2019年整理34無環(huán)鳥苷治療皰疹病毒感染

1、無環(huán)鳥苷治療皰疹病毒感染感染人體的皰疹病毒有 8種：單純皰疹病毒（HSV，按病毒血清學(xué)可分為 I型和n型）、 水痘一帶狀皰疹病毒（VZV）、細(xì)胞巨化病毒 （CMV）、EB病毒、人皰疹病毒-6型、人皰疹病 毒-7型和人皰疹病毒-8型。其中由前兩種病毒所致的單純皰疹和帶狀皰疹感染在皮膚科比 較常見，雖然一般來講感染并不重，但前者易反復(fù)發(fā)作，而VZV感染常有后遺神經(jīng)痛，尤其在因疾病、藥物等因素所致的免疫功能不全患者，則病程長，發(fā)病次數(shù)多，甚至可導(dǎo)致嚴(yán)重的全身感染，并危及生命。但在治療方面，由于許多抑制病毒復(fù)制的藥物也將影響機(jī)體細(xì) 胞的代謝，且當(dāng)確診為病毒感染時， 往往復(fù)制已達(dá)高峰， 多數(shù)細(xì)胞早受損傷

2、，故迄今抗病毒 藥物為數(shù)不多，效果也不好。但現(xiàn)已知在病毒和機(jī)體細(xì)胞的代謝上是有差異的，井進(jìn)行丁化療作用于病毒代謝特殊部位的研究?，F(xiàn)將對皰疹病毒感染有較好療效的合成化療藥物無環(huán)鳥 苷的藥理特性及臨床應(yīng)用情況介紹如下：無環(huán)鳥苷的化學(xué)式H3NHO2 '-脫氧鳥嘌呤H0 |/。、|無環(huán)鳥苷無環(huán)鳥苷的藥理無環(huán)鳥苷（Acyclovir,ACV ），過去又名無環(huán)鳥嘌呤核苷 （acycloguanosine），商品名為 Zovirax或 Wellcome248u,化學(xué)名9-（2-羥基乙氧基）甲基鳥嘌呤，它是在第9位上帶無環(huán)側(cè) 鏈的鳥嘌呤衍化物，和 2-脫氧鳥嘌呤很類似，從以下的結(jié)構(gòu)可看出它們的關(guān)系。A

3、CV在試管內(nèi)和在實驗動物中均可證實具有高度的抗皰疹病毒活性。在試管內(nèi)抗HSV1活性ED50在0.10.5卩M之間；抗HSV?的活性稍差；（ED50為12卩M）;抗VZV的ED50在17卩M間；抗CMV的活性變異較大，ED50從10100卩M不等。從一些動物實 驗中，包括鼠腦接種、兔眼感染和豚鼠皮膚感染試驗等也都證明ACV有高度的抗HSV1活性。ACV能大大延長HSV，大腦感染的小鼠存活時間，Park報告注射致死量的 HSV1到鼠腦，12小時后再皮下注射 ACV 40100mg/公斤/ 日,結(jié)果21目的存活率達(dá)3373%不等。 在對兔實驗性單純皰疹角膜炎眼用3%ACV，并用30%阿糖腺苷和0.5

4、%碘苷作對照的試驗中證實以3%ACV軟膏的效果最佳。最近對鼠的研究還證明全身應(yīng)用ACV能減少神經(jīng)節(jié)中皰疹病毒的貯存。治療 HSV 腦炎的作用也較阿糖腺苷更大 （試管內(nèi) ACV 抗 HSV 1的效力比 阿阿糖腺苷約大 100 倍）。但它無抗牛痘病毒、腺病毒V 型和各種 RNA 病毒的作用?？诜?ACV 后，在狗和小鼠吸收很好，猴吸收最差，人的吸收居中。迸人體內(nèi)后穩(wěn)定， 在大鼠、小鼠、狗及人體內(nèi)大部分不改變，用藥 24 小時內(nèi)化驗?zāi)?，清楚地顯示大部分 ACV 末被代謝， 尿中有 95%以上是原藥， 約 1%為羥氧基甲基鳥嘌呤。 藥物按二室模型分布全身， 在鼠的試驗表明 ACV 在各組織中的水平，除

5、在腦組織中水平較低外，其余與血漿中水平相 似。它在人血漿中的半衰期為 3.16 小時。應(yīng)用放射免疫法測定 ACV 在人體血漿中的濃度 : 用5mg/Kg經(jīng)8小時后，在腎功能正常者為 0.68.2卩mol/升，在腎功能差者為 2157卩mol/ 升。ACV主要經(jīng)腎排泄，小鼠口服48小時后，50%排泄于尿中，其余在糞便中。ACV 的作用機(jī)制已大致清楚。 Langston 己證實 HSV 和 VZV 在受感染的細(xì)胞內(nèi)可產(chǎn)生 一種特異的胸腺嘧啶激酶。當(dāng)應(yīng)用 ACV 后，它優(yōu)先為受皰疹病毒感染的細(xì)胞所吸收，依靠 胸腺嘧啶激酶的磷酸化作用 （phosphorylation） ，先使 ACV 與其單磷酸化鏈

6、結(jié)合成 ACV 單磷 酸鹽，繼而進(jìn)一步磷酸化使 ACV 轉(zhuǎn)換成二磷酸鹽，最后變成 ACV 三磷酸鹽。 ACV 三磷酸 鹽作為鳥嘌呤三磷酸鹽的競爭性抑制劑，它可以終止 DNA 鏈的延長，對病毒 DNA 多聚酶 活性產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制作用 （實驗證明它對病毒 DNA 多聚酶活性的抑制作用要比對哺乳動物 細(xì)胞 DNA 多聚酶活性的抑制作用大1030倍），從而阻滯了皰疹病毒 DNA 的復(fù)制。這一機(jī)理構(gòu)成了 ACV 對皰疹病毒高度選擇性抑制的基礎(chǔ)。關(guān)于ACV的給藥途徑和劑量，一般常用為靜脈注射，劑為2.57.5mg/kg，每8小時一次；也有報告用250mg/m2每8小時一次，或 250mg357mg每12小

7、時一次，但亦可皮下 注射、腹腔內(nèi)注射，口服及局部外用，眼用 （3 5%）。ACV 的毒性反應(yīng)較過去的一些抗病毒藥為小。 在兔和鼠的研究證實， 全身應(yīng)用和局部 眼用ACV耐受都很好。長期使用ACV，不抑制免疫反應(yīng)，無致癌和致畸胎作用。Park對14例癌癥病人用 ACV 靜注以預(yù)防皰疹病毒感染， 結(jié)果均末見毒性反應(yīng)的證據(jù)。 不少報告認(rèn) 為它對造血系統(tǒng)、 肝、腎均無明顯毒性。 迄今已報道的不良反應(yīng)包括： 暫時性血清肌酐升高， 靜注時所致的腫痛和暫時性靜脈炎以及在免疫損傷病人中發(fā)生的譫妄和肝酶升高。鑒于 ACV 較難溶解及它大部分通過腎臟排泄，故在脫水和腎臟病人應(yīng)慎用。無環(huán)鳥苷的臨床應(yīng)用一、HSV 感

8、染 :許多臨床資料都說明 ACV 對局限性和播散性 HSV 感染均有良好的療效，特別當(dāng)早期 使用時，效果更好。這些資料都是將 ACV 應(yīng)用于免疫損傷病人合并 HSV 感染者。 Selby 等 報告了 8 名癌腫并發(fā) HSV 感染病人 （其中 6 名為局限性 HSV 感染， 2 名為播散性 HSV 感染 ） 應(yīng)用 ACV 治療的結(jié)果。在局限性 HSV 感染中，大多數(shù)病人有嚴(yán)重的口周感染，經(jīng)治療后 皮損在 24 小時內(nèi)開始愈合，療后 72 小時完全結(jié)痂；在播散性 HSV 感染中， 1 例 HSV 肺炎 在療后 3 天痊愈，另 1 例療后 2 天退熱。同年， C'Meara 等每 8 小時一

9、次用 ACV2 5mg kg 靜注，治療 1 名白血病經(jīng)化療后引起口周復(fù)發(fā)性單純皰疹的兒童，經(jīng)治后48 小時皮損即干涸。但停藥后復(fù)發(fā)，再用仍有效，局部外用5ACV 軟膏也有效，作者認(rèn)為 ACV 可控制皮損，但不能防止復(fù)發(fā)。Teare等甩ACV375mg靜注，每12小時一次也治愈了 1例全身HSV 感染的病人。他們認(rèn)為 ACV 能阻止 HSV 感染的進(jìn)展，特別是當(dāng)發(fā)生威脅生命的 HSV 感染 時，ACV治療應(yīng)考慮。最近，Heaton等又報告了 1例腎移植病人在移植后 12天發(fā)生了嚴(yán)重 的全身性 HSV 感染，出現(xiàn)口腔潰瘍，發(fā)熱，精神異常，白細(xì)胞和血小板下降，全身情況很 差，經(jīng)應(yīng)用每日二次 ACV

10、 250mg 靜注后， 3天內(nèi)即進(jìn)步， 白細(xì)胞上升， 病毒播散 （Viral shedding） 停止，腦電圖改善，最后終于挽救了病人的生命。隨后，已出現(xiàn)了幾個 ACV 治療 HSV 感染的雙盲對照方法的報告。 Mitchell 等對 24 名免疫損傷合并粘膜皮膚 HSV 感染病人中的 11 名應(yīng)用 ACV 靜注治療，其余 13 名作為對照。 結(jié)果在應(yīng)用 ACV 組中，在新皮損停止發(fā)生、皮損結(jié)痂、愈合，疼痛停止和病毒播散終止的 時間等方面均較對照組明顯地縮短，故他們認(rèn)為 ACV 對免疫損傷病人的粘膜皮膚 HSV 感 染是一種有效的治療。同年，Chou等也報告了在一組心臟移植病人的粘膜皮膚HSV

11、感染中靜注ACV的雙盲對照臨床試驗的結(jié)果，5例用ACV的病人，經(jīng)7天治療后，HSV培養(yǎng)全部轉(zhuǎn)陰，皮損愈合，疼痛減輕；而另 5 例對照組病人則無類似的臨床效果，用安慰劑后 7 天 HSV 培養(yǎng)仍為陽性。應(yīng)用ACV局部治療HSV所致的皰疹性角膜潰瘍也有效。Jones等對4例病人眼用3%ACV軟膏，每日治療5次，結(jié)果經(jīng)27天均獲痊愈。二、帶狀皰疹：一般認(rèn)為 ACV 對 VZV 沒有象對 HSV 那樣敏感，臨床應(yīng)用的報導(dǎo)也少些。 Selby 等對 15 名癌腫合并帶狀皰疹 （其中 7 名為局限型， 8 名為播散型 ）的病人應(yīng)用 ACV 進(jìn)行治療，結(jié) 果對局限型帶狀皰疹，在開始用藥的 24小時內(nèi)疼痛即減

12、輕， 24小時后無新皮損發(fā)生，且在 最初治療 24 小時中發(fā)生的皮疹不再形成水皰，所有經(jīng)治者均未發(fā)生皮疹播散。其中以發(fā)疹 在 4 天之內(nèi)即應(yīng)用 ACV 者效果最好，它們的發(fā)疹被阻止，留下的疤痕也很輕微；在播散性 帶狀皰疹病人中，5名VZV感染局限于皮膚者，經(jīng)治后 24小時就無新皮疹發(fā)生，并均未發(fā) 生內(nèi)臟播散， 2 例 VZV 間質(zhì)性肺炎治療后也獲改善，另 1 例 VZV 肝炎病人，用藥后血清轉(zhuǎn) 氨酶迅速下降， Peterslund 等報告了用雙盲法對無免疫損傷的帶狀皰疹病人用 ACV 靜注治 療的結(jié)果：有27例應(yīng)用ACV ,另29例用安慰劑作對照， 結(jié)果證明ACV可顯著地改善帶狀 皰疹皮損的治

13、愈率和縮短急性期的疼痛時間，特別對年老、伴有發(fā)熱和疼痛的時間短于4天即進(jìn)行治療者效果尤好，但對后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率似無影響。三、水痘對于免疫缺陷或全身播散者，可用 ACV57.5mg/kg ，每 8小時 1次，連續(xù) 57天治療。四、玫瑰糠疹：近有報道，用 ACV800mg ，每日 5 次治療本病有效。五、生殖器皰疹： 對首次發(fā)作者， 用 ACV400mg 口服， 每日 3 次，共 710 天；對復(fù)發(fā)患者， 用ACV 口服，每日3次共5天；對頻繁發(fā)作患者（每年發(fā)作 6次）用ACV400mg，每日 2 次，療程 4 個月至 1 年。六、預(yù)防 HSV 感染：在免疫損傷病人，易合并嚴(yán)重的 HSV 感染，

14、甚至可威脅生命。為此， Saral 等對 10 例 接受骨髓移植的病人用 ACV 作預(yù)防性治療試驗。在移植前 3天開始用藥，劑量為 250mg m2,每8小時一次，連續(xù)用藥 18天。結(jié)果用藥的病人無 1例發(fā)生單純皰疹皮損，而作對照 的另10例骨髓移植受者有 7例患HSV感染（HSV培養(yǎng)均陽性）。他們因而認(rèn)為對器官移植和 用化療的病人，均可考慮用 ACV 來預(yù)防 HSV 感染的發(fā)生。ACV預(yù)防皰疹性角膜潰瘍的效果也是顯著的，Jones等在一組24名病人的雙盲研究中，應(yīng)用最小擦試清創(chuàng)術(shù) （minimal wiping debridement） 的方法，對其中 12名外用 ACV 眼膏，另 12名外用安慰劑進(jìn)行預(yù)防性治療，結(jié)果應(yīng)用安慰劑組在 1周內(nèi)有 7名病人有典型的角膜上 皮皰疹損害復(fù)發(fā)；而接受 ACV 的病人，無一例有角膜潰瘍再發(fā)。七、治療 CMV 感染：僅Cupps等報告1例免疫缺陷病人同時發(fā)生多種皰疹病毒感染 （CMV肺炎、播散型帶狀皰 疹和外陰周圍單純皰疹 ），應(yīng)用 ACV