(xué)參數(shù) 維拉帕米維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地爾硫卓地爾硫卓口服吸收率口服吸收率% 90 90 90生物利用度生物利用度% 10-20 60-70 20治療血藥濃度治療血藥濃度ng/ml30-300 25-100 50-200蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率(%) 90 90 85消除消除t1/2(hr) 8 5 5代謝部位及產(chǎn)物代謝部位及產(chǎn)物 肝活肝活 肝無(wú)肝無(wú) 肝活肝活排泄排泄%消化道消化道 15 10 60 腎腎 70 90 30 2心血管效應(yīng)的比較：心血管效應(yīng)的比較：效效 應(yīng)應(yīng) 維拉帕米維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地爾硫卓地爾硫卓負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用 4 1 2負(fù)性頻率作用負(fù)性頻率作用 5 1 5負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性傳導(dǎo)作用 5 0 4擴(kuò)張血管作用擴(kuò)張血管作用 4 5 3 3治療運(yùn)用與不良反響的比較：治療運(yùn)用與不良反響的比較： 疾疾 病病 維拉帕米維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地爾硫卓地爾硫卓心絞痛：心絞痛： 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 + + + 變異型變異型 + + + 不穩(wěn)定型不穩(wěn)定型 + + + 心律失常：心律失常： 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 + - + 心房顫抖撲動(dòng)心房顫抖撲動(dòng) + - + 高血壓高血壓 + + + 雷