坎地沙坦西酯治療原發(fā)性高血壓的療效及對(duì)心血管重構(gòu)的影響

1、坎地沙坦西酯治療原發(fā)性高血壓的療效及對(duì)心血管重構(gòu)的影響         【摘要】  評(píng)價(jià)坎地沙坦西酯的降壓效果及其對(duì)原發(fā)性高血壓患者心血管重構(gòu)的影響。方法 198例原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分成坎地沙坦西酯組和非洛地平緩釋片組，治療24周，測治療前，治療后第4、8、16及24周的血壓，其中85例于治療前、治療結(jié)束后各檢查一次超聲心動(dòng)圖及頸動(dòng)脈超聲，對(duì)比分析組內(nèi)治療前后左心室重量指數(shù)、左心功能參數(shù)及頸動(dòng)脈的內(nèi)膜-中層厚度（IMT）、內(nèi)徑(ID)及IMT/ID比值。結(jié)果 治療后第4、8、16及24周與治療前比較，

2、坎地沙坦西酯組收縮壓明顯下降（t分別12.66、14.13、17.30、19.11，P均0.05），舒張壓也明顯下降（t分別19.26、21.32、24.27、25.02，P均0.05）。坎地沙坦西酯治療24周后，左心房內(nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd）、室間隔舒張末期厚度（IVSd）、射血分?jǐn)?shù)（LVEF），左室舒張?jiān)缙诔溆逯盗魉伲‥峰），與較治療前有極顯著的改善（t分別4.02、6.31、4.49、4.94、2.88，P均005），左室后壁舒張末期厚度（PWTd）、左室重量（LVM）及左室重量指數(shù)（LVMI）、心房收縮期充盈峰值流速（A峰）減小顯著（t分別2.24、2.03、2

3、.19、2.00，P均 005）；而在非洛地平治療24周后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降顯著（t分別2.38、2.19、2.02、2.01，P 均005），兩組間比較有顯著差異（t分別4.13、5.27、2.00、5.88、1.99、2.86、2.35、2.15、2.04、2.01，P 均005）?？驳厣程刮黪ブ委?4周后，頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈IMT減小、ID增加IMT/ID比值改善（t分別2.20、2.00、2.50、2.00、2.37、2.02， P均0.05），兩組間比較有顯著差異（t分別2.16、1.97、2.13、0.24、2.35、1.99，P均005）。結(jié)論 坎地沙坦西酯

4、和非洛地平均具備良好降壓效應(yīng)的降壓藥，坎地沙坦西酯對(duì)心臟血管重構(gòu)及心功能的改善有一定的優(yōu)越性。 【關(guān)鍵詞】  坎地沙坦西酯；原發(fā)性高血壓；左室肥厚；動(dòng)脈血管重構(gòu)         To observe therapeutic effects of candesartan cilexetil  on cardiovascular remodeling and essential hypertension treatment. Methods  198 essential hypertension patien

5、ts were randomized into group candesartan cilexetil or group felodipine, and treated for 24 weeks. Blood pressure was monitored at baseline, 4,8,16 and 24 weeks after therapy. Construction and function of heart,intima-media thickness(IMT) and the inner diameter(ID) of the lumens of common carotid ar

6、tery (CCA)and internal carotid artery(ICA) were detected at baseline and 24 weeks after antihypertensive therapy in 85 patients. Results   The two groaps had obvious effects on hypertension at 4,8,16 and 24 weeks after therapy, blood pressure was reduced in candesartan cilexetil group （t12

7、.66，14.13，17.30，19.11 and 19.26，21.32，24.27，25.02，respectively , P005）.24 weeks after treatment with candesartan cilexetil, LAD ，LVIDd, IVSd, decreased. LVEF and Left ventricular peak filling rate increased （t4.02,6.31,4.49,4.94,2.88，P005）.PWTd, LVM, LVMI and A peak decreased （t2.24,2.03,2.19,2.00,P

8、005）；after treatment with felodipine, IVSd, PWTd, LVM, LVMI decreased（t2.38,2.19,2.02,2.01，P005）.the average ID of common carotid artery and internal carotid artery increased after 24 weeks, IMT decreased, IMT/ID changed（t2.20,2.00,2.50,2.00,2.37,2.02，P0.05）. Conclusions   The antihyperten

9、sive therapy based on candesartan cilexetil and felodipine has a significant efficacy and candesartan cilexetil can improve the  坎地沙坦西酯是一種新型的血管緊張素受體拮抗劑，許多臨床試驗(yàn)都證明了它具有良好的降壓效果以及其降低血壓以外的心血管保護(hù)作用1，但國內(nèi)報(bào)道甚少。本次研究觀察了坎地沙坦西酯降壓治療的同時(shí)，對(duì)原發(fā)性高血壓患者心血管重構(gòu)的影響，并與非洛地平緩釋片作比較。   1資料與方法   1.1一般資料2004年

10、3月至2006年8月洞頭縣人民醫(yī)院就診的門診及住院的原發(fā)性高血壓患者。共198例，其中男性126例，女性72例；年齡4570歲，平均年齡為（60.33±5.66）歲。患者有1個(gè)月至10年高血壓病史。在導(dǎo)入期常規(guī)測量身高、體重及血壓及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，除外繼發(fā)性高血壓或其它系統(tǒng)疾病，然后口服安慰劑3周后其收縮壓在140180mmHg之間和/或舒張壓在90115mmHg（1 mmHg=0.133kPa）之間者。在導(dǎo)入期，超聲心動(dòng)圖、頸動(dòng)脈超聲檢查證實(shí)存在左心室肥厚和頸動(dòng)脈壁增厚、有無粥樣斑塊形成。左心室肥厚定義為男性左室重量指數(shù)（left ventricular mass index, L

11、VMI）125 g/m2，女性LVMI120 g/m2 ；頸動(dòng)脈的內(nèi)膜-中層厚度（intima-media thickness, IMT）0.8 mm作為頸動(dòng)脈壁增厚的標(biāo)準(zhǔn)。   12研究方法   121導(dǎo)入期患者首先接受安慰劑治療3周，血壓達(dá)到入選標(biāo)準(zhǔn)者則進(jìn)入研究階段。198例原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)分為坎地沙坦組（n=100），口服坎地沙坦西酯（8mg 一日一次，由日本天津武田藥品有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20040501）和非洛地平組（n=98），口服非洛地平緩釋片（5 mg一日一次，由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)200312005)。4周后如果血壓未能控制

12、，即服藥前的早晨坐位血壓仍高于140/90 mmHg，則該藥的劑量加倍；再觀察4周如果血壓仍未達(dá)標(biāo)，則增加另一種降壓藥物倍他樂克25mg,bid。常規(guī)隨訪為4周1次，檢測坐位血壓，療程為24周。符合上述LVH和頸動(dòng)脈壁增厚標(biāo)準(zhǔn)的85例，其中坎地沙坦組43例，非洛地平組42例，兩組性別、年齡、身高、體重、血壓及有關(guān)腎功能生化檢查無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在治療后24周再復(fù)查超聲心動(dòng)圖、頸動(dòng)脈超聲及腎功能生化。   122超聲心動(dòng)圖檢查采用PHILIPS HDI 5000型彩色多普勒超聲診斷儀由美國惠普公司生產(chǎn)的HP 5000型或由飛利浦（中國）公司生產(chǎn)，探頭頻率為24MHz。受檢者取左側(cè)

13、臥位，M型測量室間隔舒張末期厚度（thickness of interventricular septum in diastolic phase，IVSd）、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVIDd)、左室后壁舒張末期厚度(thickness of left ventricular  posterior wall in diastolic phase，PWTd)、左室舒張?jiān)缙诔溆逯盗魉?transmitral peak rapid filling velocity，EPFV)與心房收縮期充盈峰值流速(peak at

14、rial filling velocity，APFV)比值（E/A值）、射血分?jǐn)?shù)（ejection fractions，EF）等指標(biāo)。采用美國超聲協(xié)會(huì)推薦公式計(jì)算左室重量LVM(g)=0.8×1.04×（IVSd+ LVIDd+ PWTd）3 - LVIDd3 + 0.6，左室重量指數(shù)LVMI(g/m2)= LVM/BSA.   123頸動(dòng)脈超聲檢查采用PHILIPS HDI 5000型彩色多普勒超聲診斷儀由飛利浦（中國）公司生產(chǎn)，頻率512 MHz。所有研究對(duì)象由一位高年資超聲醫(yī)師檢測。患者取平臥頭仰位，取樣部位：兩側(cè)頸動(dòng)脈起始cm處，距頸總動(dòng)脈（co

15、mmon carotid artery，CCA）分叉處cm頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery，ICA）；頸部動(dòng)脈觀察指標(biāo)：頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈內(nèi)徑(inner diameter，ID)及IMT/ID，同一個(gè)體位治療前后分別測量雙側(cè)取樣部位共6個(gè)心動(dòng)周期IMT、ID，并取均值，計(jì)算IMT/ID比值。   13統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。比較組內(nèi)治療前后數(shù)據(jù)和組間數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)。設(shè)P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。           

16、; 2結(jié)果    治療隨訪中，坎地沙坦組有8例患者需要將坎地沙坦西酯治療劑量加倍（16 mg/d），2例因經(jīng)濟(jì)問題中途退出；非洛地平組6例治療劑量加倍（10 mg/d），其中3例因面紅、踝部水腫而退出。兩組各5例8周后加用另外降壓藥倍他樂克而不予統(tǒng)計(jì)，治療前后兩組患者均未出現(xiàn)肝腎功能、電解質(zhì)及血糖的異常。   2.1坎地沙坦西酯的降壓療效，兩組治療前后坐位血壓的變化見表1    由表1所見，與治療前比較，原發(fā)性高血壓患者在坎地沙坦西酯或非洛地平緩釋片治療4、8、16、24周后，坎地沙坦西酯組收縮壓明顯下降（t分別1

17、2.66、14.13、17.30、19.11，P均0.01），舒張壓也明顯下降（t分別19.26、21.32、24.27、25.02，P均0.01）；非洛地平緩釋片組收縮壓明顯下降（t分別13.68、14.25、17.88、19.26，P均0.01），舒張壓也明顯下降（t分別20.03、22.37、24.98、25.22，P均0.01）。   2.2心臟結(jié)構(gòu)及功能變化治療前后超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較見表2。    由表2所見，85例原發(fā)性高血壓合并LVH患者，43例在坎地沙坦西酯治療24周后, LAD、LVIDd、IVSd、LVEF、E峰較治療前有顯

18、著改善（t分別=4.02、6.31、4.49、4.94、2.88，P均0.05），PWTd、LVM及LVMI、A峰與E/A減少顯著（t分別2.24、2.03、2.19、2.00、2.29，P均0.05）；而42例在非洛地平治療24周后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降顯著（t分別2.38、2.19、2.02、2.01，P均0.05），LAD、LVIDd 、E峰、A峰與LVEF與E/A無明顯變化（t分別0.40、0.04、0.21、0.31、0.11、1.05，P均0.05）；治療后兩組間以上指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別4.13、5.27、2.00、5.88、1.99、2.86、2

19、.35、2.15、2.04、2.01，P均0.05）。   2.3對(duì)頸動(dòng)脈超聲檢查指標(biāo)的影響治療前后頸動(dòng)脈超聲檢查指標(biāo)變化見表3。    由表3所見，85例原發(fā)性高血壓合并頸動(dòng)脈壁增厚患者，43例在坎地沙坦西酯治療24周后，較基線水平，頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈的IMT減小、ID增加、IMT/ID比值改善（t分別2.20、2.00、2.50、2.00、2.37、2.02，P均0.05），而42例在非洛地平治療后IMT、ID及IMT/ID無明顯變化（t分別0.07、0.08、0.07、0.05、0.06、0.02，P均0.05）；治療后頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈

20、的IMT減小、ID增加、IMT/ID比值兩組間頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈的IMT、ID、IMT/ID比值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別-2.16、1.97、2.13、0.24、2.35、1.99，P均0.05）。    3討論    國外臨床實(shí)驗(yàn)如CASTLE研究、CATCH研究、CROSS研究等都將坎地沙坦西酯與其它標(biāo)準(zhǔn)的降壓藥作比較，均表明坎地沙坦西酯治療輕中度高血壓效果與其它種類降壓藥相當(dāng)，不良反應(yīng)甚少，等同于安慰劑1。高血壓引起的血流動(dòng)力學(xué)變化，造成長期的前后負(fù)荷加重，產(chǎn)生心臟及動(dòng)脈管壁結(jié)構(gòu)和功能改變，即心血管重構(gòu)，許多研究證實(shí)高血

21、壓及其并發(fā)癥與心血管重構(gòu)密切相關(guān)5，6。但血壓水平與心血管重構(gòu)的程度并不完全平行，提示除了血流動(dòng)力學(xué)因素，神經(jīng)內(nèi)分泌因子也參與其中。文獻(xiàn)7，8報(bào)道坎地沙坦(16mg/d)能顯著降低左室重量指數(shù)(4.4g/m2)，提高左室舒張功能，舒張時(shí)間平均延長54ms,峰充盈速度6.3cm/s。對(duì)高血壓患者治療的同時(shí)，可以增加小動(dòng)脈的內(nèi)徑、降低IMT/ID比值。本次研究顯示與之相吻合，原發(fā)性高血壓患者在坎地沙坦西酯或非洛地平緩釋片治療24周后收縮壓和舒張壓明顯下降（P均005），且不良反應(yīng)少?？驳厣程菇M治療后LAD、LVIDd、IVSd、PWTd、LVM及LVMI、E峰、A峰與LVEF較治療前有極顯著的改善

22、（P均005），非洛地平組治療后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降顯著（P 均005），LAD、LVIDd 、E峰、A峰與LVEF無明顯變化；兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均005）。說明非洛地平與坎地沙坦對(duì)高血壓LVH都有逆轉(zhuǎn)作用，但坎地沙坦對(duì)高血壓LVH的逆轉(zhuǎn)作用更明顯，而且還有顯著改善心臟功能的作用。同時(shí)對(duì)頸動(dòng)脈重構(gòu)，能使IMT增厚的速度減慢、頸動(dòng)脈ID增大、IMT/ID比值改善（P均0.05），而非洛地平組治療后卻無明顯的差異，提示AT1-R拮抗劑對(duì)血管重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)作用有一定的優(yōu)越。其原因可能與血管壁組織中局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)renin-angiotensin eystem

23、，RAS的存在及AT1-R拮抗劑藥理學(xué)作用相關(guān)。近年研究表明，RAS在高血壓病的心血管重構(gòu)中發(fā)揮著重要的作用，血管內(nèi)皮功能失調(diào)與細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度超負(fù)荷也可能是影響高血壓心血管重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)，三者可能互相關(guān)聯(lián)共同對(duì)高血壓心血管重構(gòu)起作用。AT1-R拮抗劑正是通過抑制這些環(huán)節(jié)而起到逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的作用。    總之，AT1-R拮抗劑坎地沙坦西酯是一個(gè)具備良好降壓效應(yīng)的降壓藥且依從性高，不良反應(yīng)少，對(duì)心臟血管重構(gòu)的改善有一定作用。但由于樣本受限，可能需要  唐顯軍, 陳明. 坎地沙坦-血管緊張素受體拮抗劑的研究進(jìn)展J. 心血管病學(xué)進(jìn)展, 2004, 25（3）：172-175.2 張維忠, 邱麗慧, 范明昌, 等. 高血壓左心室肥厚的診斷探 討-5437例超聲心動(dòng)圖資料分析J. 中國高血壓雜志, 1993, 1（1）：5.3 周慧青, 孫寧玲, 楊松娜, 等.