FL-120型沸騰干燥制粒機清潔驗證方案

1、文件編號：FL-120型沸騰干燥制粒機清潔驗證方案 文件編號：批準人：生效日期：第1頁 共24頁文件編號：審批表第2頁 共24頁文件編號：目錄1 概述2 目的3 驗證小組、成員及職責 4 風險評估5 驗證內(nèi)容6 偏差及處理7 變更及處理8 再驗證周期9 附表第3頁 共24頁文件編號：1、概述1.1 本公司固體制劑車間（非頭孢車間）于2014年5月采購的FL-120型沸騰干燥制粒機是哈爾濱納諾機械設(shè)備有限公司生產(chǎn)，主要用于膠囊劑、片劑制粒工序使用，該設(shè)備安裝于防爆制粒間。該設(shè)備由主機系統(tǒng)、進風系統(tǒng)、排風系統(tǒng)、清洗系統(tǒng)以及自動控制系統(tǒng)組成。其基本工作原理是在密閉的條件下從高速濕法混合制粒機經(jīng)過濕顆

2、粒整粒機把濕顆粒通過負壓吸入干燥倉體內(nèi)；經(jīng)過過濾的熱空氣使?jié)耦w粒充分流化并實現(xiàn)干燥；在封閉狀態(tài)下以潔凈熱空氣為載體，使物料達到沸騰狀態(tài)。由于物料沸騰，因此能充分混合均勻，當物料噴入霧狀粘合劑時，粉狀物料會逐漸粘合成粒狀,迅速地進行熱交換，從而完成混合制粒干燥過程。如物料不需要制粒，也可只作干燥設(shè)備用。1.2 沸騰干燥制粒機是車間生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備，對該設(shè)備進行徹底清潔能夠保證藥品質(zhì)量，避免污染和交叉污染，降低微生物的污染。因此制定了該設(shè)備的清潔操作規(guī)程，保證該設(shè)備的清潔有效。該設(shè)備在固體制劑車間主要用于奧硝唑膠囊、加替沙星片、鹽酸非索非那定片等產(chǎn)品的干燥。沸騰干燥制粒機清潔驗證屬于新購設(shè)備的首次驗

3、證，根據(jù)公司驗證計劃該設(shè)備定于2015年進行清潔驗證確認，如在確認過程中有任何異常情況及變更，按變更管理規(guī)程中的要求進行變更。1.3 驗證計劃：FL-120型沸騰干燥制粒機清潔驗證預(yù)計在2016年2月20日之前完成。1.4 編制依據(jù)：1.4.1 藥品生產(chǎn)驗證指南（2003年版）1.4.2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）1.4.3 藥品GMP指南口服固體制劑（2011年08月第一版）1.4.4 中華人民共和國藥典（2015版）2、目的:確認FL-120型沸騰干燥制粒機按規(guī)定的清潔SOP進行清潔，能夠保證清潔效果，避免產(chǎn)生污染及交叉污染；對該設(shè)備清潔效果從肉眼檢測、化學殘留和微生物角度進行

4、評估，確認清潔效果可以達到規(guī)定的要求，使用該設(shè)備清潔后不會給下一產(chǎn)品帶來的污染風險，從而保證產(chǎn)品安全、有效。3、驗證小組、成員及職責第4頁 共24頁文件編號：第5頁 共24頁文件編號：4.1 取樣計劃的風險管理評估第6頁 共24頁文件編號：第7頁 共24頁文件編號：第8頁 共24頁文件編號：第9頁 共24頁文件編號：5、驗證內(nèi)容 5.1 驗證前人員培訓(xùn)所有參與驗證小組人員必須全部經(jīng)過系統(tǒng)、嚴格的培訓(xùn)確認，再經(jīng)過提問考核的方式，評價驗證小組人員的培訓(xùn)效果及本次驗證內(nèi)容的掌握情況。驗證小組成員培訓(xùn)結(jié)果驗證參與人員培訓(xùn)簽到表凈區(qū)內(nèi)同時做設(shè)備的放置時限驗證。 5.3 清潔方法要點5.3.1 清潔溶劑：

5、飲用水、熱飲用水、純化水。5.3.2 清洗用具：清洗泵、水桶、毛刷、抹布、手持式水槍； 5.3.3 清洗周期的確定5.3.3.1 每批生產(chǎn)結(jié)束進行清洗。 5.3.3.2 更換不同品種時進行清洗。 5.3.3.3 設(shè)備經(jīng)過重大檢修后進行清洗。第1頁 共24頁文件編號：5.3.3.4 突發(fā)事件發(fā)生使設(shè)備污染時進行清洗。5.3.3.5 設(shè)備閑置超過有效期時進行清洗。5.3.4 清潔操作：5.3.4.1 生產(chǎn)結(jié)束后把生產(chǎn)的中間產(chǎn)品運送到中間站并做好記錄和標示，對文件記錄進行歸整，對設(shè)備表面殘留的物料粉末及顆粒進行清掃。5.3.4.2 設(shè)備不可自動清洗，可以進行拆卸的部位，首先進行拆卸。拆卸完畢運送到容

6、器具清潔間進行手工清潔，首先用飲用水浸泡30min，然后用潔凈抹布對各部位反復(fù)擦洗，擦洗至無肉眼可見的異物為止（肉眼觀察的距離約為50cm，房間的照度約為300勒克斯，觀察的角度為90度及45度角兩個角度，觀察人員的視力需要大于1.0。）。用純化水沖洗3遍，及時用經(jīng)除菌過濾的壓縮空氣吹干。5.3.4.3 設(shè)備不可自動清洗，并且不可進行拆卸的部分，在操作間進行手工清潔，先用手持式水槍接飲用水進行沖洗，再用潤濕的潔凈抹布對設(shè)備各部位反復(fù)擦洗，擦洗至無肉眼可見的異物為止（肉眼觀察的距離約為50cm，房間的照度約為300勒克斯，觀察的角度為90度及45度角兩個角度，觀察人員的視力需要大于1.0。）。把

7、與物料直接接觸的部分用純化水沖洗3遍，用經(jīng)除菌過濾的壓縮空氣吹干。不與物料直接接觸的部分用清洗干凈的潔凈抹布用純化水潤濕擦洗一遍即可。用經(jīng)除菌過濾的壓縮空氣吹干。5.3.4.4 可以進行自動清洗的部位進行在線清洗。5.3.4.4.1 對自動清洗泵站的管路系統(tǒng)進行檢查，無誤后開啟自動清洗泵站，打開排水閥門，設(shè)備預(yù)洗10min，對設(shè)備內(nèi)部殘留的物料進行沖刷清洗。5.3.4.4.2 設(shè)定進水溫度為80，對設(shè)備內(nèi)表面繼續(xù)沖洗20min。5.3.4.4.3 熱水清洗結(jié)束后，移出流化床料車檢查設(shè)備清洗情況，重點檢查設(shè)備最難清潔的部位：設(shè)備的流化室頂部、沸騰床的底部、沸騰床底部邊沿和沸騰床內(nèi)壁上沿。肉眼檢查

8、應(yīng)無肉眼可見的物料殘留（肉眼觀察的距離約為50cm，房間的照度約為300勒克斯，觀察的角度為90度及45度角兩個角度，觀察人員的視力需要大于1.0。）如果有物料殘留重需手工清潔，用潤濕的潔凈抹布對殘留部位反復(fù)擦洗，擦洗至無肉眼可見的異物為止。5.3.4.4.4 在觸摸屏上設(shè)定用純化水淋洗三遍，每次淋洗10分鐘，每次淋洗結(jié)束后必須把設(shè)備及排水管路內(nèi)的殘留水排空，然后用壓縮空氣吹干管路系統(tǒng)。第2頁 共24頁文件編號：5.3.4.5 設(shè)備閑置超過有效期時，直接開啟飲用水沖洗10min，清洗結(jié)束后，移出流化床檢查設(shè)備清洗情況，重點檢查設(shè)備最難清潔的部位：設(shè)備的流化室頂部、沸騰床的底部、沸騰床底部邊沿和

9、沸騰床內(nèi)壁上沿。肉眼檢查應(yīng)無肉眼可見的物料殘留（肉眼觀察的距離約為50cm，房間的照度約為300勒克斯，觀察的角度為90度及45度角兩個角度，觀察人員的視力需要大于1.0。）在觸摸屏上設(shè)定用純化水淋洗三遍，每次淋洗10分鐘，每次淋洗結(jié)束后必須把設(shè)備及排水管路內(nèi)的殘留水排空。然后用壓縮空氣吹干管路系統(tǒng)。5.3.4.6 濕法制粒機和沸騰干燥制粒機都清洗結(jié)束后，鏈接濕法制粒機與沸騰制粒機之間的物料管路，設(shè)定沸騰制粒機的進風溫度為80，對沸騰干燥制粒機及濕法制粒機烘干30min。5.3.4.7 設(shè)備的外表面使用經(jīng)除菌過濾的壓縮空氣吹干。5.3.4.8 干燥的設(shè)備及容器具密封保存，整個清洗消毒結(jié)束后及時

10、填寫清潔消毒記錄，填寫“已清潔”狀態(tài)標示牌。5.4 清潔驗證取樣方法的選擇：沸騰干燥制粒機是不規(guī)則的設(shè)備，設(shè)備自動清洗過程中，設(shè)備內(nèi)壁各處清潔的情況是有差異的。設(shè)備內(nèi)難以清潔的部位因該重點的關(guān)注。擦拭取樣是能對最難清潔部位直接取樣，取有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評價整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗的結(jié)果能直接反映出各取樣點的清潔狀況，為優(yōu)化清潔規(guī)程提供依據(jù)，故本次取樣方法采取擦拭取樣法。5.5 取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗，驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。5.5.1 擦拭工

11、具選擇藥簽，藥簽必須滿足以下條件5.5.1.1 藥簽?zāi)鼙徊潦萌軇┓己玫臐櫇瘢?.5.1.2 藥簽有一定的機械強度和韌性，不易脫落纖維，不對生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生不利影響。5.5.2 擦拭溶劑的選擇：5.5.2.1 奧硝唑、加替沙星、鹽酸非索非那定擦拭溶劑均選擇50%的乙醇溶液。5.5.3 擦拭取樣的操作：5.5.3.1 準備一塊500mm×500mm平整光潔與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材.第3頁 共24頁文件編號：5.5.3.2 在鋼板上用鋼錐劃出400mm×400mm 的區(qū)域，每隔100mm劃線，形成16塊100mm×100mm。5.5.3.3 配制含有待測物濃度為0.016

12、%的溶液，定量裝入噴霧器；5.5.3.4 將約10ml溶液盡量均勻地噴在400mm×400mm的區(qū)域內(nèi)；5.5.3.5 根據(jù)實際噴出溶液量計算單位面積的物質(zhì)量（約1g/cm²）5.5.3.6 用電吹風溫和的吹干不銹鋼板。5.5.3.7 用擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣，表面在向前移動的同時將其從一邊移動到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面，旋轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，但與前一次擦拭移動方向垂直，按下圖所示進行擦拭取樣，每個方格（100cm²）換一個擦拭棉簽，共擦拭10個方格；5.5.3.8 奧硝唑擦拭棉簽分別放入100ml容量瓶中，

13、加乙醇超聲溶解，冷卻至室溫，用乙醇稀釋至刻度；加替沙星擦拭棉簽分別放入100ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解，冷卻至室溫，用0.1mol/L鹽酸稀釋至刻度；鹽酸非索非那定擦拭棉簽分別放入100ml容量瓶中，加流動相超聲溶解，冷卻至室溫，用流動相稀釋至刻度；5.5.3.9 用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率應(yīng)不小于80%。回收率的RSD應(yīng)小于20%。5.6 取樣位置的確認5.6.1 殘留取樣點：選擇設(shè)備的最差清潔區(qū)域作為取樣點。這些區(qū)域清潔難度和殘留水平代表對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，根據(jù)設(shè)備構(gòu)造，設(shè)備與物料接觸的表面，并結(jié)合實際經(jīng)驗判斷設(shè)備最難清洗的部位為流化室頂部、沸騰床的底部、沸

14、騰床底部邊沿和沸騰床內(nèi)壁上沿，故選擇此四個部位取樣為殘留取樣點。第4頁 共24頁文件編號：5.6.2 微生物取樣：微生物取樣應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。沸騰床的底部、沸騰床底部邊沿和沸騰床內(nèi)壁上沿周圍為較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。5.6.3 設(shè)備示意圖5.7 清潔驗證合格標準：5.7.1 設(shè)備清潔干燥完成后，首先進行肉眼觀察，重點檢查設(shè)備最難清潔的部位：設(shè)備的流化室頂部、沸騰床的底部、沸騰床底部邊沿和沸騰床內(nèi)壁上沿。肉眼觀察的距離約為50cm，房間的照度約為300勒克斯，觀察的角度為90度及45度角兩個角度，觀察人員的視力需要大于1.0。設(shè)備內(nèi)外

15、表面光潔，無肉眼可見異物及水印。人員對光滑的表面目檢能達到 1-4g/cm²的殘留。5.7.2 表面殘留限度計算5.7.2.1 L假設(shè)殘留物均勻的分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解到生產(chǎn)中。設(shè)下批產(chǎn)品的批量為Bkg，因殘留物濃度最高為10×10-6，即10mg/kg，則殘留物總量最大為B×10×10-6=10B（mg）；5.7.2.2 單位面積殘留物限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA（cm2）則表面殘留物限度L為10B/SA（mg/cm2）；為了確保安全，一般應(yīng)除以安全因子F，即得L=10B/(SA*F)（mg/cm2）;取

16、安全因子F=10，則L=B/SA（mg/cm2）=103B/SA（g/cm2）.5.7.2.3 固體制劑車間使用濕法制粒機生產(chǎn)的產(chǎn)品批量表：第5頁 共24頁文件編號：加替沙星片、鹽酸非索非那定片等。由于鹽酸非索非那定片的批量最小，以獲取最差情況下的表面殘留物限度，故選擇鹽酸非索非那定片為B產(chǎn)品。5.7.2.4 該設(shè)備主要用于奧硝唑膠囊、加替沙星片、鹽酸非索非那定片、一清顆粒、奧硝唑陰道泡騰片等產(chǎn)品的生產(chǎn)。本設(shè)備首次生產(chǎn)以上各品種，為了確保FL-120型沸騰干燥制粒機生產(chǎn)完所有的品種后，按照規(guī)定的清潔SOP對所有產(chǎn)品都能夠有效地清潔，能夠保證清潔效果，避免產(chǎn)生污染及交叉污染；不會給下一產(chǎn)品帶來的

17、污染風險。故用于該設(shè)備生產(chǎn)的奧硝膠囊、加替沙星片、鹽酸非索非那定片做檫拭殘留檢測，一清顆粒做最終淋洗水檢測。因奧硝唑膠囊與奧硝唑陰道泡騰片的主成分均為奧硝唑，故本次清潔驗證只做奧硝唑膠囊的殘留檢測。5.7.2.5 測算沸騰干燥制粒機內(nèi)表面積約為9.98m2。5.7.2.6 計算單位面積上允許殘留的物料限度L= B/SA（mg/cm2）=103B/SA（g/cm2）=.103*35.46/9.98*10000=0.35（g/cm2）5.7.3 微生物檢測限度標準為100CFU /25 cm25.8 為了使本次驗證的數(shù)據(jù)及記錄更具有說服力，現(xiàn)將所有進入潔凈區(qū)取樣的操作人員、設(shè)備、儀器及取樣用的容器

18、/器具等規(guī)定如下：5.8.1 所有進入潔凈區(qū)取樣的人員必須按照更衣程序進入潔凈區(qū)。并嚴格執(zhí)行生產(chǎn)人員進入潔凈區(qū)操作規(guī)程的相關(guān)規(guī)定。5.8.2 設(shè)備儀器、容器/器具必須按照車間要求在進入潔凈區(qū)之前在脫外清潔間用75%乙醇擦拭。并嚴格執(zhí)行物料、設(shè)備等物品進入潔凈區(qū)操作規(guī)程的相關(guān)規(guī)定。5.8.3 取樣容器分類：5.8.3.1 理化類：所有做理化類相關(guān)實驗的容器/器具可采用車間潔凈區(qū)提供的經(jīng)清洗合格的容器/器具取樣；第6頁 共24頁文件編號：5.8.3.2 生物類：所有做有關(guān)微生物實驗的容器/器具必須采用符合標準的無菌的輸液瓶、三角瓶、培養(yǎng)皿、鑷子等。5.8.4 培養(yǎng)皿準備：按照2015版藥典和我公司

19、要求進行。5.8.5 取樣編號：所有已取樣樣品均需按照相應(yīng)的檢測項目進行統(tǒng)一編號，并能區(qū)分開產(chǎn)品的生產(chǎn)批號。5.8.6 取樣登記：所有的取樣樣品均需有記錄，包括：取樣時間、取樣人、取樣工序、取樣批號、取樣內(nèi)容、取樣容器/器具、取樣數(shù)量、復(fù)核人，見附表。5.8.7 取樣數(shù)量：取樣數(shù)量要能滿足實驗檢測用量，不得多取或不按要求取樣。5.8.8 取樣時間：取樣時間必須及時、準確，不得拖延時間取樣或提早取樣，以防所取樣品失去代表性，無法滿足檢測要求。5.8.9 取樣權(quán)限：所有的取樣操作及與取樣相關(guān)的活動必須得到驗證組長的授權(quán)批準并得到車間同意后，授權(quán)取樣人員方可執(zhí)行取樣操作或進行與取樣相關(guān)的活動。未經(jīng)驗

20、證組長批準而擅自取樣或進行與取樣相關(guān)活動的非授權(quán)人員，車間有權(quán)利否決其取樣資格及進行取樣相關(guān)活動。5.8.10 取樣方法：5.8.10.1 殘留限度取樣：奧硝唑膠囊、加替沙星片、鹽酸非索非那定片殘留限度取樣，用擦拭溶劑潤濕棉簽頭后按在取樣表面上，用力使棉簽壓緊，平穩(wěn)緩慢的擦拭取樣位置，1支橫方向呈致密 S型擦拭，另1支豎方向呈致密 S型擦拭。每個部位均勻分散選擇三個點，每點取樣約25cm2，每點用2支棉簽重復(fù)擦拭取樣后分別投入3個100ml潔凈具塞錐形瓶中,貼簽標注，作為化學殘留檢驗樣；一清顆粒殘留限度取樣，在沸騰干燥制粒機排水口用錐形瓶取最終淋洗水作為檢測對象，檢測電導(dǎo)率及TOC。5.8.1

21、0.2 微生物限度取樣：每個部位均勻分散選擇四個點，25cm2/點，每點用2支棉分別蘸取滅菌PH7.0-Nacl蛋白胨緩沖液后，1支橫方向呈致密 S型擦拭，另1支豎方向呈致密 S型擦拭。每支棉簽擦拭完后立即用無菌鑷子折斷投入盛有200ml無菌PH7.0-Nacl蛋白胨緩沖液的錐形瓶中，將瓶迅速搖晃1min，作為微生物限度供試液。5.8.10.3 棉簽擦拭取樣示意圖：第7頁 共24頁文件編號：5.8.10.4 殘留限度取樣和微生物限度取樣不得重復(fù)在同一點上。5.9 檢測項目、方法及標準5.9.1 外觀5.9.1.1 檢測方法：目檢5.9.1.2 合格標準：設(shè)備內(nèi)表面應(yīng)光潔，無肉眼可見異物。5.9

22、.2 殘留限度5.9.2.1 分別描述以下各品種的殘留限度檢測方法：5.9.2.1.1.1.檢測方法： 紫外分光光度法；5.9.2.1.1.2.對照品溶液的制備：精密稱定奧硝唑?qū)φ掌愤m量，加入乙醇分別制備成含奧硝唑0.1ug/ml、0.3ug/ml、0.5ug/ml、0.7ug/ml、1.0ug/ml、1.2ug/ml的對照品溶液，照紫外分光光度法，于312nm處分別測定其吸收度，以吸收度為橫座標，對照品濃度為縱座標進行回歸，計算回歸方程，R 0.999，ya+bx。第8頁 共24頁文件編號：5.9.2.1.1.3.供試品溶液的制備：將擦拭后的棉簽分別放入25ml量瓶中，加入乙醇適量，超聲溶解

23、，冷卻至室溫，用乙醇稀釋至刻度。取濾液作為供試品溶液，于312nm處測定其吸收度，代入上述回歸方程，計算各點有效物質(zhì)的含量；5.9.2.1.1.4. 合格標準：表面殘留物限度0.35µg/cm2。5.9.2.1.2 加替沙星片：5.9.2.1.2.1.檢測方法： 紫外分光光度法；5.9.2.1.2.2.對照品溶液的制備：精密稱定加替星對照品適量，加入0.1mol/L鹽酸溶液分別制備成含加替沙星0.1ug/ml、0.3ug/ml、0.5ug/ml、0.7ug/ml、1.0ug/ml、1.2ug/ml的對照品溶液，照紫外分光光度法，于219nm處分別測定其吸收度，以吸收度為橫座標，對照品

24、濃度為縱座標進行回歸，計算回歸方程，R 0.999，ya+bx。5.9.2.1.2.3.供試品溶液的制備：將擦拭后的棉簽分別放入25ml量瓶中，加入0.1mol/L鹽酸溶液適量，超聲溶解，冷卻至室溫，用0.1mol/L鹽酸稀釋至刻度。取濾液作為供試品溶液，于219nm處測定其吸收度，代入上述回歸方程，計算各點有效物質(zhì)的含量：5.9.2.1.2.4.合格標準：表面殘留物限度0.35µg/cm2。5.9.2.1.3 鹽酸非索非那定片：5.9.2.1.3.1.檢測方法： 高效液相色譜法；5.9.2.1.3.2.對照品溶液的制備：精密稱定經(jīng)干燥恒重的鹽酸非索非那定對照品適量，加入流動相溶液分

25、別制備成含鹽酸非索非那定0.1ug/ml、0.3ug/ml、0.5ug/ml、0.7ug/ml、1.0ug/ml、1.2ug/ml的對照品溶液，照高效液相色譜法，于219nm處分別測定其峰面積，以峰面積為橫座標，對照品濃度為縱座標進行回歸，計算回歸方程，R 0.999，ya+bx。5.9.2.1.3.3.供試品溶液的制備：將擦拭后的棉簽分別放入25ml量瓶中，加入流動相適量，超聲溶解，冷卻至室溫，用流動相稀釋至刻度。取濾液作為供試品溶液，于312nm處測定其峰面積，代入上述回歸方程，計算各點有效物質(zhì)的含量：5.9.2.1.3.4.合格標準：表面殘留物限度0.35µg/cm2。5.9.2.1.4 一清顆粒5.9.2.1.4.1.最終淋洗水