細胞分化與基因表達調控課件

1、細胞分化與基因表達調控細胞分化細胞分化（cell differentiation）：個體）：個體發(fā)育發(fā)育中中 同型同型細胞分裂后逐漸在細胞分裂后逐漸在形態(tài)形態(tài)、結構結構和和功能功能上上 形成形成穩(wěn)定性差異穩(wěn)定性差異的過程的過程細胞分化細胞分化的的關鍵關鍵在于在于特異性蛋白質特異性蛋白質合成合成 組織特異性基因組織特異性基因在在時間時間和和空間空間上上差異差異表達表達 差異性差異性表達的表達的機制機制是基因表達的是基因表達的組合調控組合調控細胞癌變細胞癌變是正常細胞是正常細胞分化分化機制機制失控失控的表現的表現 細胞分化（細胞分化（cell differentiation） 癌細胞（癌細胞（ca

2、ncer cell） 真核細胞基因表達的調控真核細胞基因表達的調控細胞分化與基因表達調控細胞分化的基本概念細胞分化的基本概念影響細胞分化的因素影響細胞分化的因素細胞分化細胞分化與與胚胎發(fā)育胚胎發(fā)育 Hox gene 細胞分化與基因表達調控同源異型基因同源異型基因（Hox gene）在）在染色體染色體上的排列與上的排列與 胚胎胚胎發(fā)育的發(fā)育的時空時空序列序列一致一致Hox gene是是果蠅體節(jié)發(fā)育果蠅體節(jié)發(fā)育中起中起關鍵關鍵作用的作用的基因群基因群 含高度含高度保守保守180bp組成的組成的DNA序列序列，稱，稱同源框同源框 編碼編碼60個氨基酸，形成個氨基酸，形成同源異型同源異型結構域結構域，

3、與，與DNA 的的大溝大溝相互作用，啟動相互作用，啟動基因表達基因表達細胞分化與基因表達調控細胞分化是基因選擇性表達的結果細胞分化是基因選擇性表達的結果管家基因與組織特異性基因管家基因與組織特異性基因組合調控引發(fā)組織特異性基因的表達組合調控引發(fā)組織特異性基因的表達單細胞有機體的細胞分化單細胞有機體的細胞分化轉分化與再生轉分化與再生 細胞分化與基因表達調控分子雜交技術檢測基因及其表達分子雜交技術檢測基因及其表達細胞分化與基因表達調控轉分化轉分化（transdifferentiation）：）：一種一種類型的分化細胞類型的分化細胞 轉變成轉變成另一種另一種類型分化細胞的類型分化細胞的現象現象轉分化

4、轉分化經歷經歷去分化去分化（dedifferentiation）和）和再分化再分化過程過程再生再生（regeneration）：指生物體）：指生物體缺失缺失部分部分重建重建的過程的過程 廣義廣義的再生包括的再生包括分子分子水平、水平、細胞細胞水平、水平、組織器官組織器官水平水平 及及整體整體水平的水平的再生再生 不同不同細胞細胞有機體有機體，其，其再生能力再生能力有明顯有明顯差異差異細胞分化與基因表達調控單細胞單細胞與與多細胞多細胞有機體有機體細胞分化細胞分化的的不同之處不同之處 前者前者多為多為適應適應不同的生活不同的生活環(huán)境環(huán)境；后者后者則通過則通過 細胞分化細胞分化構建構建執(zhí)行不同功能的

5、執(zhí)行不同功能的組織組織和和器官器官多細胞多細胞有機體有機體分化程序分化程序與與調節(jié)機制調節(jié)機制更為更為復雜復雜 細胞分化與基因表達調控組合調控組合調控（combinational control） 每種每種類型的細胞類型的細胞分化分化由由多種調控蛋白多種調控蛋白共同調節(jié)完成，幾種共同調節(jié)完成，幾種 調控蛋白的調控蛋白的不同組合不同組合啟動眾多特異細胞類型啟動眾多特異細胞類型分化調控分化調控生物學作用生物學作用 靠一種靠一種關鍵性基因調控蛋白關鍵性基因調控蛋白與其他與其他調控蛋白調控蛋白形成適當形成適當組合組合 啟動啟動幾種幾種細胞細胞類型類型改變，形成改變，形成有序三維細胞群有序三維細胞群（器

6、官器官）細胞分化與基因表達調控管管家基因家基因（house-keeping genes）：是指）：是指所有細胞所有細胞 中均要表達的一類基因，其中均要表達的一類基因，其產物產物對維持細胞對維持細胞基本基本 生命活動生命活動所所必需必需的的組織特異性基因組織特異性基因（tissue-specific genes）或稱）或稱奢侈奢侈基因基因（luxury genes）：是指不同類型細胞中）：是指不同類型細胞中特異特異表達的基因，其表達的基因，其產物產物賦予細胞特異賦予細胞特異形態(tài)結構功能形態(tài)結構功能調節(jié)基因調節(jié)基因：調節(jié)：調節(jié)組織特異性基因組織特異性基因的表達，起的表達，起激活激活 或者或者阻遏阻

7、遏作用作用細胞分化與基因表達調控細胞的全能性（細胞的全能性（totipotency）影響細胞分化的因素影響細胞分化的因素細胞分化與基因表達調控細胞的全能性細胞的全能性：是指細胞經：是指細胞經分裂分裂和和分化分化 后仍具有后仍具有產生產生完整完整有機體有機體的的潛能潛能或或特性特性 植物細胞具有全能性：適宜植物細胞具有全能性：適宜條件條件下培育下培育 成正常的成正常的植株植株 動物細胞核移植（動物細胞核移植（nuclear transfer） 證明證明動物細胞核動物細胞核具有發(fā)育具有發(fā)育全能性全能性 干細胞（干細胞（stem cell）與細胞發(fā)育潛能）與細胞發(fā)育潛能細胞分化與基因表達調控胞外信號

8、胞外信號分子對細胞分子對細胞分化分化的的影響影響 細胞細胞記憶記憶與與決定決定 果蠅成蟲盤（果蠅成蟲盤（imaginal disc）受精卵受精卵細胞質細胞質不均一性不均一性對細胞對細胞分化分化的的影響影響細胞間細胞間的的相互相互作用與作用與位置位置效應效應環(huán)境環(huán)境對對性別性別決定的決定的影響影響染色質染色質變化與變化與基因重排基因重排對細胞對細胞分化分化的的影響影響細胞分化與基因表達調控青蛙皮膚細胞核移植后發(fā)育成蝌蚪青蛙皮膚細胞核移植后發(fā)育成蝌蚪Dolly羊的誕生說明高度分化的羊的誕生說明高度分化的哺乳哺乳 動物動物體細胞核體細胞核也具有發(fā)育也具有發(fā)育全能性全能性細胞分化與基因表達調控多能干細

9、胞多能干細胞 胚胎干細胞（胚胎干細胞（embryo stem cell）：具有）：具有 分化成分化成多種多種細胞細胞類型類型及構建及構建組織組織的的潛能潛能 造血干細胞造血干細胞單能干細胞單能干細胞（monopotential cell）細胞分化與基因表達調控癌細胞的基本特征癌細胞的基本特征致癌因素致癌因素癌癥產生是基因突變癌癥產生是基因突變 累積的結果累積的結果癌癥的治療癌癥的治療細胞分化與基因表達調控 癌癥癌癥是一種嚴重威脅人類生命安全的是一種嚴重威脅人類生命安全的疾病疾病。動物體內。動物體內 細胞細胞分裂失控分裂失控而而無限增殖無限增殖的細胞稱的細胞稱腫瘤細胞腫瘤細胞（tumor cel

10、l） 具有具有轉移能力轉移能力的腫瘤稱為的腫瘤稱為惡性腫瘤惡性腫瘤（malignancy） 上皮上皮組織的組織的惡性惡性腫瘤稱腫瘤稱癌癌 基本生物學特征基本生物學特征 體外培養(yǎng)的惡性轉化細胞的特征體外培養(yǎng)的惡性轉化細胞的特征細胞分化與基因表達調控生長與分裂失去控制生長與分裂失去控制：具有：具有無限增殖無限增殖能力，成為能力，成為永生永生細胞細胞具有擴散性具有擴散性 細胞間細胞間粘著性粘著性下降，具有下降，具有浸潤性浸潤性和和擴散性擴散性（癌細胞（癌細胞基本特征基本特征） 癌細胞癌細胞分化程度分化程度低于低于良性良性腫瘤細胞，且失去許多腫瘤細胞，且失去許多原組織原組織細胞細胞 的的結構結構和和功

11、能功能細胞間相互作用改變細胞間相互作用改變（識別識別改變；表達改變；表達水解酶水解酶；產生；產生新抗原新抗原）蛋白表達譜系蛋白表達譜系或或蛋白活性改變蛋白活性改變（擴散擴散相關蛋白、相關蛋白、端粒酶活性端粒酶活性高）高）mRNA轉錄譜系的改變轉錄譜系的改變細胞分化與基因表達調控惡性轉化細胞惡性轉化細胞同癌細胞一樣具有同癌細胞一樣具有無限增殖無限增殖潛能潛能在在體外培養(yǎng)體外培養(yǎng)時時貼壁性貼壁性下降下降失去接觸抑制失去接觸抑制惡性轉化細胞惡性轉化細胞注入注入易感易感動物體內，會形成動物體內，會形成腫瘤腫瘤細胞分化與基因表達調控多種理化因子致癌多種理化因子致癌DNA與與RNA腫瘤病毒致癌腫瘤病毒致癌

12、 細胞分化與基因表達調控促進細胞增殖相關基因突變：促進細胞增殖相關基因突變：原癌基因原癌基因（proto- oncogene）突變形成）突變形成癌基因癌基因（oncogene）抑制細胞增殖相關基因突變：抑制細胞增殖相關基因突變：抑癌基因抑癌基因細胞癌變是基因突變累積的結果細胞癌變是基因突變累積的結果原癌基因與原癌基因與抑癌基因抑癌基因產物協(xié)調作用產物協(xié)調作用：防細胞癌變：防細胞癌變細胞分化與基因表達調控原癌基因原癌基因是是正?；蛘；?，控制細胞，控制細胞生長分裂生長分裂 編碼編碼多種多種蛋白蛋白一般起一般起促進促進作用作用 癌基因癌基因是是原癌基因原癌基因的一種的一種顯性突變顯性突變形式形

13、式癌基因癌基因過量表達過量表達調控因子調控因子，促進細胞，促進細胞癌變癌變細胞分化與基因表達調控抑癌基因抑癌基因是正常細胞增殖中的是正常細胞增殖中的負調控因子負調控因子 抑癌基因抑癌基因編碼蛋白編碼蛋白抑制細胞抑制細胞增殖增殖，使細胞，使細胞 停留于停留于檢驗點檢驗點上，阻止上，阻止周期進程周期進程 抑癌基因抑癌基因發(fā)生功能喪失性的發(fā)生功能喪失性的隱性突變隱性突變導致導致 細胞細胞周期失控周期失控而而過度增殖過度增殖P53基因突變與細胞癌變或凋亡基因突變與細胞癌變或凋亡細胞分化與基因表達調控傳統(tǒng)思路傳統(tǒng)思路：手術、放療、化療手術、放療、化療癌癥治療新方案癌癥治療新方案 免疫治療免疫治療（imm

14、unotherapy） 基因治療基因治療（gene therapy） 抑制癌癥促進蛋白的活性抑制癌癥促進蛋白的活性細胞分化與基因表達調控真核細胞真核細胞基因表達調控是基因表達調控是多級調控系統(tǒng)多級調控系統(tǒng) 主要主要發(fā)生在三個彼此相對獨立的水平上發(fā)生在三個彼此相對獨立的水平上 轉錄水平的調控轉錄水平的調控 加工水平的調控加工水平的調控 翻譯水平的調控翻譯水平的調控 細胞分化與基因表達調控真核生物的轉錄激活真核生物的轉錄激活基因表達的阻遏基因表達的阻遏細胞分化與基因表達調控轉錄因子結構轉錄因子結構啟動子元件啟動子元件：啟動子元件位置：啟動子元件位置 TATA盒、盒、CAAT盒、盒、GC盒盒 增強子

15、增強子與與轉錄因子轉錄因子細胞分化與基因表達調控負調控蛋白負調控蛋白的作用的作用DNA甲基化甲基化（DNA methylation） 與基因表達與基因表達阻遏阻遏有關有關 DNA甲基化甲基化抑制轉錄的抑制轉錄的方式方式細胞分化與基因表達調控組成型剪接組成型剪接（constitutive splicing）：一種：一種hnRNA 只產生一種成熟只產生一種成熟mRNA，一般只表達，一般只表達一種蛋白質一種蛋白質選擇性剪接選擇性剪接：產生：產生不同不同的成熟的成熟mRNA，表達，表達不同不同 的的蛋白質蛋白質，如纖粘連蛋白，如纖粘連蛋白（fibronectin）的的合成合成 選擇性剪接選擇性剪接是一

16、種是一種廣泛廣泛存在的存在的RNA加工機制加工機制 剪接位點的強弱剪接位點的強弱：某一：某一外顯子外顯子是否被包括在成熟是否被包括在成熟 mRNA內，主要內，主要取決取決于它的于它的3和和5端剪接位點是否端剪接位點是否 形成形成弱剪接位點弱剪接位點細胞分化與基因表達調控mRNA的細胞質定位的細胞質定位mRNA翻譯的調控翻譯的調控mRNA穩(wěn)定性的調控穩(wěn)定性的調控細胞分化與基因表達調控3-UTR與與mRNA的的定位定位 微管微管和和微絲微絲與細胞特定與細胞特定部位部位 mRNA聚集聚集有一定有一定關系關系細胞分化與基因表達調控“隱蔽隱蔽”mRNA（masked mRNA）的）的激激活活編碼編碼鐵蛋白鐵蛋白（ferritin）的）的mRNA 翻譯速率的調節(jié)機制翻譯速率的調節(jié)機制細胞分化與基因表達調控mRNA的的壽命壽命與它的與它的多聚多聚（A）尾巴長度尾巴長度有關有關哺乳動