腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展 - 師英強(qiáng)-

1、專家論壇文章編號(hào):1005-2208(200606-0422-03腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展師英強(qiáng)作者單位:復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,上海200032E -m a i l :s h i y i n g q i a n g c s c o .o r g .c n中圖分類號(hào):R 6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A自1890年H a l s t e d 開創(chuàng)乳腺癌根治術(shù)以來,外科手術(shù)在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位持續(xù)了百年歷史。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,外科治療也經(jīng)歷了超根治、根治、保存功能的改良手術(shù),直至微創(chuàng)手術(shù)的變革。同時(shí)更加廣義的各種治療手段不斷涌現(xiàn),如單克隆抗體,生物及免疫治療,直至近幾年發(fā)展起來的靶向治療等,正在改變外科治

2、療的常規(guī)及規(guī)范。靶向治療在多種腫瘤中顯著的療效,已使其成為化療以后又一新的行之有效的治療手段,而且其發(fā)展之迅速、療效之佳,已引起了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注,作為外科醫(yī)師理應(yīng)了解當(dāng)前靶向治療的進(jìn)展。1目前應(yīng)用的靶向治療藥物惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一系列多途徑、多階段的分子事件,如細(xì)胞修復(fù)功能障礙、細(xì)胞增殖過盛、各種促生長因子過度表達(dá)、細(xì)胞周期紊亂、信號(hào)傳遞通路表達(dá)變異、凋亡功能抑制等。靶向治療(t a r g e t e dt r e a t m e n t 即針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等生物靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)阻斷腫瘤的增殖,達(dá)到靜息或阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的特異性治療。自1997年第1個(gè)

3、分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華上市以來,針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的藥物不斷出現(xiàn),目前批準(zhǔn)治療腫瘤及臨床應(yīng)用的靶向藥物包括:(1利妥昔單抗(美羅華,治療淋巴瘤;(2曲妥珠單抗(赫塞汀,治療乳腺癌;(3伊馬替尼(格列衛(wèi),治療白血病、胃腸道間質(zhì)瘤;(4吉非替尼(易瑞沙,治療非小細(xì)胞肺癌;(5西妥昔單抗,治療大腸癌;(6B e v a c i z u m a b (貝伐單抗,治療大腸癌、乳腺癌;(7E r l o t i n i b (厄勒替尼,治療非小細(xì)胞肺癌1。以上靶向藥物通過不同的作用機(jī)制抑制腫瘤生長,如伊馬替尼系蛋白酪氨酸激酶抑制劑,在體內(nèi)、外及細(xì)胞水平抑制酪氨酸激酶的活性。B e v a c i z

4、 u m a b 可與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合,阻止腫瘤新生血管形成。由于腫瘤的致病過程及分子靶點(diǎn)不同,靶向治療的療效差異也有顯著性。與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用有效率可維持到45%95%。但某些單藥療效可近80%。為提高療效,現(xiàn)多主張?jiān)囉貌煌悬c(diǎn)藥物聯(lián)合,各種臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2常見腫瘤的靶向治療2.1乳腺癌曲妥珠單抗在治療乳腺癌作用上已有重大突破,近2年的資料表明,早期病人術(shù)后,輔助化療和曲妥珠單抗能提高治愈率,兩組大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已證實(shí)曲妥珠單抗組較單純化療組術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)下降了52%。2005年的資料顯示,晚期乳腺癌應(yīng)用紫杉醇加貝伐單抗,比單用紫杉醇的無進(jìn)展存活率(P F S 平均從6.1個(gè)月提高

5、至10.9個(gè)月。由于乳腺癌治療選擇的藥物較多,有關(guān)靶向治療的確切療效仍在研究中。2.2大腸癌近年應(yīng)用的新化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱已使大腸癌的療效顯著增加。在此基礎(chǔ)上2004年美國F D A 又批準(zhǔn)西妥昔單抗及貝伐單抗作為大腸癌的二線治療。2004年文獻(xiàn)報(bào)道依立替康單用及與貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用2813例,有效率分別為35%及45%,中位存活期為15.6和20.3個(gè)月。2005年以奧沙利鉑為主的F o l -F o x 4方案加貝伐單抗也可提高有效率、中位存活率和無進(jìn)展存活率。目前奧沙利泊、卡培他濱及貝伐單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中2。在外科治療的基礎(chǔ)上,強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合化療加之靶向治療大腸癌,將成

6、為今后若干年的熱點(diǎn),同時(shí)對(duì)于高危期以及肝轉(zhuǎn)移的病例,也將列為靶向治療的重點(diǎn)研究內(nèi)容。2.3腎癌美國紐約紀(jì)念腫瘤中心M o t z e r 醫(yī)師應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑S U 11248,該藥能阻斷多種受體通路的信號(hào)傳導(dǎo)。63例用藥后,21例(33%部分緩解,中位隨訪10.5個(gè)月,43例仍存活,預(yù)計(jì)1年存活率為65%,該作者認(rèn)為這是近20年來對(duì)腎癌第1個(gè)真正有效的藥物3。2005年文獻(xiàn)最新報(bào)道,884例參加了S o r a f e n i b 組(400m g ,每日2次和安慰劑的臨床實(shí)驗(yàn),顯示無疾病進(jìn)展存活分別為24周及12周(P =0.00001。2.4肺癌在2005年A S C O (美國臨床

7、腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上,有報(bào)告期非小細(xì)胞性肺癌,應(yīng)用貝伐單抗加泰素和卡鉑與單純化療比較提高存活期平均23個(gè)月,有效率為27.2%比10.2%(P <0.001,使非小細(xì)胞肺癌的治療上升至一個(gè)新的階段。N C C N (美國癌癥綜合治療網(wǎng)診療指南已加入靶向藥物治療的內(nèi)容。2.5胰腺癌加拿大多中心國際臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),應(yīng)用E r-l o t i n i b加吉西他濱,較吉西他濱單藥明顯改善總體存活及疾病無進(jìn)展存活,這就為胰腺癌治療建立了新的模式即靶向治療加化療,但這種治療模式的可靠性仍須大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。3胃腸道間質(zhì)瘤靶向治療最成功的典范胃腸道間質(zhì)瘤(G I S T應(yīng)用靶向治療已取得令人矚目的療效

8、,無論在基因、病理、外科、藥物治療中均取得進(jìn)展,同時(shí)由于改善了治療效果,靶向治療G I S T的藥物伊馬替尼(i m a t i n i b m e s y l a t e則成為靶向治療的典范,文獻(xiàn)報(bào)道其有效率已達(dá)80%。自1983年M a z u r及C l a r k命名G I S T以來,過去認(rèn)為此類腫瘤多診斷為平滑肌肉瘤,日本學(xué)者H i r k t a l(1998報(bào)道間質(zhì)瘤基因C-K i t的產(chǎn)物,酪氨酸激酶受體C D117,此標(biāo)記物即成為診斷G I S T的“金標(biāo)準(zhǔn)”4。G I S T的治療的以外科手術(shù)為首選,但外科手術(shù)的無瘤操作更為嚴(yán)格,防止腫瘤破潰也成為預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。該腫

9、瘤預(yù)后較差,即使是完整切除術(shù)后5年存活率也僅為40%50%,就診時(shí)15%30%已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,腫瘤常在術(shù)后1年復(fù)發(fā),如僅行姑息性切除或術(shù)中腫瘤破潰,36個(gè)月即出現(xiàn)復(fù)發(fā),局部晚期病例存活期平均為1020個(gè)月。而且該類腫瘤對(duì)常規(guī)化療耐藥,曾有報(bào)道270例中僅12例(4.4%對(duì)常規(guī)化療有效。自從20世紀(jì)末檢測出G I S T酪氨酸激酶受體的表達(dá)以來,認(rèn)為應(yīng)用伊馬替尼是目前治療G I S T有效的靶向藥物,其選擇性抑制酪氨酸激酶,與A T P結(jié)合位點(diǎn)相互作用,從而阻止下游蛋白的磷酸化及一系列信號(hào)傳導(dǎo),達(dá)到抑制腫瘤增殖的效果。即使對(duì)于中晚期的病人,也可達(dá)到較佳療效。D e m e t r i等5在一多中心研

10、究中報(bào)告,147例晚期G I S T 經(jīng)治療后,在可評(píng)價(jià)的140例病人中有79例(53.7%獲得部分緩解,41例(27.9%獲得疾病穩(wěn)定,共有81.6%的病人臨床受益,88%的病人已存活1年以上。如此療效在幾年以前還是難以想象,即使是外科手術(shù),對(duì)這樣的晚期病例也是束手無策。在伊馬替尼的療效方面,D e m a t t e o等組織的國際性S0033期臨床試驗(yàn)反映了746例病例的治療結(jié)果。在應(yīng)用400m g及800m g伊馬替尼的兩組病人中進(jìn)行2年存活率評(píng)估,發(fā)現(xiàn)490例未減量病人為76%,而182例減量者為70%。療效及安全性均得到驗(yàn)證。目前,胃腸道間質(zhì)瘤的臨床治療正向外科學(xué)、腫瘤內(nèi)科學(xué)等多學(xué)

11、科綜合治療的方向發(fā)展。以靶向治療與外科結(jié)合的綜合治療方案已在N C C N20042005年版公布。2005-05-13在美國奧蘭多召開的41屆A S C O會(huì)議報(bào)道外科手術(shù)與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用已取得顯著進(jìn)展,以美國腫瘤外科學(xué)會(huì)、紐約紀(jì)念腫瘤中心、休斯頓M DA n d e r s o n腫瘤中心為首的48個(gè)醫(yī)療單位,對(duì)106例胃腸道間質(zhì)瘤病人行伊馬替尼術(shù)后輔助治療,入組標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤完全切除,C-K i t 陽性,腫瘤直徑10c m,腫瘤破潰,<5個(gè)腹腔轉(zhuǎn)移灶者,給予每日400m g口服,術(shù)后平均應(yīng)用59d(2584d,87例(82%已安全用藥1年,72例(68%全程用藥而未改變計(jì)劃。因此對(duì)

12、于術(shù)后高危病人用藥是安全的,有關(guān)存活率仍在等待最終結(jié)果6。波蘭學(xué)者R u t k o w s k i報(bào)道16例經(jīng)術(shù)前服藥達(dá)到P R的胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后達(dá)到R/R1切除。甚至有3例術(shù)后標(biāo)本病理無法發(fā)現(xiàn)間質(zhì)瘤的細(xì)胞形態(tài),因此提示經(jīng)藥物治療的P R病人,在外科治療殘余腫瘤后仍可達(dá)到C R效果。無論術(shù)前用藥及術(shù)后輔助用藥,在制定合理用藥中緩解病痛,達(dá)到根治。長期存活方面均起到重要作用,這也將改善胃腸道間質(zhì)瘤的治療等問題。復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院曾會(huì)診治療1例G I S T病例。該病人自2000年起手術(shù)5次,2004年再次復(fù)發(fā)。2005年3月起服藥5個(gè)月后,盆腔中數(shù)十枚腫塊減少至C T影像上只有2枚,再手術(shù)切除,

13、達(dá)到R切除。伊馬替尼同樣可以治療肝轉(zhuǎn)移者,我院曾治療8例,療程124個(gè)月不等,1例服藥1個(gè)月后因經(jīng)濟(jì)原因停藥。服3個(gè)月以上均有效,1例轉(zhuǎn)移灶甚至消失。同時(shí)應(yīng)用L o g-r a n k檢驗(yàn),服用伊馬替尼,影響轉(zhuǎn)移者的存活(P=0.0157。因內(nèi)外已有服用伊馬替尼長期存活3年以上,此期間往往無須行手術(shù)治療。靶向治療的療效通常依據(jù)病人的主訴、體征和C T作出評(píng)價(jià)。目前認(rèn)為P E T在G I S T療效評(píng)估中占有重要地位,P E T的顯像結(jié)果往往與臨床癥狀緩解相一致,早期應(yīng)用P E T檢查,可以剔除大約15%的用藥無效者。今年A S C O 會(huì)議,休斯頓M DA n d e r s o n腫瘤中心T

14、 r e n t醫(yī)生報(bào)道了伊馬替尼用藥早期的一系列生理變化:病人在術(shù)前每天服用伊馬替尼600m g,并在治療前和治療后3、5、7d接受C T、F D G-P E T掃描。全部病人均接受治療前活檢并在結(jié)束藥物治療6h內(nèi)切除腫瘤。該研究觀察的指標(biāo)分別有:C T參數(shù)腫瘤血流(B F、血流量(B U;P E T參數(shù)攝取F D G的最大標(biāo)準(zhǔn)活性值(S U V。10例G I S T病人在接受藥物治療后7例S U V值減少30%,而血流及血流量無明顯變化。術(shù)后病理檢查顯示,對(duì)藥物治療有效的腫瘤其細(xì)胞凋亡增加了數(shù)倍(P<0.05。因此應(yīng)用P E T檢查在服藥后37d內(nèi)即可明確療效,明顯少于C T所需的時(shí)

15、間。目前國外正在進(jìn)一步制訂影像學(xué)手段評(píng)估療效的標(biāo)準(zhǔn),并將其與病灶密度、臨床參數(shù)的變化相結(jié)合,這將促進(jìn)藥物治療與外科治療的進(jìn)一步結(jié)合,使治療再上一個(gè)新臺(tái)階。伊馬替尼雖然在治療G I S T發(fā)揮獨(dú)特效果,但仍有15%的病人原發(fā)耐藥,以及繼發(fā)耐藥,以S U11248為主的多靶點(diǎn)藥物也正在試用于耐藥者。另外對(duì)于依馬替尼的劑量,以及停藥后的再治療仍未能解決。最佳方案仍在探索中。4今后外科與靶向治療結(jié)合的趨勢(shì)4.1認(rèn)識(shí)歷史及現(xiàn)狀綜合治療的模式隨著靶向藥物的問世逐漸增加了新內(nèi)涵。20世紀(jì)70年代以前外科為主的治療模式正在發(fā)生變化,目前認(rèn)為淋巴瘤,卵巢癌、膀胱癌等如應(yīng)用化療與外科手術(shù)療效更佳。有效的放、化療后

16、再切除殘留病灶,則較單純手術(shù)更能提高存活率,“圍而殲之”已成為腫瘤治療的基本策略。美國紐約紀(jì)念腫瘤中心所提倡的骨肉瘤T5、T10方案均為術(shù)前化療后再手術(shù)。早期病例5年存活率已達(dá)70%80%。目前認(rèn)為局部進(jìn)展期的胃癌應(yīng)用術(shù)前新輔助化療,明顯提高可切除率,改善無進(jìn)展生存率及總體存活率8。靶向治療藥物的出現(xiàn)將類似新輔助化療,正在改變腫瘤的傳統(tǒng)治療模式。目前至少已有9類腫癅可以在綜合治療中同時(shí)應(yīng)用靶向藥物。外科在腫癅治療中的主導(dǎo)作用,或?qū)⒅饾u成為綜合治療中的局部治療手段。目前已有專家認(rèn)識(shí)到,外科醫(yī)生在某些腫癅的作用是有限的,新的挑戰(zhàn)已經(jīng)到來9。4.2外科醫(yī)生應(yīng)積極參與國內(nèi)外臨床試驗(yàn)早在1995年,美國

17、的外科醫(yī)生已認(rèn)識(shí)到單純外科治療的局限性,以及應(yīng)主導(dǎo)臨床試驗(yàn)的重要性。因此成立了美國腫瘤外科學(xué)院學(xué)會(huì)(A C O S O G,集中了國內(nèi)外7萬名外科醫(yī)生,在美國國立癌癥研究院(N C I的支持下,以外科醫(yī)生為主導(dǎo),進(jìn)行了近20項(xiàng)國際臨床試驗(yàn)并建立了規(guī)范的資料庫,組織庫等設(shè)施。兩項(xiàng)多中心、前瞻性、大規(guī)模的靶向治療臨床試驗(yàn)正在實(shí)施中10。這樣可在短期內(nèi)積累大量病例,縮短研究周期,盡快得出結(jié)論的優(yōu)勢(shì)。2005年A S C O會(huì)議報(bào)道了由A C O S O G發(fā)起的胃腸道間質(zhì)癅的術(shù)后輔助治療初步資料,術(shù)后高危病人入組并證實(shí)術(shù)后用伊馬替尼靶向輔助治療的安全性。國內(nèi)以中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)胃腸外科學(xué)組領(lǐng)導(dǎo)的術(shù)后

18、輔助治療多中心試驗(yàn),共16所醫(yī)院76例入組?？梢灶A(yù)示國內(nèi)外的外科醫(yī)生均已積極投入腫瘤臨床試驗(yàn)中,并正在發(fā)揮新的角色及作用。靶向治療已改變外科治療的策略,同時(shí)外科手術(shù)又保證了藥物治療的療效。二者密切應(yīng)用將成為日后的趨勢(shì)。靶向治療雖然在過去10年之內(nèi)取得巨大進(jìn)步,預(yù)示靶向治療時(shí)代已將來臨,但目前并不能替代外科手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)腫瘤治療方法,當(dāng)前的藥物治療正從化療單純細(xì)胞毒性攻擊到分子靶向調(diào)節(jié)過渡的時(shí)期,諸多分子檢測的臨床指標(biāo)也已開始監(jiān)測靶向治療的效果11。雖然許多問題需要研究,但可以預(yù)示靶向治療前程無量,或許將引導(dǎo)未來。參考文獻(xiàn)1宋恕平,梁軍,苗志敏.中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯(2005M.青島:

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