病理生理學(xué)第五章

1、第五章 缺 氧 由于組織氧的供應(yīng)減少或?qū)ρ醯睦谜系K，而引起代謝、功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)變化的病理過程稱為缺氧。缺氧是臨床多種疾病共有的病理過程，也是一些特殊環(huán)境（如高原、高空）所必有的現(xiàn)象，是許多疾病引起死亡的重要原因。了解和研究缺氧的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，對(duì)臨床防治缺氧、增強(qiáng)機(jī)體代償適應(yīng)能力都有重要意義。 成人在靜息狀態(tài)下，每分鐘耗氧量約為250 ml，劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)可增加89倍。正常人體內(nèi)氧儲(chǔ)極為有限（約1 500 ml），因此必須依賴呼吸、血液循環(huán)等功能的協(xié)調(diào)，完成氧的交換和運(yùn)輸，以保證組織氧的供應(yīng)，其中任何一環(huán)節(jié)的障礙均可導(dǎo)致缺氧。 正常情況下，機(jī)體通過呼吸攝取大氣中的氧，氧與血紅蛋白結(jié)合并經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)

2、運(yùn)輸給組織、細(xì)胞利用。吸入氣中氧的多少，取決于大氣壓和氧含量。氣體進(jìn)入肺后，肺泡氣中的氧在氧分壓差的驅(qū)動(dòng)下向毛細(xì)血管彌散。彌散入血的氧在血管中以物理溶解和與血紅蛋白（Hb） kPa（100 mmHg）時(shí)，100 ml血液可溶解0.3 ml氧。此量遠(yuǎn)不能滿足機(jī)體代謝需要。與Hb結(jié)合是氧運(yùn)輸?shù)闹饕问健Ｃ靠薍b能結(jié)合 ml氧。一個(gè)健康成人每100 ml血液內(nèi)含Hb 15g，最多可結(jié)合20.85 ml氧。Hb結(jié)合氧的多少取決于血液中的氧分壓。 常用的血氧指標(biāo) 血氧分壓（partial pressure of oxygen, PO2）：為溶解于血液的氧分子所產(chǎn)生的張力，故又稱血氧張力（oxygen t

3、ension）。動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）的高低，主要取決于吸入氣體的氧分壓和外呼吸的功能狀態(tài)，正常時(shí)約為 kPa（100 mmHg)。靜脈血氧分壓（PvO2）正常約為5.33kPa（40 mmHg），它可反映組織、細(xì)胞的內(nèi)呼吸狀態(tài)。 血氧容量（oxygen binding capacity, CO2max）：是指100 ml血液中的血紅蛋白，在氧分壓為 kPa (100 mmHg)，溫度為38時(shí)，所能結(jié)合氧的最大ml數(shù)，即100 ml血液中Hb的最大帶氧量，它取決于血液中Hb的質(zhì)（與O2結(jié)合的能力）和量。成人正常血氧容量為20 ml%。 血氧含量（oxygen content, CO2）：指1

4、00 ml血液中實(shí)際含有的氧量（ml數(shù)），包括物理溶解的和化學(xué)結(jié)合的氧量，但因正常時(shí)溶解的氧量很少（0.3 ml%），?？珊雎圆挥?jì)。氧含量取決于氧分壓和氧容量。正常動(dòng)脈血氧含量（CaO2）約為19 ml/dl，靜脈血氧含量（CvO2）約為14 ml/dl。動(dòng)-靜脈氧含量差（CaO2-CvO2）約為5 ml/dl。 血氧飽和度（oxygen saturation, SO2）：指Hb的氧飽和度，即Hb結(jié)合氧的百分?jǐn)?shù)，約等于血氧含量和血氧容量的比值。正常動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）為9398%，混合靜脈血氧飽和度（SvO2）為7075%。SO2主要取決于PO2，PO2與SO2之間的關(guān)系曲線呈S形，稱為

5、氧離曲線（oxygen dissociation curve）（圖5-1）。此外，SO2還與血液pH、溫度、CO2分壓，以及紅細(xì)胞內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸（2,3,-diphosphoglycerate, 2,3-DPG）的變化有關(guān)。血液pH下降、溫度升高、CO2分壓升高或紅細(xì)胞內(nèi) 2,3-DPG增多時(shí)，血氧飽和度變小，氧離曲線右移；反之，氧離曲線左移，血氧飽和度增大。 P50為反映Hb與O2的親和力的指標(biāo)，是指血紅蛋白氧飽和度為50%時(shí)的血氧分壓，正常為3.473.6 kPa（2627 mmHg）。影響氧離曲線左（或右）移的因素均可使P50減?。ɑ蛟龃螅▓D5-1）。 圖5-1 氧離曲線第一節(jié)

6、 缺氧的原因、分類和血氧變化特點(diǎn)根據(jù)缺氧的原因和血氧變化的特點(diǎn)，一般可分為以下四種類型：肺通氣、換氣功能障礙礙吸入氣中氧分壓降低缺氧性缺氧靜脈血分流入動(dòng)脈線粒體損傷血紅蛋白含量減少血紅蛋白結(jié)構(gòu)、功能異常局部循環(huán)功能障礙全身循環(huán)功能障礙線粒體功能受抑制呼吸酶合成減少血液性缺氧循環(huán)性缺氧組織性缺氧用氧障礙供氧不足缺氧圖5-2 缺氧的病因和分類一、 乏氧性缺氧 乏氧性缺氧（hypoxic hypoxia）主要表現(xiàn)為動(dòng)脈血氧分壓降低，氧含量減少，組織供氧不足，又稱低張性缺氧（hypotensive hypoxia）或缺氧性缺氧。（一） 原因1、 吸入氣氧分壓過低 多發(fā)生于海拔3000 m以上的高原、高

7、空，或通風(fēng)不良的坑道、礦井作業(yè)，或吸入低氧混合氣體及被惰性氣體或麻醉劑過度稀釋的空氣。體內(nèi)供氧的多少，首先取決于大氣氧分壓的高低（大氣氧分壓=大氣壓×氧含量）。隨著海拔的升高，大氣壓下降，氧分壓也相應(yīng)降低（表5-1）。表5-1 不同海拔高度下，大氣壓、吸入氣與肺泡氣氧分壓、動(dòng)脈血氧飽和度的變化海拔高度（m）大氣壓（kPa）吸入氣氧分壓（kPa）肺泡氣氧分壓（kPa）動(dòng)脈血氧飽和度（%）0951 000942 000923 000904 000855 000756 000707 000608 000509 0002040 2、外呼吸功能障礙 肺的通氣和/或換氣功能障礙，可致動(dòng)脈血氧分壓

8、和血氧含量降低而發(fā)生缺氧，又稱呼吸性缺氧（respiratory hypoxia）。 3、靜脈血分流入動(dòng)脈 多見于某些先天性心臟病，如房間隔或室間隔缺損伴有肺動(dòng)脈狹窄或肺動(dòng)脈高壓，或法樂氏（Fallots）四聯(lián)癥等，由于右心的壓力高于左心，出現(xiàn)右向左的分流。（二） 血氧變化的特點(diǎn) 動(dòng)脈血的氧分壓、氧含量及血紅蛋白的氧飽和度均降低。由于氧分壓在8 kPa(60 mmHg)以上時(shí)，氧合血紅蛋白解離曲線近似水平線，只有當(dāng)PaO2降至8 kPa以下才會(huì)使SaO2及CaO2顯著減少，導(dǎo)致組織缺氧。此時(shí)組織對(duì)氧的利用代償性加強(qiáng)，因此靜脈血氧分壓、氧含量也相應(yīng)減少，動(dòng)-靜脈氧含量差接近于正?；驕p少。正常毛細(xì)

9、血管血液中還原血紅蛋白濃度約為2.6 g/dl。缺氧性缺氧時(shí)，動(dòng)、靜脈血中的還原血紅蛋白濃度增高。當(dāng)毛細(xì)血管血液中還原血紅蛋白濃度達(dá)到或超過5 g /dl時(shí)，可使皮膚和粘膜呈青紫色，稱為紫紺（cyanosis）。在血紅蛋白含量正常的人，發(fā)紺與缺氧同時(shí)存在，可根據(jù)發(fā)紺的程度大致估計(jì)缺氧的程度。當(dāng)血紅蛋白過多或過少時(shí)，發(fā)紺與缺氧常不一致。例如重度貧血患者，血紅蛋白可降至5 g/dl以下，出現(xiàn)嚴(yán)重缺氧，但不會(huì)發(fā)生紫紺。紅細(xì)胞增多癥患者，血中還原血紅蛋白超過5 g/dl，出現(xiàn)發(fā)紺，但可無缺氧癥狀。二、 血液性缺氧 血液性缺氧（hemic hypoxia）是由于紅細(xì)胞數(shù)量和血紅蛋白含量減少，或

10、血紅蛋白性質(zhì)改變，使血液攜氧能力降低，血氧含量減少或與血紅蛋白結(jié)合的氧不易釋放，而導(dǎo)致組織缺氧。此時(shí)動(dòng)脈血的氧分壓和氧飽和度均正常，故又稱等張性低氧血癥（isotonic hypoxemia）。（一） 原因1、 血紅蛋白含量減少 見于各種原因引起的嚴(yán)重貧血，使血紅蛋白含量減少。雖然血氧分壓和氧飽和度正常，但氧容量降低，氧含量也隨之減少。由于紅細(xì)胞數(shù)目減少，血液粘滯度降低，血流速度加快，使單位時(shí)間內(nèi)對(duì)組織運(yùn)送的氧不致減少過多。一般當(dāng)貧血使紅細(xì)胞壓積低于20%時(shí)，才會(huì)引起對(duì)組織的供氧不足。 2、血紅蛋白性質(zhì)改變 亞硝酸鹽、過氯酸鹽及磺胺衍生物等可使血紅素中二價(jià)鐵氧化成三價(jià)鐵，形成高鐵血紅蛋白（me

11、themoglobin, HbFe3+OH），導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥（methemoglobinemia）。高鐵血紅蛋白中的三價(jià)鐵因與羥基結(jié)合牢固，失去結(jié)合氧的能力，或者血紅蛋白分子中的四個(gè)二價(jià)鐵中有部分氧化成三價(jià)鐵，剩余的二價(jià)鐵雖能結(jié)合氧，但不易解離，導(dǎo)致氧離曲線左移，使組織缺氧。生理情況下，血液中不斷形成極少量的高鐵血紅蛋白，又不斷被血液中的NADH、抗壞血酸、還原型谷胱甘肽等還原劑還原為二價(jià)鐵。所以正常成人血液中的還原血紅蛋白含量不超過血紅蛋白總量的1%2%。當(dāng)亞硝酸鹽等氧化劑中毒時(shí)，如高鐵血紅蛋白含量超過血紅蛋白總量的10%，就可出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)。達(dá)到30%50%，則發(fā)生嚴(yán)重缺氧，全身青紫、

12、頭痛、精神恍惚、意識(shí)不清以至昏迷。 高鐵血紅蛋白血癥最常見于亞硝酸鹽中毒，如食用大量含硝酸鹽的腌菜后，硝酸鹽經(jīng)腸道細(xì)菌作用還原為亞硝酸鹽，大量吸收入血后，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥。當(dāng)血液中HbFe3+OH g/dl時(shí)，皮膚、粘膜可出現(xiàn)青紫顏色，稱為腸源性紫紺（enterogenous cyanosis）。 3、一氧化碳中毒 一氧化碳（CO）與血紅蛋白的親和力比氧與血紅蛋白的親合力高210倍，當(dāng)吸入氣中含有0.1%的CO時(shí)，血液中的血紅蛋白可能有50%為碳氧血紅蛋白（carboxyhemoglobin, HbCO）。HbCO不能與O2結(jié)合，同時(shí)還可抑制紅細(xì)胞的糖酵解，使2，3-DPG生成減少，氧離曲

13、線左移，HbO2中的O2不易釋放，從而加重組織缺氧。當(dāng)血液中的HbCO增至10%20%時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、乏力、眩暈、惡心和嘔吐等癥狀；增至50%時(shí)，可迅速出現(xiàn)痙攣、呼吸困難、昏迷，甚至死亡。此時(shí)，病人的動(dòng)脈血氧分壓不降低，其皮膚、粘膜呈HbCO的櫻桃紅色。 4、血紅蛋白與氧的親和力異常增高 某些因素可增強(qiáng)氧與血紅蛋白的親和力，氧離曲線左移，氧不易釋放。如輸入大量庫(kù)存血（庫(kù)存血中2，3-DPG含量降低），或輸入大量堿性液體（pH升高通過Bohr效應(yīng)增強(qiáng)Hb與O2的親和力）；此外，已發(fā)現(xiàn)30多種血紅蛋白病，由于肽鏈中存在氨基酸替代，例如鏈第92位的精氨酸被亮氨酸取代，以致Hb與O2的親和力比正常的H

14、b高幾倍，從而使組織缺氧，并有代償性的紅細(xì)胞增多。 （二）血氧變化的特點(diǎn) 血液性缺氧時(shí)，由于血紅蛋白數(shù)量減少或性質(zhì)改變，使血氧容量降低，動(dòng)脈血氧含量也隨之降低（Hb與O2親和力增強(qiáng)引起的血液性缺氧例外，其血氧容量和血氧含量可不低）；由于外呼吸功能正常，動(dòng)脈血氧分壓和氧飽和度正常；由于O2與Hb的親和性增高，氧不易釋放，使動(dòng)-靜脈氧含量差減?。回氀∪说膭?dòng)脈血氧分壓正常，但毛細(xì)血管床中的平均血氧分壓較低，血管-組織間的氧分壓差減小，氧向組織彌散的驅(qū)動(dòng)力減小，使動(dòng)-靜脈氧含量差減小。 單純貧血時(shí)，患者皮膚、粘膜呈蒼白色；CO中毒時(shí)，病人皮膚、粘膜呈櫻桃紅色；O2與Hb的親和性增高時(shí)，皮膚、粘膜呈鮮

15、紅色；高鐵血紅蛋白血癥患者，皮膚、粘膜呈棕褐色（咖啡色）或類似發(fā)紺的顏色，稱為腸源性紫紺。三、 循環(huán)性缺氧 循環(huán)性缺氧（circulatory hypoxia）是指因血流速度減慢，血流量減少，單位時(shí)間內(nèi)供給組織的氧量減少而引起的缺氧，又稱為低血流性缺氧或低動(dòng)力性缺氧（hypokinetic hypoxia）。 在循環(huán)性缺氧中，因動(dòng)脈血灌流不足引起的缺氧稱為缺血性缺氧（ischemic hypoxia），因靜脈血回流障礙引起的缺氧稱為淤血性缺氧（congestive hypoxia）。（一） 原因 1、全身性循環(huán)障礙 見于心力衰竭和休克。心力衰竭病人心輸出量減少，向全身各組織器官運(yùn)送的氧量減少，

16、同時(shí)又可因靜脈回流受阻，引起組織淤血和缺氧。全身性循環(huán)障礙引起的缺氧，易致酸性代謝產(chǎn)物蓄積，發(fā)生酸中毒，使心肌收縮力進(jìn)一步減弱，心輸出量降低，加重循環(huán)性缺氧，形成惡性循環(huán)，病人可死于因心、腦、腎的重要器官嚴(yán)重缺氧而發(fā)生的功能衰竭。2、局部性循環(huán)障礙 見于動(dòng)脈硬化、血管炎、血栓形成和栓塞、血管痙攣或受壓等。因血管阻塞或受壓，引起局部組織缺血性或淤血性缺氧。（二） 血氧變化的特點(diǎn) 循環(huán)性缺氧時(shí)，動(dòng)脈血氧分壓、氧容量、氧含量和氧飽和度均正常。但因血流緩慢，血液通過毛細(xì)血管的時(shí)間延長(zhǎng)，組織、細(xì)胞從血液中攝取的氧量相對(duì)較多，同時(shí)由于血流淤滯，二氧化碳含量增加，促使氧離曲線右移，釋氧增加，致使靜脈血氧分壓

17、和氧含量降低，因而動(dòng)-靜脈氧含量差增大。缺血性缺氧時(shí)，組織器官蒼白。淤血性缺氧時(shí)，組織從血液中攝取的氧量增多，毛細(xì)血管中還原血紅蛋白含量增加，易出現(xiàn)發(fā)紺。四、 組織性缺氧組織性缺氧是指因組織、細(xì)胞利用氧的能力減弱而引起的缺氧。（一） 原因1、 線粒體功能受抑制 生物氧化過程中產(chǎn)生的部分（約50%）能量用于ADP的磷酸化，合成ATP。氧化磷酸化是細(xì)胞生成ATP的主要途徑，而線粒體是氧化磷酸化的主要場(chǎng)所。任何影響線粒體呼吸或氧化磷酸化的因素都可引起組織性缺氧。氧化磷酸化受抑制 某些藥物或毒物可抑制或阻斷呼吸鏈中某一部位的電子傳遞，使氧化磷酸化過程受阻，引起組織性缺氧，ATP生成減少（圖5-3）。例

18、如，氰化物中毒時(shí)，CN-與細(xì)胞色素aa3鐵原子中的配位鍵結(jié)合，形成氰化高鐵cyt aa3，使細(xì)胞色素氧化酶不能還原，失去傳遞電子的功能，呼吸鏈中斷，生物氧化受阻；氧化磷酸化解偶聯(lián) 寡霉素和2，4-二硝基酚等雖不抑制呼吸鏈的電子傳遞，但可使作用物氧化產(chǎn)生的能量不能用于ADP的磷酸化，使氧化磷酸化解偶聯(lián)，ATP生成減少。 胍乙啶 抗霉素A 氰化物 巴比妥 苯乙雙胍 一氧化碳 魚藤酮 8-氫-羥基喹啉 硫化氫 柰醌 疊氮化合物 NADHFMN CoQcyt bcyt c1cyt ccyt aa3O2 琥珀酸FAD 圖5-3 呼吸鏈及氧化磷酸化抑制劑作用環(huán)節(jié)示意圖2、 呼吸酶合成減少 維生素B1是丙酮

19、酸氧化脫羧所需輔酶的組成成分，維生素B2（核黃素）是FMN和FAD的組成成分，維生素PP（煙酰胺）是NAD+的組成成分，這些維生素的嚴(yán)重缺乏可影響氧化磷酸化過程。3、 線粒體損傷 高溫、大量放射線輻射和細(xì)菌毒素等可損傷線粒體，引起線粒體功能障礙，ATP生成減少。（二） 血氧變化的特點(diǎn) 動(dòng)脈血氧分壓、血氧含量、血氧容量和血氧飽和度均正常。此時(shí)組織利用氧減少，靜脈血氧分壓、血氧含量和氧飽和度都高于正常，動(dòng)-靜脈血氧含量差降低。 雖然可將缺氧分為上述四種類型，但實(shí)際常見的缺氧多為兩種或多種缺氧混合存在，如失血性休克病人，即有循環(huán)性缺氧，又可因大量失血加上復(fù)蘇過程中大量輸液使血液過度稀釋，引起血液性缺

20、氧，若并發(fā)肺功能障礙，則又可出現(xiàn)乏氧性缺氧。 各種類型缺氧的特點(diǎn)見表5-2。表5-2 各型缺氧的原因和血氧特點(diǎn)乏氧性缺氧血液性缺氧循環(huán)性缺氧組織性缺氧原 因吸入氣氧分壓過低外呼吸功能障礙靜脈血分流入動(dòng)脈血紅蛋白含量減少血紅蛋白性質(zhì)改變?nèi)硇匝h(huán)障礙局部性循環(huán)障礙線粒體功能受抑制呼吸酶合成減少線粒體損傷血氧特點(diǎn) 動(dòng)脈血氧分壓NNN 動(dòng)脈血氧含量NN 動(dòng)脈血氧容量NNN 動(dòng)脈血氧飽和度NNN 動(dòng)-靜脈氧差N或第二節(jié) 缺氧時(shí)機(jī)體的機(jī)能與代謝變化 機(jī)體對(duì)缺氧的反應(yīng)，取決于缺氧發(fā)生的速度、程度、部位、持續(xù)的時(shí)間以及機(jī)體的機(jī)能代謝狀態(tài)。輕度缺氧或缺氧初期，機(jī)體各系統(tǒng)出現(xiàn)一系列代償性變化，以增加氧的供應(yīng)或提

21、高組織利用氧的能力。嚴(yán)重缺氧而機(jī)體代償不全時(shí)，可導(dǎo)致組織代謝障礙和各系統(tǒng)功能紊亂，甚至引起死亡。一、 呼吸系統(tǒng)的變化 動(dòng)脈血氧分壓降低，刺激頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器，反射性興奮呼吸中樞，使呼吸加深加快，肺泡通氣量增加，這是對(duì)急性缺氧最重要的代償反應(yīng)，其意義在于：呼吸深快可把原來未參與換氣的肺泡調(diào)動(dòng)起來，以增大呼吸面積，提高氧的彌散，使PaO2和SaO2升高；呼吸深快使更多的新鮮空氣進(jìn)入肺泡，從而提高肺泡氣氧分壓，降低二氧化碳分壓；呼吸深快時(shí)胸廓?jiǎng)佣仍龃?，胸腔?fù)壓增加，促進(jìn)靜脈回流，回心血量增多，促使肺血流量和心輸出量增加，有利于氣體在肺內(nèi)的交換和氧在血液的運(yùn)輸。 低張性缺氧引起的肺泡通氣反

22、應(yīng)與缺氧持續(xù)的時(shí)間有關(guān)。如人進(jìn)入高原后，立即發(fā)生輕度到中度的通氣增加，47天后通氣增加達(dá)到高峰（可達(dá)在平原的5-7倍），久居高原后，肺通氣量逐漸回降，僅略高于平原水平。急性缺氧的通氣反應(yīng)是由外周化學(xué)感受器引起的，但此時(shí)的過度通氣可導(dǎo)致低碳酸血癥，腦積液中CO2分壓降低，對(duì)腦干化學(xué)感受器的化學(xué)刺激減弱，抑制通氣反應(yīng)，部分抵消外周化學(xué)感受器興奮呼吸的作用。數(shù)日后，通過腎臟代償性排出HCO3-，腦積液中的HCO3-也逐漸通過血腦屏障進(jìn)入血液，使腦組織中pH逐漸恢復(fù)正常，解除對(duì)中樞化學(xué)感受器的抑制作用，使外周化學(xué)感受器的作用得以充分發(fā)揮。在高原停留一段時(shí)間后或久居高原的人，通氣反應(yīng)逐漸減弱，這可能是由

23、于外周化學(xué)感受器對(duì)低氧的敏感性降低所致。據(jù)觀察，世居高原者頸動(dòng)脈體的體積較世居平原人的大倍，慢性阻塞性肺疾患和先天性心臟病患者的頸動(dòng)脈體也增大，但在缺氧晚期，增大的頸動(dòng)脈體中嗜鋨體的中心縮小、暈輪加寬，有時(shí)整個(gè)嗜鋨體為空泡所取代，這可能是頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器敏感性降低的原因。 血液性缺氧及組織性缺氧，由于動(dòng)脈血氧分壓正常，所以沒有呼吸加強(qiáng)反應(yīng)。嚴(yán)重的急性缺氧可直接抑制呼吸中樞，出現(xiàn)周期性呼吸，呼吸減弱甚至呼吸停止。主要因?yàn)槿毖踔苯佑绊懼袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的能量代謝。 少數(shù)人從平原快速進(jìn)入3 000 m以上高原時(shí)，發(fā)生高原肺水腫，表現(xiàn)為呼吸困難，咳粉紅色泡沫痰或白色泡沫痰，肺部有濕羅音等。高原肺水腫的發(fā)生

24、機(jī)制尚不十分明了，可能與下列因素有關(guān)：缺氧導(dǎo)致肺內(nèi)各部位小動(dòng)脈不均勻收縮，血液轉(zhuǎn)移至收縮弱的部位，使其毛細(xì)血管內(nèi)壓增高，液體滲出增多；缺氧直接或間接引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增強(qiáng)，液體滲出；缺氧導(dǎo)致交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)，外周血管收縮，肺血流量增多，液體容易外滲。寒冷、勞累、肺部感染、過量吸煙飲酒、精神緊張等都可能誘發(fā)高原肺水腫。高原肺水腫一旦形成，將明顯加重機(jī)體缺氧。二、 循環(huán)系統(tǒng)的變化（一）心臟功能變化1、 心率 急性輕度或中度缺氧時(shí)，心率增快，其原因可能為：動(dòng)脈血氧分壓降低，興奮頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器，反射性引起心率加快；缺氧致呼吸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，經(jīng)肺牽張反射抑制心迷走神經(jīng)，興奮心

25、交感神經(jīng)，心率加快；缺氧刺激心血管運(yùn)動(dòng)中樞，增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)，興奮心臟-腎上腺素能受體，心率加快；缺氧患者如伴有血管擴(kuò)張，血壓下降，還可通過壓力感受器的作用，使心率加快。嚴(yán)重缺氧可直接抑制心血管運(yùn)動(dòng)中樞，并引起心肌能量代謝障礙，而使心率減慢。 2、心肌收縮力 缺氧初期，交感神經(jīng)興奮，作用于心臟-腎上腺素能受體，使心肌收縮力增強(qiáng)。以后，由于缺氧所致的酸中毒和心肌抑制因子的形成，能抑制心肌，使心肌收縮力減弱。極嚴(yán)重的缺氧可直接抑制心血管運(yùn)動(dòng)中樞和心肌的能量代謝障礙，使心肌收縮力減弱。3、心輸出量 動(dòng)物和人體觀察均發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)入高原的初期，心輸出量顯著增加，久居高原后，心輸出量逐漸回降。缺氧初期，心輸

26、出量的增加是由于交感神經(jīng)興奮使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)，以及因呼吸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)而致的回心血量增加。心輸出量增加，使器官供血得以改善，是對(duì)缺氧有效的代償。極嚴(yán)重的缺氧可因心率減慢、心肌收縮力減弱，出現(xiàn)心輸出量降低。 久居高原、慢性阻塞性肺疾病和先天性心臟病患者，由于肺血管收縮、肺動(dòng)脈壓升高，可使右心室負(fù)荷加重，右心室肥大，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生心力衰竭。（二）器官血流量的變化 急性缺氧時(shí)，心肌和腦的血管擴(kuò)張，血流增加，而皮膚和其它內(nèi)臟的血管收縮，血流量減少。血液的這種重新分布有利于保證重要生命器官氧的供應(yīng)，因而具有重要的代償意義。 1、腦血流量的變化 腦的代謝活動(dòng)有賴于腦血流量與腦的氧耗量之間的動(dòng)態(tài)平衡。動(dòng)脈血

27、氧分壓和血氧含量降低可引起腦血管擴(kuò)張、腦血流量增加，以保證腦組織的供氧相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)PaO2低于6.657.98 kPa(5060 mmHg)或腦靜脈血PO2低于3.724.66 kPa(2835 mmHg)時(shí)，腦血管擴(kuò)張、腦血流量明顯增加。腦血流對(duì)低氧的反應(yīng)與低氧持續(xù)的時(shí)間有關(guān)。人初至高原時(shí)，腦血流量開始顯著增加，以后逐漸降低。 缺氧引起腦血管擴(kuò)張、腦血流量增加的機(jī)制，尚不十分清楚，可能與下列因素有關(guān)：¬細(xì)胞外液的pH下降 有實(shí)驗(yàn)證明缺氧伴有高碳酸血癥時(shí)，腦血流量增加更為顯著，并與腦組織pH下降相關(guān)。而嚴(yán)重過度通氣可以降低急性低氧下的腦血流量；­缺氧可反射性引起腦血管擴(kuò)張，

28、這可能是PO2下降刺激頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器反射性引起的。有實(shí)驗(yàn)表明，動(dòng)脈血氧含量減少比PO2降低所導(dǎo)致的腦血流增加作用更強(qiáng)，其機(jī)制不清楚；®代謝產(chǎn)物的作用 有文獻(xiàn)報(bào)道，缺氧時(shí)腦內(nèi)腺苷水平增高1001 000倍。腺苷是極強(qiáng)的血管擴(kuò)張物質(zhì)。¯缺氧對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的直接作用 缺氧可激活腦血管平滑肌細(xì)胞膜上的K+通道，K+外流，細(xì)胞膜超極化，血管舒張。缺氧激活K+通道的機(jī)制不明，可能與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的超極化因子（endothelium derived hyperpolarizing factor，EDHF）有關(guān)。另外，局部K+增高，也可引起腦血管擴(kuò)張。 低血氧下腦血流量的增加

29、，可使腦的總氧量增加17%。但由于腦是處于一個(gè)容積固定的密閉顱腔內(nèi)，顱內(nèi)腦組織、腦脊液和血液三者處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，以維持正常的顱內(nèi)壓力。腦血流經(jīng)動(dòng)、靜脈與顱外相通，顱內(nèi)腦血流是唯一能迅速變化的成分，腦血流的變化直接影響顱內(nèi)壓力并呈正相關(guān)。低氧下腦血流明顯升高與急性高原病有關(guān)。 2、冠狀血流量的變化 心肌的能量主要來源于有氧代謝。正常成人安靜狀態(tài)下的冠脈血流量約占心輸出量的4%。正常心肌對(duì)血中氧攝取量很大，可高達(dá)65%70%，但心肌對(duì)氧的儲(chǔ)備能力較小。因此，在缺氧時(shí)心肌靠增加攝氧量來糾正缺氧的能力有限。急性缺氧時(shí)，只能通過冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，增加冠狀動(dòng)脈血流量來提高心肌的供氧量。 冠脈血流量增加的機(jī)制

30、主要為：缺氧引起交感神經(jīng)興奮，心肌收縮力增強(qiáng)，心室內(nèi)壓升高，主動(dòng)脈壓增高，冠狀血管灌流壓增高；交感神經(jīng)興奮可能引起以-腎上腺素能受體分布占優(yōu)勢(shì)的小冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張；局部代謝產(chǎn)物對(duì)冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張作用。心肌缺血缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞的ATP生成減少，其降解產(chǎn)物腺苷產(chǎn)生增多，同時(shí)腺苷脫氨酶活性降低，腺苷滅活減少，使局部腺苷濃度增加。腺苷對(duì)冠狀血管有很強(qiáng)的擴(kuò)張作用，主要引起小冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，血流量增加。冠狀血管內(nèi)皮可合成舒血管作用很強(qiáng)的前列腺環(huán)素（PGI2）。缺氧時(shí)，PGI2合成增多。此外，心肌缺氧時(shí)，局部CO2、乳酸、K+、磷、緩激肽、組胺等增加，都可致冠狀血管擴(kuò)張。 慢性缺氧時(shí)，心肌組織中毛細(xì)血管增生，有助于

31、改善心肌供氧。 缺氧時(shí)冠狀血管的擴(kuò)張，有重要的代償意義。但當(dāng)嚴(yán)重缺氧時(shí)，雖經(jīng)代償，仍不能保證心肌的血氧供應(yīng)，心肌可出現(xiàn)功能紊亂，甚至變性壞死。 3、肺循環(huán)的變化 正常肺循環(huán)具有以下特點(diǎn)：流量大（相當(dāng)于體循環(huán)的血流量）；壓力低（靜息時(shí)的肺動(dòng)脈平均壓為1.6-2.0 kPa，僅為體循環(huán)壓的1/6）；阻力低（約100 dyne·s·cm-5）;容量大（肺循環(huán)血容量約為450ml，約占全身血量的9%）。 缺氧可引起肺動(dòng)脈和肺靜脈收縮，但主要使肺小動(dòng)脈收縮，肺動(dòng)脈壓升高。肺血管收縮的代償意義在于改變肺血流量及肺內(nèi)的血液分布，使肺泡通氣-灌流比率恢復(fù)平衡。例如，在高原缺氧時(shí)，肺血管收縮

32、，肺動(dòng)脈壓升高，有可能使灌流不足的肺尖或肺的其它區(qū)域得到較多的血流，從而提高氧的彌散。 缺氧引起肺血管收縮的機(jī)制尚不十分清楚，目前認(rèn)為與下列因素有關(guān)：缺氧對(duì)平滑肌的直接作用：缺氧使平滑肌細(xì)胞膜對(duì)Na+、Ca2+的通透性增高，促使Na+、Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致肌細(xì)胞興奮性與收縮性增高。缺氧還可抑制平滑肌細(xì)胞膜上的K+通道，使K+外流減少，細(xì)胞膜去極化，Ca2+內(nèi)流，血管收縮；體液因素的作用：缺氧促使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組織胺和5-羥色胺，它們可引起肺血管收縮；血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用：血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生和釋放內(nèi)皮舒張因子（endothelium derived relaxing factor, EDRF）

33、和內(nèi)皮收縮因子(endothelium derived contracting factor, EDCF),它們?cè)谘軓埩Φ恼{(diào)節(jié)中具有重要作用。EDRF的本質(zhì)是一氧化氮（nitric oxide, NO）。NO具有很強(qiáng)的舒血管作用。除了NO以外，血管內(nèi)皮細(xì)胞還可產(chǎn)生具有擴(kuò)血管作用的前列環(huán)素（PGI2）。NO和PGI2在維持肺循環(huán)的低壓、低阻狀態(tài)中起重要作用。除了舒血管物質(zhì)外，內(nèi)皮細(xì)胞還可產(chǎn)生內(nèi)皮素（endothelin, ET）和血栓素A2 (TXA2)等縮血管物質(zhì)。近年來的研究表明，缺氧時(shí)，一方面內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)NO的合成釋放減少，另一方面，肺血管平滑肌細(xì)胞對(duì)NO的反應(yīng)性降低。同時(shí)，缺氧可促進(jìn)肺血

34、管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET增多。目前認(rèn)為它們是缺氧性肺血管收縮反應(yīng)的重要發(fā)生機(jī)制；交感神經(jīng)的作用： 缺氧時(shí)，動(dòng)脈血氧分壓降低刺激頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈化學(xué)感受器，反射性地通過交感神經(jīng)興奮經(jīng)1受體引起肺血管收縮。有實(shí)驗(yàn)證明，缺氧后肺血管1受體增加，受體減少。因此，缺氧性肺血管反應(yīng)的發(fā)生是多因素綜合作用的結(jié)果。 長(zhǎng)期慢性缺氧可導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)的改建（remoduling），主要表現(xiàn)為細(xì)胞增殖，無肌型微動(dòng)脈的肌化（muscularization），血管壁中膠原和彈性纖維沉積，最終使血管壁增厚、變硬，反應(yīng)性降低，形成穩(wěn)定的肺動(dòng)脈高壓。持久的肺動(dòng)脈高壓，可因右心室后負(fù)荷增加而導(dǎo)致右心室肥大以至衰竭。缺氧性肺動(dòng)脈高壓是高原

35、心臟病和肺源性心臟病的主要發(fā)病環(huán)節(jié)。4、毛細(xì)血管增生 慢性缺氧可引起組織中毛細(xì)血管增生，尤其是心臟、腦和骨骼肌的毛細(xì)血管增生更為顯著。毛細(xì)血管的密度增加有利于氧向細(xì)胞的彌散，具有代償意義。缺氧時(shí)毛細(xì)血管增生的機(jī)制不明。腺苷可刺激血管生成，缺氧時(shí)ATP生成減少，腺苷形成增多。此外，缺氧可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelium growth factor, VEGF）產(chǎn)生和釋放，后者具有較強(qiáng)的促進(jìn)毛細(xì)血管生成的作用。三、 血液系統(tǒng)的變化 缺氧時(shí)血液系統(tǒng)的變化主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞增多、骨髓造血增強(qiáng)和血紅蛋白氧解離曲線右移，從而增加氧的運(yùn)輸和血紅蛋白釋放氧，在缺氧的適應(yīng)中有重要意義

36、。（一）紅細(xì)胞增多 急性缺氧時(shí)，主要是通過對(duì)外周化學(xué)感受器的刺激反射性地引起交感神經(jīng)興奮，使脾臟等儲(chǔ)血器官收縮將儲(chǔ)存的血液釋放入體循環(huán)，循環(huán)血中的紅細(xì)胞數(shù)增多。慢性缺氧時(shí)紅細(xì)胞增多主要是由骨髓造血增強(qiáng)所致，這一過程是由腎臟產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）介導(dǎo)的。 胚胎時(shí)期，EPO主要在肝臟合成，出生后腎臟成為EPO生成的主要場(chǎng)所。各種原因引起的缺氧，刺激腎小球旁器產(chǎn)生EPO，其機(jī)制可能為：缺氧作用于頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器，經(jīng)神經(jīng)反射引起腎臟產(chǎn)生EPO。此反射的中樞可能在下丘腦，因?yàn)橄虑鹉X腫瘤或下丘腦受刺激時(shí)都有紅細(xì)胞增多癥出現(xiàn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體系統(tǒng)可通過多種

37、激素介導(dǎo)EPO生成；缺氧致交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，同時(shí)血漿中去甲腎上腺素、加壓素和血管緊張素增多，導(dǎo)致EPO生成增多；缺氧時(shí)腎內(nèi)乳酸增多，可導(dǎo)致腎皮質(zhì)的腺苷酸環(huán)化酶活性增高，cAMP水平上升，促進(jìn)EPO的生成；缺氧顯著刺激腎組織內(nèi)前列腺素E2和前列腺環(huán)素的合成，從而促進(jìn)腎內(nèi)EPO生成。降低灌流液中的氧分壓，可增加離體灌注大鼠腎臟合成EPO的能力，推測(cè)腎臟組織本身存在氧感受（oxygen sensor）機(jī)制，調(diào)控腎內(nèi)EPO的合成釋放。 EPO的生物學(xué)作用包括：促進(jìn)干細(xì)胞向原紅細(xì)胞分化；加速幼紅細(xì)胞的分裂增殖；促使網(wǎng)織紅細(xì)胞的成熟與釋放；促進(jìn)血紅蛋白合成。 紅細(xì)胞和Hb增多可增加血液的氧容量和氧

38、含量，增加組織的供氧量，使缺氧在一定程度內(nèi)得到改善。但如果紅細(xì)胞過度增多（高原居民紅細(xì)胞數(shù)可高達(dá)6×1012/L 9×1012/L，血球比積可達(dá)60%90%），則可使血液粘滯度和血流阻力明顯增加，以致血流減慢，并加重心臟負(fù)擔(dān)，而對(duì)機(jī)體不利。（二）、紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG含量增多，Hb氧離曲線右移 正常人在短時(shí)間內(nèi)上升并在數(shù)千米海拔的高山停留6h-24h，紅細(xì)胞中的2，3-DPG便可迅速增加，36h左右達(dá)高峰。2，3-DPG水平往往與高度成正比，返回平原后數(shù)小時(shí)恢復(fù)。在高原長(zhǎng)期居住后，可能因紅細(xì)胞增多已為主要代償方式，故2，3-DPG的升高不象登高初期那樣明顯。 2，3-DP

39、G是哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞中主要的含磷化合物，它是在紅細(xì)胞內(nèi)糖酵解支路中產(chǎn)生的（圖5-4），二磷酸變位酶（DPGM）催化它的合成，二磷酸甘油酸磷酸酶（DPGP）促進(jìn)它的分解。紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG的含量受三個(gè)因素的調(diào)節(jié)：糖酵解速度；DPGM和DPGP活性；2，3-DPG與血紅蛋白的結(jié)合量。 葡萄糖 DPGM DPGP DPGP 1,3二磷酸甘油酸 2，3-DPG 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 丙酮酸 乳 酸 圖5-4 2，3-DPG的生成與分解 缺氧時(shí)紅細(xì)胞中2，3-DPG的生成增多是因?yàn)椋旱蛷埿匀毖鯐r(shí)氧合血紅蛋白（HbO2）減少，脫氧血紅蛋白（HHb）增多。HbO2的中央孔穴小不能結(jié)合2，3-DP

40、G，而HHb的中央空穴大可結(jié)合2，3-DPG（圖5-5）。HHb增多，對(duì)2，3-DPG的結(jié)合增加，紅細(xì)胞內(nèi)游離的2，3-DPG減少，使2，3-DPG對(duì)磷酸果糖激酶和DPGM的抑制作用減弱，從而使糖酵解增強(qiáng)，2，3-DPG生成增多；低張性缺氧時(shí)出現(xiàn)的代償性過度通氣所致呼吸性堿中毒，以及由于脫氧血紅蛋白稍偏堿性，致使pH增高，pH增高能激活磷酸果糖激酶使糖酵解增強(qiáng)，同時(shí)促進(jìn)DPGM的活性，并抑制DPGP的活性，使2，3-DPG合成增加，分解減少。 圖5-5 2，3-DPG與HHb結(jié)合的空穴示意圖 紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG增多，降低血紅蛋白與氧的親和力，使氧離曲線右移，促使氧合血紅蛋白解離，其主要機(jī)制

41、為：2，3-DPG與還原血紅蛋白（HHb）結(jié)合，使其空間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，從而結(jié)合氧的能力降低；2，3-DPG本身為酸性，紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG增多，使細(xì)胞內(nèi)pH降低，通過Bohr效應(yīng)降低血紅蛋白與氧的親和力。 缺氧時(shí)，紅細(xì)胞中的2，3-DPG含量增多，氧離曲線右移，有利于紅細(xì)胞釋放出更多的氧，供組織、細(xì)胞利用。但同時(shí)又可減少肺毛細(xì)血管中血紅蛋白與氧的結(jié)合。因此，缺氧時(shí)，氧離曲線右移究竟對(duì)機(jī)體有利或有弊，取決于吸入氣、肺泡氣及動(dòng)脈血氧分壓的變化程度。若動(dòng)脈血氧分壓由13.3kPa降至，其變動(dòng)范圍正處于氧離曲線平坦段，對(duì)動(dòng)脈血氧飽和度影響不大（如從95%降至93%）。此時(shí)的曲線右移，有利于血液內(nèi)的氧向組

42、織釋放；若動(dòng)脈血氧分壓降低處于氧離曲線陡直部分，此時(shí)的氧離曲線右移將嚴(yán)重影響肺泡毛細(xì)血管中血紅蛋白與氧的結(jié)合，使動(dòng)脈血氧飽和度下降，因而沒有代償意義。 高原缺氧、貧血、慢性心力衰竭、先天性紫紺性心臟病和慢性阻塞性肺疾病等，都可因缺氧而使2，3-DPG濃度增加。一般認(rèn)為，急性缺氧時(shí)，過度通氣引起的呼吸性堿中毒是2，3-DPG增加的主要原因。而慢性缺氧時(shí)（如先天性紫紺性心臟病），2，3-DPG的增加主要是由脫氧血紅蛋白比例增高所致。四、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化 腦組織的能量主要來源于葡萄糖的有氧氧化，而腦內(nèi)葡萄糖和氧的儲(chǔ)備量很少，因此腦組織對(duì)缺氧極為敏感，其中大腦皮層和小腦灰質(zhì)耗氧最多對(duì)缺氧也最敏感。腦

43、的重量?jī)H為體重的2%3%，而腦血流量卻占心輸出量的15%，腦的氧耗量占總氧耗量的23%。一般情況下，腦組織完全缺氧15秒，即可引起昏迷幾分鐘，完全缺氧3分鐘以上，可致昏迷數(shù)日，完全缺氧8分鐘10分鐘，常致腦組織發(fā)生不可逆損害。 急性缺氧可引起頭痛、乏力、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、思維能力減退、多語(yǔ)好動(dòng)、煩躁或欣快、判斷能力和自主能力減弱、情緒激動(dòng)和精神錯(cuò)亂等。嚴(yán)重缺氧時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制，表現(xiàn)為表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、甚至意識(shí)喪失。慢性缺氧時(shí)，精神癥狀較為緩和，可表現(xiàn)出精力不集中，容易疲勞，輕度精神抑郁等。缺氧引起腦組織形態(tài)學(xué)變化主要是腦細(xì)胞腫脹、變性、壞死及間質(zhì)腦水腫。缺氧時(shí)腦組織能量代謝障礙，AT

44、P生成減少，使神經(jīng)細(xì)胞膜鈉泵功能障礙，細(xì)胞內(nèi)的鈉不能移向細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)鈉離子聚集，滲透壓增高，并吸收水分，引起腦細(xì)胞水腫。血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，使腦的微循環(huán)受阻，加之缺氧和乳酸等代謝產(chǎn)物蓄積，使微血管壁通透性增高，引起腦間質(zhì)水腫。腦水腫既可增加腦的體積和顱內(nèi)壓力，使靜脈回流受阻，加重腦循環(huán)障礙，又可阻礙血氧向腦細(xì)胞內(nèi)彌散，從而加重腦組織缺氧，形成惡性循環(huán)。此外缺氧可引起腦血管擴(kuò)張，腦血流增加，也使顱內(nèi)壓力升高。研究證實(shí)，缺氧時(shí)的顱內(nèi)壓明顯升高與急性高原病有關(guān)。五、組織、細(xì)胞的變化缺氧時(shí)組織、細(xì)胞可出現(xiàn)一系列機(jī)能、代謝和結(jié)構(gòu)的改變。其中有的起代償作用，有的是缺氧所致的損害性

45、改變。（一）、ATP生成減少，無氧酵解增強(qiáng) 細(xì)胞內(nèi)的氧大約80%90%在線粒體內(nèi)用于氧化磷酸化生成ATP。正常線粒體氧分壓約為0，如果低于，將引起線粒體呼吸功能降低，ATP生成減少。呼吸功能降低的主要原因是脫氫酶活性下降。由于ATP生成減少，ATP/ADP比值降低，使磷酸果糖激酶活性增強(qiáng)，因而糖酵解加強(qiáng)，但糖酵過程中僅產(chǎn)生少量ATP，只能在一定程度上補(bǔ)償能量的不足。糖酵解加強(qiáng)，生成的NADH增多。NADH在細(xì)胞內(nèi)聚集，可抑制檸檬酸的合成，影響三羧酸循環(huán)。糖酵解加強(qiáng)，丙酮酸生成增加。丙酮酸不能氧化，它可在乳酸脫氫酶的催化下，從NADH接受氫還原為乳酸，NAD+又可作為酵解酶的受氫體，使糖酵解得以

46、繼續(xù)進(jìn)行，乳酸生成不斷增加，結(jié)果將引起乳酸性酸中毒。 臨床及實(shí)驗(yàn)研究中，常用血中乳酸濃度，或更精確些，用血中乳酸/丙酮酸比值作為判斷缺氧程度的指標(biāo)。正常時(shí)，全血乳酸鹽含量約1/L2.0mmol/L) ，丙酮酸鹽含量少于，乳酸/丙酮酸比值小于6，缺氧時(shí)此值升高。（二）、神經(jīng)遞質(zhì)合成減少及解毒功能降低 細(xì)胞內(nèi)氧大約有10%20%在線粒體外（核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體及過氧化物體等）用于類固醇激素、膽汁酸、膽色素的生物合成、藥物及毒物的降解和生物轉(zhuǎn)化（解毒）以及神經(jīng)遞質(zhì)如兒茶酚胺的羥化過程等，線粒體外用氧的Km值（最大反應(yīng)之1/2所需O2）遠(yuǎn)高于線粒體內(nèi)用氧，因此缺氧時(shí)首先影響線粒體外用氧，影響神經(jīng)遞質(zhì)等

47、的合成及解毒功能。（三）、線粒體的改變 慢性缺氧可使線粒體數(shù)量增多，表面積增大，從而有利于氧的彌散。在慢性缺氧的適應(yīng)過程中，線粒體中呼吸鏈的酶（如細(xì)胞色素氧化酶）含量增多，琥珀酸脫氫酶的活性增強(qiáng)，可起一定代償作用。但嚴(yán)重缺氧可引起線粒體變性、腫脹、嵴斷裂，甚至外膜破裂，基質(zhì)外溢，加之線粒體內(nèi)Ca2+聚集，使ATP產(chǎn)生進(jìn)一步減少。（四）、細(xì)胞膜的變化 缺氧時(shí)由于ATP生成減少，供給膜上“鈉泵”（Na+-K+-ATP酶）的能量不足；同時(shí)細(xì)胞內(nèi)乳酸增多，pH降低，使細(xì)胞膜通透性升高，因而細(xì)胞內(nèi)Na+增多，K+減少；由于細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，可發(fā)生細(xì)胞水腫；細(xì)胞內(nèi)Na+增多和K+減少，還可使細(xì)胞膜電位負(fù)值

48、變小，而使細(xì)胞功能減弱。嚴(yán)重缺氧時(shí)，細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性增高，Ca2+內(nèi)流增多，同時(shí)由于ATP減少影響Ca2+的外流和攝取，使胞漿Ca2+濃度增加。Ca2+可抑制線粒體的呼吸功能，激活磷脂酶，使膜磷脂分解。此外，Ca2+還可激活一種蛋白酶，使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，從而增加氧自由基的形成，加重細(xì)胞的損傷。 （五）、溶酶體的變化 嚴(yán)重缺氧時(shí)ATP生成減少，細(xì)胞內(nèi)酸中毒，可使溶酶體膜穩(wěn)定性降低，通透性升高，甚至破裂，溶酶體內(nèi)蛋白水解酶（如酸性磷酸酶、組織蛋白酶、b葡萄糖醛酸酶等）逸出，引起細(xì)胞自溶，基底膜破壞。（六）、肌紅蛋白增加 久居高原的人或動(dòng)物，骨骼肌組織中的肌紅蛋白含量增加。由

49、于肌紅蛋白在體內(nèi)的總量較多，它與氧的親合力又大于血紅蛋白（當(dāng)氧分壓為時(shí)，血紅蛋白的氧飽和度為10%，而肌紅蛋白的氧飽和度為70%），因而肌紅蛋白增加可自血液中攝取更多的氧，成為機(jī)體一個(gè)重要的儲(chǔ)氧庫(kù)。另外，肌紅蛋白增多還可加快氧在組織中的彌散。第三節(jié) 影響機(jī)體對(duì)缺氧耐受性的因素 缺氧對(duì)機(jī)體的影響與缺氧的原因、缺氧發(fā)生的速度、程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。大劑量氰化物中毒時(shí)生物氧化過程迅速受阻，可在幾分鐘內(nèi)死亡。而在3 700m高原地區(qū)，適應(yīng)良好的個(gè)體可正常工作、生活，一般情況下可不出現(xiàn)明顯的癥狀。缺氧的發(fā)生速度不同，對(duì)機(jī)體的影響也不同。如CO中毒時(shí)，當(dāng)半數(shù)血紅蛋白與CO結(jié)合失去帶氧能力時(shí)，即可危及生命。而

50、貧血時(shí)，即使血紅蛋白減少一半，病人仍可正常生活。這是因?yàn)榍罢甙l(fā)生速度快，機(jī)體代償功能未能充分發(fā)揮，后者一般發(fā)生慢，可通過機(jī)體的代償作用，增加對(duì)組織、細(xì)胞氧的供應(yīng)和利用。 除了上述因素外，機(jī)體對(duì)缺氧的耐受性還受機(jī)體的代償適應(yīng)能力和代謝狀態(tài)等多種因素的影響。1、 年齡 隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)缺氧的耐受性降低。其原因是全身血管逐漸硬化，重要器官的血流量減少，同時(shí)隨著年齡的增長(zhǎng)，呼吸的殘氣量增加，肺泡通氣量減少，氣體彌散障礙，動(dòng)脈血氧分壓降低。加上年老時(shí)的細(xì)胞代謝改變，膜通透性的變化，線粒體的損傷，呼吸酶活性的改變及骨髓造血功能減退等均易造成組織對(duì)缺氧的耐受性降低。2、 機(jī)體的機(jī)能和代謝狀態(tài) 機(jī)體代謝

51、率高時(shí)，氧耗量大，需氧量多，對(duì)缺氧的耐受性就差。如精神過度緊張，中樞神經(jīng)興奮，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，寒冷，發(fā)熱等均可致機(jī)體代謝率增高，耗氧量增加，對(duì)缺氧的耐受性減弱。相反，中樞神經(jīng)抑制，人工低溫可降低腦的耗氧量，使機(jī)體對(duì)缺氧的耐受性增強(qiáng)。3、 個(gè)體或群體差異 無論人或動(dòng)物，個(gè)體之間或群體之間對(duì)缺氧的耐受性都有很大差異。進(jìn)入相同高原的人，有的極易發(fā)生急性高山反應(yīng)或急性高山病，而有的卻能獲得良好的適應(yīng)。有的民族世代居住在高原，仍能繁衍昌盛，并可將這種適應(yīng)能力遺傳給下一代，提示對(duì)高原缺氧的適應(yīng)與遺傳機(jī)制有關(guān)。4、 適應(yīng)性鍛煉 體育鍛煉可使心、肺功能增強(qiáng)，氧化酶活性增高，血液運(yùn)氧能力提高，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)缺氧的耐受性。某些心肺疾病也能通過適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動(dòng)提高對(duì)缺氧的耐受性，使病情得到適當(dāng)改善。擬進(jìn)入高原的人，通過在一定程度的缺氧環(huán)境中進(jìn)行體育鍛煉，如階梯式適應(yīng)運(yùn)動(dòng)（逐漸增加運(yùn)動(dòng)量和海拔高度），能使機(jī)體獲得較好的適應(yīng)，提高對(duì)缺氧的耐受性。此外，運(yùn)動(dòng)員在低氧環(huán)境中訓(xùn)練，能有效提高耐力和運(yùn)動(dòng)成績(jī)。 近年來研究發(fā)現(xiàn)，給機(jī)體一定程度的預(yù)缺氧刺激，可顯著提高機(jī)體對(duì)再次缺氧的耐受性，其機(jī)制尚不十分清楚。有人認(rèn)為，急性重復(fù)缺氧可能使組織、細(xì)胞發(fā)生某種