線粒體與心臟疾病

1、線粒體與心臟疾病    0 引言心臟是人體內(nèi)最大的耗能器官，線粒體是能量的主要來源。線粒體在心肌細(xì)胞中大量分布，約占心肌細(xì)胞總?cè)莘e的40-60%。正常情況下，線粒體通過磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP），為心肌細(xì)胞的正常收縮及代謝提供能量，并維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。由于心臟本身的需氧特征，心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體通過大量的非線性化學(xué)反應(yīng)維持代謝的穩(wěn)定性1。線粒體主要排列在相鄰的肌原纖維間，且緊靠包膜下，該結(jié)構(gòu)決定了線粒體可以準(zhǔn)確地為心肌細(xì)胞的正常收縮提供能量2?？傊?，線粒體功能的穩(wěn)定對(duì)于心臟正常生理功能的維持尤為重要。作為細(xì)

2、胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP 的主要場(chǎng)所，線粒體由兩層膜包被，外膜平滑，內(nèi)膜向內(nèi)折疊形成嵴，兩層膜之間有腔，中央是基質(zhì)3。在線粒體的內(nèi)外膜上，存在著大量的離子通道和受體，這些離子通道功能的正常是維持心肌細(xì)胞正常功能以及心臟正常運(yùn)轉(zhuǎn)的重要的物質(zhì)和能量保證。本文將對(duì)于線粒體離子通道與心臟疾病的關(guān)系作一綜述。1 線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）是線粒體內(nèi)膜上的一種電壓依賴性通道，被認(rèn)為是一個(gè)至少由電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependentanion channel, VDAC）、腺

3、嘌呤核苷酸移位酶（adenine nucleotide translocase, ANT）、F1F0ATP合酶（F1F0 ATP synthase）、親環(huán)蛋白D(Cyclophilin D, CypD)、環(huán)孢菌素A（cycloporin A, CsA）受體組成的多蛋白復(fù)合體45，是線粒體內(nèi)膜離子和代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑，其在維持線粒體酸堿梯度和膜電位中起著重要的作用。mPTP 是應(yīng)激狀態(tài)下引起功能障礙的一種離子通道4。伴隨著鈣超載而發(fā)生的氧化應(yīng)激，ATP 的消耗及氧化磷酸化水平的提高可以誘導(dǎo)線粒體內(nèi)膜上無特異性的mPTP 的形成，從而改變線粒體的通透性。mPTP 開放以后，由于氧化磷酸化的解耦

4、聯(lián)及ATP 的水解，導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡或者死亡6。當(dāng)心肌發(fā)生嚴(yán)重的缺血再灌注時(shí)，線粒體腺嘌呤減少、無機(jī)磷增加，mPTP 大量開放，內(nèi)膜質(zhì)子梯度和電勢(shì)能降低，造成線粒體的嚴(yán)重腫脹和氧化磷酸化的解耦聯(lián)，最終導(dǎo)致線粒體功能紊亂和心肌的嚴(yán)重?fù)p傷7。此外，mPTP 長(zhǎng)時(shí)間的開放可以引起線粒體腫脹，導(dǎo)致線粒體細(xì)胞色素C 大量釋放，從而激活caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞凋亡被認(rèn)為在多種心血管疾病的發(fā)生中起著重要的作用18。目前，通過直接干預(yù)mPTP 組成成分或間接地減少mPTP 開放的方法已經(jīng)被接受作為藥理學(xué)和有條件適應(yīng)中的治療靶點(diǎn)6。2 線粒體轉(zhuǎn)位蛋白線粒體轉(zhuǎn)位蛋白

5、（mitochondrial translocator protein, TSPO），也被稱為線粒體苯二氮卓類受體（mitochondrial benzodiazepine receptor, mBZR），是一個(gè)橫跨線粒體內(nèi)外膜的蛋白9。由腺嘌呤核苷酸運(yùn)載體（adenine nucleotide transporter, ANT）、電壓依賴性陰離子通道（VDAC）和異喹啉結(jié)合蛋白（isoquinoline binding protein, IBP）三個(gè)亞基所組成，IBP 亞基是決定線粒體mBZR 功能的核心亞基。TSPO 與激素產(chǎn)生的調(diào)控、細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的調(diào)節(jié)、凋亡的發(fā)生、線粒體膜電位的調(diào)控、

6、線粒體呼吸作用的調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)反應(yīng)、電壓敏感性鈣通道的調(diào)控、應(yīng)激反應(yīng)、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、腫瘤細(xì)胞的分化均密切相關(guān)1。TSPO 控制著線粒體呼吸鏈和對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，其開放可以造成線粒體膜電位的降低、導(dǎo)致缺血再灌注性心律失常的發(fā)生。此外，線粒體活性氧釋放可以引起線粒體內(nèi)膜膜電位的降低，動(dòng)作電位失去穩(wěn)定性，也容易導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。最近本課題組對(duì)線粒體上mPTP、mitoKATP、mitoKCa 和TSPO 等離子通道和離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白在缺血性心室顫動(dòng)發(fā)生中作用的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，線粒體的mPTP、mitoKATP、mitoKCa 和TSPO 都參與了缺血性心室顫動(dòng)的發(fā)生，但是TSPO 活性爆發(fā)式升高卻是

7、心室顫動(dòng)發(fā)生的根本，激動(dòng)或抑制該受體可以導(dǎo)致心室顫動(dòng)發(fā)生的全或無現(xiàn)象，由此確立了TSPO 在心室顫動(dòng)發(fā)生中的重要地位。線粒體TSPO 與線粒體內(nèi)膜膜電位的變化密切相關(guān)，而線粒體內(nèi)膜膜電位的穩(wěn)定是缺血后心臟功能恢復(fù)的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，抑制線粒體TSPO 可以減少線粒體膜電位的降低，減輕氧化應(yīng)激，阻止線粒體細(xì)胞色素C 的大量釋放，抑制caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，抑制凋亡10，從而減輕缺血-再灌注導(dǎo)致的心肌損傷11。研究還發(fā)現(xiàn)，抑制線粒體TSPO 可以減少大鼠缺血再灌注后心肌梗死的面積。此外，TSPO 還是很多急、慢性應(yīng)激的主要感受器，它在缺血期間的激活可能會(huì)導(dǎo)致再灌注性心律失常12。另外，研究還

8、發(fā)現(xiàn)抑制TSPO 可以顯著改善缺血和類固醇影響下的心肌細(xì)胞胞質(zhì)中的鈣離子超載和能量的損失，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用13。3 線粒體ATP 敏感性鉀離子通道心肌細(xì)胞中存在著兩種完全不同類型的ATP 敏感性鉀離子通道，一種是位于肌纖維膜上的肌纖維膜ATP 敏感性鉀離子（sarcolemmal KATP, sarc KATP）通道，一種是位于線粒體內(nèi)膜上的線粒體ATP 敏感性鉀離子(mitochondrial ATP sensitive potassium, mitoKATP)通道。mitoKATP 通道是一種對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用的鉀離子通道,該通道的激活可以抑制缺血再灌注引起的心律失常1415

9、1617。過去的研究都認(rèn)為sarc KATP 通道在心肌細(xì)胞的保護(hù)中占主要地位，但是近來，越來越多的研究則表明其實(shí)mitoKATP 通道在由鉀離子通道提供的保護(hù)中作用發(fā)揮著更為重要的作用。很多鉀離子開放劑的心肌保護(hù)作用就是通過mitoKATP 通道來實(shí)現(xiàn)的1819。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血預(yù)處理的最終效應(yīng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)也是mitoKATP 通道的激活20。因而，通過作用于mitoKATP 通道將對(duì)心臟疾病的治療產(chǎn)生一定的影響。4 線粒體內(nèi)膜鉀離子通道線粒體內(nèi)膜鉀離子（mitochondrial calcium-activated K+, mitoKCa）通道是另一種存在于線粒體內(nèi)膜上的細(xì)胞保護(hù)性鉀離子

10、通道，這種線粒體通道的分子結(jié)構(gòu)還在研究中，但是有研究者提出這種通道可能是被線粒體高載鈣量活化，從而充當(dāng)一個(gè)安全閥的角色來阻止鈣離子的進(jìn)一步積聚并且調(diào)整線粒體容量使氧化磷酸化達(dá)到優(yōu)化4。mitoKCa 通道的性質(zhì)類似于表層膜上鈣離子激活的鉀離子通道。它的通道開放劑是以一種類似于mitoKATP 的方式保護(hù)細(xì)胞免受缺血再灌注損傷的21，只是通過不同的路徑22。最近有的研究也指出mitoKCa 通道在延遲預(yù)處理中也有作用23。5 鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體線粒體內(nèi)膜上的鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（Ca2+ uniport）是一種釕紅敏感性的鈣攝取通路，它是Ca2+進(jìn)入線粒體基質(zhì)的基本路線，有證據(jù)表明基質(zhì)中Ca2+的增加

11、對(duì)于很多位點(diǎn)的氧化磷酸化十分重要。盡管最近有證據(jù)支持說鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種高度鈣離子選擇性、低傳導(dǎo)性的離子通道，但這個(gè)通道的分子結(jié)構(gòu)還是沒有確定4。而鈣離子信號(hào)對(duì)于心臟的正常功能有著至關(guān)重要的作用，在心臟收縮過程中，胞內(nèi)游離鈣作為偶聯(lián)因子參與了心肌細(xì)胞的興奮收縮偶聯(lián)過程24，同時(shí)它還是心力衰竭的重要因素之一25。研究表明，鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體所引起的心臟疾病主要是由于鈣離子的大量攝入導(dǎo)致mPTP 的開放，線粒體內(nèi)鈣超載26，以及導(dǎo)致細(xì)胞膜形狀改變，腺苷環(huán)化酶活性下降，線粒體功能損害，使ATP 形成減少加重心肌細(xì)胞缺能狀態(tài)，從而引起心肌細(xì)胞的壞死、凋亡2728。6 結(jié)論綜上所述，線粒體作為細(xì)胞內(nèi)氧

12、化磷酸化和形成ATP 的主要場(chǎng)所，其功能的好壞決定著心臟的功能。線粒體內(nèi)外膜上的各種離子通道和受體的功能狀況在心臟生理和病理情況中發(fā)揮著重要的作用。隨著對(duì)于它們認(rèn)識(shí)的加深，針對(duì)它們的干預(yù)方法將有望在多種心臟疾病的治療中發(fā)揮重要作用。中國(guó)醫(yī)學(xué)論文網(wǎng)專業(yè)提供醫(yī)學(xué)論文發(fā)表服務(wù)，并提供大量醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文，如有業(yè)務(wù)需求請(qǐng)咨詢網(wǎng)站客服人員！參考文獻(xiàn) (References)1許嘉鴻,肖俊杰.線粒體mbzr：心血管病治療新靶點(diǎn)J/OL.2 郭航遠(yuǎn).新編心肌病學(xué)M.杭州：浙江大學(xué)出版社,2007.7:264.3 Simbeni R, Pon L, Zinser E, et al. Mitochondrial m

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