瘢痕的藥物治療現(xiàn)狀

1、瘢痕的藥物治療現(xiàn)狀         【摘要】  過度生長的瘢痕也可認為是一種皮膚過度纖維化疾病，因此，同其他過度纖維化性疾病的治療一樣，瘢痕的藥物治療是希望所用藥物通過減少膠原的產(chǎn)生，增加膠原的可溶性和膠原對膠原酶的敏感性，進而促進膠原的轉(zhuǎn)化降解，減少膠原的凈積聚，實現(xiàn)膠原代謝新的平衡。本文就近年來國內(nèi)外瘢痕的藥物治療情況進行綜述。 【關鍵詞】  瘢痕；中藥類抗瘢痕藥物；腎上腺皮質(zhì)激素類藥物瘢痕形成使組織創(chuàng)傷得以修復愈合，是機體抵御創(chuàng)傷的一種保護性反應。然而，瘢痕形式的修復畢竟是一種代償性修復，

2、它不能完全恢復損傷組織原有的形態(tài)，結(jié)構(gòu)與功能，尤其是在瘢痕形成發(fā)生異常時，往往會直接或間接造成機體器官或組織不同程度的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常（畸形）或（和）功能障礙。病理性瘢痕的治療是一項棘手的課題1。雖然迄今可供選擇的方法較多，如手術(shù)治療，壓迫治療、物理治療、體育治療及藥物治療等等。但其療效均十分有限，因此，對瘢痕治療的研究，還任重道遠。本文僅對瘢痕藥物治療的現(xiàn)狀進行介紹。1  中藥類抗瘢痕藥物   （1）丹參( salvia) ：丹參的主要有效成分為丹參酮和原兒茶醛，有擴張血管、降低血壓、抗凝等功能。丹參水提取物可抑制人體皮膚成纖維細胞分泌膠原蛋白，而不影響非膠原蛋白的

3、合成，其中一種經(jīng)純化后稱為硬種子酸鎂鹽(magnesam lithospermate)，化學結(jié)構(gòu)是脯氨酰羥化酶和賴氨酰羥化酶的抑制物，可使膠原中的羥脯氨酸和羥賴氨酸減少50%。丹參可抑制FB 的有絲分裂，使細胞周期停滯在G2M 期。同時，線粒體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)變性，呈典型的凋亡改變，因此認為丹參是抗瘢痕的有效藥物。（2）鴉膽子( brucea javanica) ：有效成分為鴉膽子苦素和鴉膽子油，鴉膽子油有抗腫瘤的作用，可抑制細胞DNA 合成。沈雁等采用MTT 法測定鴉膽子對人瘢痕FB 影響，證明鴉膽子的濃度在250 g/L 時瘢痕內(nèi)FB 完全停止生長，但在正常皮膚上的FB ，需要500 g/L

4、，才能完全抑制生長，故認為鴉膽子治療瘢痕有其特異性。（3）川芎嗪(chuanxingzine)：為川芎中的生物堿主要成分，對川芎嗪抗增生性瘢痕的機制研究中發(fā)現(xiàn)，通過四氮甲基唑藍(MTT) 法檢測FB的增殖活性，用羥脯氨酸( IIP) 比色法測定細胞膠原合成含量，結(jié)果顯示川芎嗪可抑制增生性瘢痕FB 的增殖活性，可以減少FB 的膠原合成，并使細胞形態(tài)發(fā)生改變。（4）積雪草甙(asiatcoside)：對瘢痕也有很大的療效，體外研究發(fā)現(xiàn)，影響FB 的超微結(jié)構(gòu)，抑制FB 的增殖和膠原蛋白合成，抑制瘢痕組織中T 淋巴細胞、巨噬細胞浸潤和TGF1 表達?；颊叻梅e雪草甙片劑，同時外用霜劑，可獲得較好的臨床

5、效果，也無明顯的毒副作用。（5）苦參堿(mat rine mat )：湯蘇陽等研究苦參堿對人增生性瘢痕FB 超微結(jié)構(gòu)的影響，證實苦參堿可使HS的FB的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，在體外有抑制增生性瘢痕FB的功能，并引起超微結(jié)構(gòu)的改變。苦參堿為四環(huán)喹嗪啶類稠合物，有抗纖維化作用。因此，苦參堿是一種最有可能成為治療瘢痕的化學藥物。（6）漢防己甲素：漢防己甲素是從防己科千金滕屬植物粉紡己的塊根中分離出來的主要生物堿。它通過抑制成纖維細胞增殖防止瘢痕增生。在抑制瘢痕成纖維細胞生長的過程中，有可能通過影響細胞內(nèi)部的信號傳導途徑，從而影響細胞諸多基因的表達與調(diào)控，抑制生長因子的產(chǎn)生，促進細胞凋亡，減少瘢痕的形成。另

6、有研究發(fā)現(xiàn)漢防己甲素治療2個月，可以拮抗外源性PDGF，有促進細胞增殖和膠原合成的作用，在燙傷后可以抑制TNF、IF-1產(chǎn)生，抑制肉芽組織的生長，從而抑制瘢痕成纖維細胞的增殖。（7）仙人掌泥：藥品名瘢痕寧，陳叢柏等在仙人掌泥中加入冰片、地塞米松各5 mg，攪勻涂于瘢痕處，加壓包扎， 12d 更換1次，療程12個月，取得了良好的療效。（8）復春散號：主要成分有黃連、黃柏、冰片、沒藥、枯礬、熟粉、透皮劑等。有通經(jīng)活絡、活血化瘀、軟堅散結(jié)、止癢止痛、去腐生新等作用。有止癢、止痛，用藥簡便，價格適中，相對于壓力療法、激素瘢痕內(nèi)注射療法、硅膠貼敷療法等，患者(尤其小兒)容易接受和長期堅持，且未發(fā)現(xiàn)不良反

7、應。由于此藥有活血作用，故婦女經(jīng)期應慎用。   此外，五倍子具有脫水、收斂的功效，其所含的鞣質(zhì)對瘢痕表面蛋白有沉淀作用， 可在瘢痕組織表面形成被膜;蜈蚣能消腫、 通絡、止痛、解毒、散結(jié)；冰片具有清熱解毒、收斂生肌等作用；當歸、雷公藤等中藥的有效成分對瘢痕也有抑制作用。都是傳統(tǒng)治療瘢痕的常用輔助藥物。2  腎上腺皮質(zhì)激素類藥物   大量研究表明，糖皮質(zhì)激素能抑制成纖維細胞的增殖，降低瘢痕組織中毛細血管內(nèi)皮的增生。該類藥物經(jīng)常單獨或聯(lián)合其他藥物治療瘢痕疙瘩和瘢痕增生，最常用的糖皮質(zhì)激素有康寧克通、曲安奈德、倍他米松等。（1）康寧克通( kenaco

8、rt ) ：德國Ast rapin 藥廠生產(chǎn)，主要成分是丙酮縮去炎舒松無菌混合液，是治療瘢痕療效肯定的藥物。使用時應注意其引起的副作用，如皮膚萎縮、脫色，毛細血管擴張、局部壞死、高血壓、骨質(zhì)疏松及Cushing綜合征等。腎上腺皮質(zhì)激素類藥是目前國內(nèi)外廣泛應用于抗瘢痕增生和瘢痕疙瘩的藥物。（2）曲安奈德：葛殿奎以曲安奈德注射液作皮內(nèi)注射，每12周注射1次，共24次，注射劑量視具體情況而定，但每次不超過2 mg/kg，共治療66例，均取得了較好的療效。（3）倍他米松：康小平等采用倍他米松20 mg 加2%普魯卡因2 ml 加玻璃酸酶1 500混合注入瘢痕疙瘩行局部封閉，劑量根據(jù)皮損大小而定，并將鴉

9、膽子、黃連、丹參、甘草各100 g 配以蜂蜜、蜂蠟制成軟膏，每日外敷，總有效率達98.6%。（4）氫化可的松：可以抑制膠原的合成，提高膠原酶的活性，局部注射可以使增殖性瘢痕趨向萎縮，但由于其存在作用時間短需在短時間內(nèi)重復用藥、副作用大等特點，在用于瘢痕治療的實踐中受到限制。（5）醋酸去炎松：作用機制目前尚不完全清楚，較為公認的看法是：去炎松對成纖維細胞合成膠原的影響不大，但他可使組織中的2巨球蛋白和1抗胰蛋白酶減少，解除了這兩種物質(zhì)對膠原酶活性的抑制作用，進而使膠原酶的活性增加并導致膠原的降解。醋酸去炎松局部注射后可維持藥理效應達1個月之久，是目前國內(nèi)外使用最為普通、也是最為有效的瘢痕疙瘩與增

10、殖性瘢痕的拮抗劑，尤其適用于手術(shù)切除后復發(fā)，或具有“瘢痕體質(zhì)”患者的瘢痕疙瘩。3  抗腫瘤藥物   （1）平陽霉素：平陽霉素是較早用于治療瘢痕的抗腫瘤藥物，該藥注入瘢痕疙瘩組織內(nèi)后，直接干擾瘢痕細胞的新陳代謝，抑制成纖維細胞的增殖，同時可使血管閉塞、血流中斷、營養(yǎng)缺乏，最后使瘢痕組織萎縮，達到治療效果。劉文春等10使用鹽酸平陽霉素注射液8 mg 加1%普魯卡因10 ml 行瘢痕組織內(nèi)注射，每處瘢痕注射35個點，每點注射0.20.5 ml，總量10 ml，每周注射1次， 2次為1個療程，總有效率達83.33%。（2）絲裂霉素C（MC）：絲裂霉素是強有力的成纖維細胞抑

11、制藥，廣泛用于眼科術(shù)后防止瘢痕粘連。1963年Kunitomo首先報道翼狀胬肉切除術(shù)后局部滴用MC可以防止其復發(fā)。有人在切除瘢痕疙瘩之后，縫合皮膚前局部應用0.4mg/ml的MC 1 ml 作皮內(nèi)注射，以患者滿意度和瘢痕厚度作為評價指標。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者對治療效果均滿意，治療后兩個月復查，創(chuàng)面瘢痕厚度在08 mm 之間11。（3）5氟脲嘧啶(5FU)：屬抗腫瘤代謝藥物，國內(nèi)外均有用5FU抗瘢痕報道。瘢痕疙瘩切除后局部單純應用5FU能夠改變瘢痕疙瘩創(chuàng)面的愈合特征，合理的用藥劑量及時間尚需進一步研究。（4）秋水仙素：細胞生物實驗研究中，秋水仙素被用作細胞有絲分裂抑制劑，以便得到同步化細胞。由于秋水

12、仙素具有抑制和破壞微管的作用，所以它可以使膠原蛋白從細胞內(nèi)向細胞外的分泌受到影響。實驗發(fā)現(xiàn)，秋水仙素還可以抑制前膠原向膠原的轉(zhuǎn)化和增強膠原酶的活性。這兩種效應共同作用的結(jié)果，使細胞外膠原的凈積聚減少。由于秋水仙素的有效劑量幾乎接近其中毒量，所以單獨應用它治療異常瘢痕自然受到限制，因此有人認為，秋水仙素治療異常瘢痕可能需要與其他方法聯(lián)合應用。4  鈣離子通道阻滯劑   維拉帕米、三氟拉嗪可誘導成纖維細胞膠原酶合成增加，還可抑制膠原的合成，同時鈣離子通道阻滯藥可抑制生長因子對成纖維細胞增殖的刺激作用，對增生性瘢痕成纖維細胞增殖，膠原合成及、型前膠原基因表達均呈劑量依賴

13、性抑制12。局部注射維拉帕米可以降低瘢痕內(nèi)膠原的含量，導致瘢痕萎縮。Giugliano等13研究發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩中央部分的成纖維細胞產(chǎn)生的IL6及VEGF均高于周圍的成纖維細胞和非瘢痕疙瘩內(nèi)的成纖維細胞（分別P0.03， P0.005）。加入100 mmol 維拉帕米培養(yǎng)72 h 能使瘢痕疙瘩中央的IL6和VEGF生成減少（分別P0.03， P0.005），同時發(fā)現(xiàn)維拉帕米能使細胞增生降低29%，使細胞凋亡達到8%。5  前列腺素E2和糜蛋白   創(chuàng)傷愈合時活化的成纖維細胞合成的細胞外基質(zhì)(EMC)在傷口局部的過度沉積是瘢痕增生的病理學基礎。、型膠原是EMC的主要成分

14、。（1）前列腺素：實驗發(fā)現(xiàn)前列腺素E2可顯著抑制正常皮膚和瘢痕組織成纖維細胞的增殖和膠原合成，通過抑制瘢痕成纖維細胞、型膠原mRNA的表達，在基因轉(zhuǎn)錄水平抑制其膠原的合成。（2）糜蛋白酶：具有分解蛋白質(zhì)的作用，能溶解纖維蛋白，促進血凝塊松解和液化，早期可消除創(chuàng)面壞死組織，消化異物，從而助長新生肉芽。馬規(guī)劃等14采用以糜蛋白酶為主藥的瘢痕膏治療深度燒傷患者114例，總有效率99.12%。6  玻璃酸   隨著對胎兒無瘢痕愈合研究的深入，大量研究證明，玻璃酸是引起胎兒無瘢痕愈合的重要物質(zhì)。成年患者皮膚傷口中的玻璃酸在一定程度上對創(chuàng)面愈合起抑制作用，適當減少傷口中的玻璃

15、酸含量能加速創(chuàng)面愈合。但玻璃酸可以促進成纖維細胞的分裂，抑制其分化，抑制型膠原的合成，促進型膠原的合成，抑制炎癥反應和毛細血管增生，說明玻璃酸可以提高成年患者皮膚傷口愈合的質(zhì)量。李希軍等15通過實驗證實，玻璃酸有預防瘢痕增生的作用。創(chuàng)面外用玻璃酸不能減輕愈合后瘢痕增生。也有人通過注射玻璃酸刺激因子提高燒傷創(chuàng)面內(nèi)的玻璃酸取得了良好的治療效果。7  脯氨酸異構(gòu)體   脯氨酸是膠原蛋白多肽鏈中特異的氨基酸成分，是影響膠原纖維形成的決定因素之一。脯氨酸的異構(gòu)體-順式羥脯氨酸與羥基丁啶，可以在膠原多肽RNA翻譯過程中攙和到新合成的前膠原肽（即鏈）中，干擾三螺旋結(jié)構(gòu)的形成及其

16、穩(wěn)定性，使這種不穩(wěn)定肽鏈向細胞外的分泌減少；另一方面，分泌到細胞外的少量不穩(wěn)定膠原，也很容易被局部組織中的蛋白酶分解而得以從組織中消除。這兩種作用導致病變局部組織中膠原的凈聚積減少。實驗研究還表明，這些異構(gòu)體對體外培養(yǎng)的成纖維細胞在黏附和增殖等方面具有明顯的抑制作用。8  氨基丙腈與青霉胺   膠原蛋白與一般蛋白質(zhì)明顯不同的一個特點是，它必須通過其肽鏈上的醛基形（CHO）形成共價鍵，構(gòu)成分子內(nèi)和分子間的交聯(lián)，以保持分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，并進一步形成膠原纖維，而未形成交聯(lián)的多肽鏈極易被膠原酶消化而從組織中清除。D青霉胺與氨基丙腈是當前研究最多的分子交聯(lián)抑制劑，它們可分別

17、在不同環(huán)節(jié)干擾膠原分子交聯(lián)的形成。在臨床上，全身應用D青霉胺，病變組織局部應用氨基丙腈治療瘢痕疙瘩和硬皮病等都有成功的報道。         9  其他化合物類抗瘢痕藥物    （1）苯海拉明( diphenhydramine)：藥品名康瑞保，是鄰氨基苯甲酸衍生物，國內(nèi)學者最先臨床應用苯海拉明作為抗瘢痕藥物。因為該類藥物有抑制肥大細胞釋放組胺和前列腺素G的作用，肥大細胞參與FB合成膠原的過程，干擾干細胞因子( stem cellfactor ， SCF) 與FB 上Kit24

18、 受體結(jié)合，使膠原蛋白合成減少，認為它與瘢痕產(chǎn)生有密切關系，臨床應用效果肯定。（2）曲尼司特(tranilast)：是H組胺的拮抗劑，可以抑制FB釋放自身合成的TGF 2，阻止、型膠原的合成，減輕瘢痕增生。用電離子滲入法將曲尼司特滲入瘢痕內(nèi)，可獲得很好療效。臨床上以治療瘢痕疙瘩和預防瘢痕形成，用藥劑量為200 mg/ 次，3 次/d ，涂用36個月，副作用較少。（3）米諾地爾(minoxidil)：常用以抗高血壓和促進毛發(fā)生長，也用于抗纖維化疾病，現(xiàn)在用來抗瘢痕增生。米諾地爾主要是抑制FB賴氨酰羥化酶的活性，而對脯氨酸羥化酶無效，使膠原肽鏈中羥賴氨酸的含量減少，阻止膠原的交聯(lián)，從而抑制膠原合成

19、。Murad比較了米諾地爾及其類似物對FB賴氨酸羥化酶的活性抑制，認為米諾地爾及其羥基衍生物是抑制羥賴氨酸形成的主要物質(zhì)。（4）肉毒堿(put rescine)：又名腐胺或四甲基二胺，通過抑制組胺酰胺酶在型膠原交聯(lián)過程中的作用，抑制膠原連接合成，使膠原合成減少，發(fā)揮抗瘢痕作用。（5）透明質(zhì)酸(hyaluronic acid ， HA)：又稱玻璃酸，在瘢痕形成過程中，HA 增高可調(diào)控膠原的合成，提高型膠原纖維的含量， 型膠原纖維所占的比例越高，則膠原纖維越細小，彈性越好，形成瘢痕的程度越輕。在瘢痕中受透明質(zhì)酸酶的調(diào)控，透明質(zhì)酸酶是一個主要調(diào)節(jié)HA 的因素，可抑制透明質(zhì)酸酶，加強膠原降解。（6）痛

20、風平(allopurino)：又名別嘌呤醇，是一種治療痛風的藥物。痛風平通過與次黃嘌呤氧化酶競爭性抑制，阻止自由基產(chǎn)生，對抗自由基的致瘢痕效應。最初，人們在腎炎后腎臟瘢痕的形成過程中，發(fā)現(xiàn)由細菌刺激并引起活化的中性粒細胞的髓過氧化酶過氧化氫鹵化物系統(tǒng)起作用，這個自由基生成系統(tǒng)可以被自由基清除劑超氧化物歧化酶(SOD)有效抑制，從而減少瘢痕形成。（7）抗感明( avil )：抗感明可治療HS ，能使正常組織FB 增殖率下降39% ， HS下降40% ，瘢痕疙瘩下降63% ，作用機制主要是促使FB 的DNA 合成降低，故可使膠原合成減少而達到抗瘢痕作用。（8）他莫西芬(tamoxifen ，TAM

21、)：在過去的20 年中，被廣泛應用治療乳腺癌，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)TAM 可以抑制瘢痕疙瘩中FB的增殖，減少纖維化疾病及皮膚腫瘤的發(fā)生，現(xiàn)在也用來作為創(chuàng)口收縮的抑制劑， TAM 可抑制FB產(chǎn)生膠原纖維，在治療異常瘢痕中有重要的臨床意義。（9）塞替哌(thitepa)：為細胞周期非特異性藥物，能抑制細胞的有絲分裂，從而抑制細胞的增殖，該藥能抑制FB 的增殖，抑制前膠原蛋白的分泌，抑制膠原的交聯(lián)而間接影響術(shù)后瘢痕增生。（10）異搏啶(verapamil)：異博啶是抗心律失常藥物，是鈣離子通道的阻滯劑。但異搏啶和硝苯地平有抑制FB 合成膠原蛋白的作用。異搏啶能抑制血管內(nèi)皮細胞的TGF、纖維黏連蛋白(FN)、型和

22、型前膠原等mRNA 合成，異搏啶還有細胞松弛素B(cytochalasinB) 的作用，使FB 變形，抑制FB 增殖，減少膠原分泌能力，而且促進膠原酶的增加，發(fā)揮抗瘢痕作用。（11）吡非尼酮(pirfinidone ， PFD)：是一種新型抗瘢痕藥物，可以抑制由TGF1 誘導的FB 生長的膠原合成，PFD 可以抵抗博來霉素誘導的纖維化作用，這一抵抗作用認為是通過降低血小板衍生生長因子(PDGF)介導產(chǎn)生。（12）己酮可可堿(PTX)：是一種抗凝藥，常被用于治療脈管炎。有人在體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿還有抑制成纖維細胞合成膠原蛋白、纖維連接蛋白的作用。己酮可可堿能否用于病理性瘢痕的治療，還需要

23、   聚硅酮藥品名瘢痕貼，是有機聚硅氧烷的總稱，醫(yī)用聚硅酮制品大多為二甲硅油。聚硅酮可用于治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其治療作用與是否加壓無關，雖然該藥治療瘢痕的作用機制尚未明了，但較普遍的觀點認為其封閉和保水作用使硅凝膠膜后皮膚角質(zhì)層含水量增加，發(fā)生水合作用，使瘢痕變軟、成熟，達到治療目的。11  生物活性類藥物   （1）干擾素(interferon ， IFN)：是一種廣泛用于抗纖維化疾病的生物制劑，有IFN、IFN、IFN3 種類型，作用機制是抑制FB增殖，抑制膠原合成所需的脯氨酸羥化酶，阻止膠原產(chǎn)生，降解膠原。Cornelissen 等

24、16分別用IFN和IFN注射到小鼠腭裂創(chuàng)口區(qū)， IFN可促進上皮生長和減少肌成纖維細胞數(shù)量，IFN可促進上皮生長，但不能減少肌成纖維細胞數(shù)量，證明兩種干擾素都能減輕瘢痕產(chǎn)生，延長愈合時間的效果。Tredget等17發(fā)現(xiàn)， IFN或IFN治療后，F(xiàn)B合成TGF的能力降低，分泌TGF量減少，其作用部分是下調(diào)其mRNA 水平，并認為局部應用IFN霜，可治療皮膚纖維化疾病。臨床上用TFN0.010.1 mg/ 次，注射10 例于瘢痕增生組織內(nèi)，結(jié)果瘢痕區(qū)顯著縮小變平。（2）腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)：對人體皮膚FB 的增殖有明顯的促進作用，其功能是通過FB細胞膜

25、上EGF 受體( EGFR) 實現(xiàn)，TNF在皮膚纖維化過程中起促進分解代謝作用。TNF在FB中有誘導和抑制雙重作用，即TNF對不同來源的FB有不同的生物學效應，對正常FB 的活性是促進生長，對增生型瘢痕中的FB起抑制作用。（3）基質(zhì)金屬蛋白酶(mat rix metalloproteinases ， MMPs)：是一類活性依賴于金屬鋅離子的蛋白酶，激活后參與膠原等細胞外基質(zhì)的降解，因此MMPs 基因的表達影響組織修復、重塑和瘢痕形成。（4）轉(zhuǎn)移生長因子抗體：TGF在瘢痕形成過程中起重要作用，它可激活皮膚FB ，使膠原蛋白沉積。在傷口周圍注射TGF抗體后，傷口愈合后無瘢痕形成，而其張力強度與正常愈合傷口大致相同，其關鍵的功能結(jié)構(gòu)更接近正常，因此，認為TGF抗體是抗瘢痕的新型制劑。12  精華素類藥物   精華素是一種采用高科技超鏈接技術(shù)，萃取天然動、植物或礦植物的有效成分后濃縮而成的精華產(chǎn)品。因為是低溫提煉，其活性物質(zhì)不僅含量較高且保存完好，與普通的護膚產(chǎn)品相比對肌膚的保濕、抗皺、緊致、滋養(yǎng)、減少色素功效自然高出一籌。一般分為動物型、植物型、維生素型三大類。精華素治療燒傷后色素