再生障礙性貧血的藥物治療

1、再生障礙性貧血的藥物治療儲榆林教授(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液學(xué)研究所,天津300020)1980年以來,我們用抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)治療重型再生障礙性貧血(SAA)近200例,療效比較滿意。80年代,我們以ALG/ATG+雄激素(Adr)方案治療SAA 124例,有效率為51.6%;其后用ALG/ATG+Adr+環(huán)孢霉素A(CsA)方案治療SAA 33例,有效率為75.8%;近年來,在上述強(qiáng)化免疫抑制方案基礎(chǔ)上加用造血細(xì)胞生長因子HGFs,包括粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)或粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)+紅細(xì)胞生成素(Epo)治療SAA

2、28例,有效率達(dá)到85.7%。以上療效與同期國際先進(jìn)水平一致,說明不斷優(yōu)化ALG/ATG的治療方案是提高SAA療效的關(guān)鍵。支持治療是ALG/ATG治療過程中不可忽視的重要環(huán)節(jié),包括患者須住隔離病室,治療時應(yīng)無發(fā)熱、感染,嚴(yán)格做好口腔、皮膚、會陰護(hù)理,口服腸道不吸收的抗生素,進(jìn)無菌飲食,通過輸血和輸血小板使患者血紅蛋白達(dá)到80 g/L以上,血小板保持在20109/L以上,為減少ALG/ATG的不良反應(yīng),需要并用1個月腎上腺皮質(zhì)激素等。ALG/ATG取得明顯療效后尚須進(jìn)行維持治療。我們認(rèn)為,當(dāng)患者血紅蛋白男性達(dá)到120 g/L,女性110 g/L時,不宜過早減量或停藥,應(yīng)繼續(xù)用Adr+CsA或Ad

3、r維持治療2年左右,在2年中逐漸減量,并定期隨訪病情變化,直至患者臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象、骨髓活檢、造血祖細(xì)胞培養(yǎng)完全恢復(fù)正常。這樣有助于鞏固療效、避免復(fù)發(fā)、達(dá)到完全治愈。ALG/ATG是一種對免疫活性細(xì)胞及造血細(xì)胞具有多種作用的多克隆抗淋巴細(xì)胞血清。ALG/ATG可去除CD8+、Tac+、HLA-DR+及TCSI+-TCR+等活化的抑制性T細(xì)胞對骨髓造血的抑制;ALG/ATG同時有類似植物血凝素(PHA),但較之更強(qiáng)的致絲裂原作用,能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖,增加白細(xì)胞介素3(IL-3)、GM-CSF、G-CSF的合成及釋放;此外,ALG/ATG尚能作用于造血干/祖細(xì)胞表面受體,如:CD45等,直接

4、刺激造血干/祖細(xì)胞生長,或提高它們對HGFs的敏感性。綜上所述,ALG/ATG的療效機(jī)制應(yīng)是免疫抑制、免疫刺激和直接刺激造血干/祖細(xì)胞三方面作用的綜合效應(yīng)。ALG/ATG是無匹配供體SAA患者的首選藥物，有效率為40%80%,與腎上腺皮質(zhì)激素、Adr、CsA、HGFs聯(lián)合有協(xié)同作用。重視支持治療和維持治療可進(jìn)一步提高SAA的有效率、生存率和治愈率。ALG/ATG的不良反應(yīng)輕微，國內(nèi)遠(yuǎn)期并發(fā)癥并不多見，使用較安全，值得推廣應(yīng)用。(收稿：1998-10-20)張茂宏教授(山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,濟(jì)南250012)應(yīng)用環(huán)孢霉素A(CsA)治療再生障礙性貧血(再障)日益廣泛，其療效機(jī)制已基本闡明：抑制T

5、淋巴細(xì)胞生成白細(xì)胞介素2(IL-2)和干擾素等造血負(fù)調(diào)控因子以及阻止IL-2受體的表達(dá)從而發(fā)揮作用。這與抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG/ALG)的療效機(jī)制有所不同，因此，對ATG/ALG治療無效的部分患者應(yīng)用CsA仍可有效。目前國內(nèi)外已將CsA作為一線藥物用于重型再生障礙性貧血(SAA)的治療，在用藥方法上已趨一致。多數(shù)主張：采用較低劑量，以每日36 mg/kg為宜，一般不超過8 mg/kg，通常為口服；療程不應(yīng)少于36個月，待血象改善，不需輸血，血象持續(xù)穩(wěn)定1個月后再緩慢減量，最好達(dá)到緩解時再考慮停藥觀察；停藥后復(fù)發(fā)的患者仍按初始劑量給藥，然后尋找較為合適的維持量；有條件可檢測C

6、sA的血藥濃度，血藥濃度應(yīng)以200400 g/L為佳，一般醫(yī)院亦可在用藥前檢測血肌酐水平作為基數(shù)，用藥過程中控制在基數(shù)的1.5倍以下，否則應(yīng)減量或暫時停藥。單用CsA治療SAA的有效率約為50%，此與ATG/ALG相似。我們初步統(tǒng)計了山東省12所醫(yī)院同期80例患者，42例單用CsA，另38例單用ATG，3個月的有效率分別為42.9%及44.8%，1年時各為64.7%和65.5%，兩組療效無明顯差異。CsA的不良反應(yīng)輕微，無一例中途停藥。病情穩(wěn)定后亦可門診觀察用藥，因此患者易于接受。目前在CsA治療中仍存在一些問題值得進(jìn)一步研究：單用CsA與ATG/ALG治療SAA,尚缺少真正的前瞻性隨機(jī)對比；

7、單用CsA與加用雄激素，后者能否提高療效亦缺少隨機(jī)資料。應(yīng)用CsA治療無效的患者，雖然加用ATG/ALG及造血細(xì)胞生長因子等可明顯提高療效，但費(fèi)用高昂，亟待開發(fā)有效的、價格低廉的藥物。少數(shù)患者存在CsA藥物依賴性，部分與HLA 類等位基因DRB1*1501等單倍體有關(guān)。此類患者雖然療效較高，但如何能克服藥物依賴性而又不影響療效亦需探索。再障患者本身造血干細(xì)胞即存在缺陷，長期應(yīng)用CsA有否延緩克隆性疾病的發(fā)生亦值得進(jìn)一步觀察。以上所列舉的問題均需要組織協(xié)作組共同研究，盡早得出結(jié)論，對合理應(yīng)用CsA，提高療效，將獲益匪淺。(收稿：1998-10-20)吳梓梁教授(廣州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科,廣州5

8、10120)免疫抑制劑是目前治療重型再生障礙性貧血(SAA)的主要藥物，如果條件許可,以應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG/ALG)、環(huán)孢霉素A(CsA)等為最理想，但在條件不具備時，其他免疫抑制劑，如甲潑尼龍(MP)或大劑量甲潑尼龍(HDMP)亦可試用。應(yīng)用HDMP治療SAA是1979年首先由意大利學(xué)者Bacigalupo等提出的，他們受到HDMP在腎移植中的明顯免疫抑制作用的啟發(fā)，對6例SAA患者單用HDMP治療，結(jié)果在第2229天有3例獲得完全緩解。此后Ozsoylu在1984年報道使用HDMP治療小兒先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(Diamond-Blackfan anemi

9、a, DBA)1例獲得成功，并于1992年首次使用口服HDMP治療兒童DBA，所治療的12例患者平均18天出現(xiàn)效果，并無需再輸血治療，其中7例已停藥29年無復(fù)發(fā)，亦未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但單用HDMP治療SAA，除小兒DBA外，其療效實(shí)屬可疑，故更多的學(xué)者主張與其他藥物聯(lián)用。Kojima等以HDMP聯(lián)用ALG和雄激素治療27例再障患者，13例有效，4年生存率為76%。Bacigalupo等進(jìn)行了兩種藥物與三種藥物聯(lián)合的療效比較，發(fā)現(xiàn)MP與ALG、雄激素三種藥物聯(lián)合應(yīng)用，比MP和ALG兩種藥物聯(lián)合的療效為優(yōu)。Doney進(jìn)行了大劑量MP與常規(guī)劑量MP的前瞻性研究，一組為ATG、復(fù)康龍和HDMP治療

10、31例患者，另一組為ATG、復(fù)康龍和常規(guī)劑量MP治療33例患者，兩組的有效率和生存率比較，差異均無顯著性。MP的不良反應(yīng)有感染、高血壓、高血糖、胃腸道出血、心律失常、關(guān)節(jié)疼痛、缺血性骨壞死、頭痛及視神經(jīng)乳頭水腫、精神異常等，國內(nèi)文獻(xiàn)以嚴(yán)重感染常見，國外文獻(xiàn)報道較多的為缺血性骨壞死。在小兒病例，即使應(yīng)用HDMP，發(fā)生缺血性骨壞死的病例也很少，主要還是類庫欣綜合征和易于感染，而用常規(guī)或低劑量MP，其不良反應(yīng)則很輕微。總之，對SAA患者，如有條件進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，應(yīng)爭取在未輸血前進(jìn)行，可獲得最佳的治療效果。如無條件進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，則應(yīng)首選ATG/ALG、CsA、常規(guī)劑量MP或潑尼松、長效

11、睪酮及造血細(xì)胞生長因子等的聯(lián)合方案。至于MP在再障的治療中，只在無上述條件時應(yīng)用，特別是小兒DBA，應(yīng)首先用常規(guī)劑量MP，如每日2 mg/kg，常規(guī)劑量48周無效時，亦可試用HDMP，其治療方案如下：第13日，2030 mg.kg-1.d-1；第46日，1015 mg.kg-1.d-1；第79日，58 mg.kg-1.d-1；第1012日，34 mg.kg-1.d-1；第1315日，2 mg.kg-1.d-1;第1630日，1 mg.kg-1.d-1。(收稿：1998-10-12)林果為教授(上海醫(yī)科大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科,上海200040)應(yīng)用大劑量靜脈輸注免疫球蛋白(HD-IVIG)治療免

12、疫性血小板減少性紫癜(ITP)和伴B19微小病毒感染的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血已獲得較成功的經(jīng)驗(yàn)。其機(jī)制,多數(shù)認(rèn)為IVIG可封閉單核-巨噬細(xì)胞Fc受體,延長抗體包裹血小板壽命,干擾免疫復(fù)合物和血小板Fc受體結(jié)合,減少抗體合成,中和病毒和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。應(yīng)用HD-IVIG治療重型再生障礙性貧血(SAA)尚未取得成熟的經(jīng)驗(yàn),據(jù)國內(nèi)外報道,對部分SAA有效。推測其機(jī)制,IVIG可封閉抑制性T淋巴細(xì)胞,恢復(fù)CD4/CD8比值,與干擾素結(jié)合,以減輕對造血干細(xì)胞的免疫抑制作用。對HD-IVIG治療SAA的評價,如何合理應(yīng)用 依據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)和體會,單用HD-IVIG治療SAA療效不及抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞

13、球蛋白(ATG/ALG)和環(huán)孢霉素A(CsA),因此不宜作為首選藥物治療,由于價格昂貴,更不宜應(yīng)用于慢性再生障礙性貧血的治療。IVIG的優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)少,又無應(yīng)用免疫抑制劑加重感染傾向之虞,因此，在SAA患者伴嚴(yán)重感染,同時又有肝、腎功能損害,暫時無條件應(yīng)用免疫抑制劑時,可先選用HD-IVIG作為誘導(dǎo)治療,為以后應(yīng)用免疫抑制劑治療創(chuàng)造條件。HD-IVIG治療SAA,特別適用于下述二種情況:SAA伴嚴(yán)重血小板減少,反復(fù)輸注血小板產(chǎn)生同種抗體,使血小板輸注無效時,特別是該時發(fā)生危及生命的顱內(nèi)出血,HD-IVIG有迅速提高血小板水平,幫助渡過危險期的功效。我院有2例成功的經(jīng)驗(yàn),1例顱內(nèi)出血伴呼吸衰竭

14、,經(jīng)搶救緩解爭取到時間應(yīng)用CsA,從而獲得部分緩解。病毒相關(guān)性SAA,特別是病毒性肝炎相關(guān)性SAA,該時肝功能尚未恢復(fù),尚無條件應(yīng)用免疫抑制劑治療,該時應(yīng)用HD-IVIG最合適。關(guān)于HD-IVIG的劑量,多數(shù)主張采用二種方案:0.4 g.kg-1.d-15天;1.0 g.kg-1.d-12天。為維持療效,常需間歇反復(fù)應(yīng)用。大劑量應(yīng)用須注意IVIG的不良反應(yīng):類過敏反應(yīng)、傳播病毒感染、過敏反應(yīng)(抗IgA抗體所致)、溶血反應(yīng)(含抗A、抗B IgG所致)、腎臟損害(添加劑所致)及無菌性腦膜炎等,其中，前二種不良反應(yīng)及腎損害,隨著IVIG工藝的改進(jìn),是完全可以預(yù)防的。(收稿:1998-10-08)徐世

15、榮教授(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科,石家莊050000)雄激素(Adr)治療再生障礙性貧血(再障)已有30余年歷史,其衍生物約有20余種,其中最常用的有丙酸睪酮(丙睪)、康力龍、復(fù)康龍、大力補(bǔ)(去氧甲睪酮)、達(dá)那唑等。據(jù)研究,Adr在體內(nèi)還原為5和5雙氫睪酮(5-DHT,5-DHT),前者能促進(jìn)腎臟產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素(Epo),后者能使G0期干細(xì)胞轉(zhuǎn)入Epo反應(yīng)期,從而導(dǎo)致造血細(xì)胞增殖,恢復(fù)造血功能。Adr至今仍是治療慢性再生障礙性貧血(慢性再障)首選或主要藥物,70年代國外文獻(xiàn)報道用Adr治療慢性再障有效率達(dá)50%,5年生存率25%50%;1994年儲榆林等報道用Adr治療64例慢性再障(44

16、例單用康力龍,6例單用丙睪,14例單用達(dá)那唑),有效率57.8%(37例);我們近10年來單用或聯(lián)用Adr(丙睪、康力龍、達(dá)那唑)治療慢性再障64例,有效率51.6%(33例)。Adr與環(huán)孢霉素A(CsA)聯(lián)用,可提高療效。1998年邵宗鴻等報道單用長效睪酮(TCD)(15例)和與CsA聯(lián)用(30例)治療慢性再障45例,結(jié)果TCD+CsA組有效率達(dá)83.3%,高于單用TCD組(66.0%);我們近年來用Adr(康力龍,達(dá)那唑)聯(lián)用CsA治療12例慢性再障,有效率75.0%(9例)。單用Adr治療重型再障(SAA)效果不佳,Adr與抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)、大劑量甲潑

17、尼龍(MP)、CsA及造血細(xì)胞因子聯(lián)用,可以增強(qiáng)作用,而且部分SAA患者對Adr有依賴性,在聯(lián)合用藥同時要延緩Adr停藥。1997年Facon等報道應(yīng)用Adr與ALG聯(lián)合治療33例SAA,有效率72.7%,1991年Bacigalupo等報道134例SAA患者,ALG、MP和甲氧雄烯酮(methenolonl)組(69例),有效率65.0%,顯著高于ALG加MP組(65例,有效率50.0%)。1996年陳林軍等報道CsA聯(lián)用Adr(康力龍、安雄、丙睪)治療13例SAA和1例純紅再障(PRCA),SAA有效率61.5%,1例PRCA基本治愈。常用劑量:丙睪50100 mg/d肌注,康力龍612

18、mg/d、大力補(bǔ)15 mg/d、復(fù)康龍1020 mg/d、達(dá)那唑600800 mg/d口服,療程至少3個月。有效者1個月左右網(wǎng)織紅細(xì)胞開始上升,隨后血紅蛋白上升,約2個月后白細(xì)胞上升,血小板上升最慢,需要小劑量Adr維持。部分有效患者停藥復(fù)發(fā)者,用Adr仍有效。Adr的不良反應(yīng)已有不少報道,不再重復(fù)。綜上所述,慢性再障應(yīng)以Adr為主,而SAA用Adr與ALG/ATG、MP、CsA、造血細(xì)胞因子聯(lián)用以加強(qiáng)療效,用ALG/ATG失敗后仍可用Adr。(收稿:1998-10-12)李蓉生教授(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院,北京100730)造血細(xì)胞生長因子(細(xì)胞因子)的發(fā)現(xiàn)已有半個世紀(jì)

19、之久,而用于臨床治療是最近10多年的事。目前在臨床上常用的細(xì)胞因子均為基因重組的,包括紅細(xì)胞生成素(Epo)、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)及粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等。重型再生障礙性貧血是一種造血干細(xì)胞疾病,應(yīng)該首選異基因骨髓移植治療。從理論上講,再障并不缺乏細(xì)胞因子,故單用細(xì)胞因子不會有效。目前臨床上應(yīng)用細(xì)胞因子治療再障的情況有:異基因骨髓移植治療重型再障,造血還未恢復(fù)時,用G-CSF(或GM-CSF)及Epo可促進(jìn)造血的恢復(fù);再障患者采用免疫抑制劑治療后,在血象低下期加用G-CSF或GM-CSF可縮短粒細(xì)胞或血小板低下的時間,避免因嚴(yán)重的感染或出血而危及生命;部分再障患

20、者采用G-CSF和大劑量Epo治療,可使血象得到緩解或減少輸血量。這類患者不但三系血細(xì)胞改善,且遠(yuǎn)期出現(xiàn)克隆性疾病的機(jī)會較少,故許多文獻(xiàn)報道認(rèn)為采用聯(lián)合細(xì)胞因子治療再障不良反應(yīng)小,比較安全、有效,關(guān)鍵是如何挑選合適的病例。聯(lián)合細(xì)胞因子的具體用法是:先用G-CSF(或GM-CSF)12周,使患者的白細(xì)胞上升,維持中性粒細(xì)胞絕對值(ANC)在1109/L左右,以后接著用Epo(劑量為4 000 IU/d或100720 IU/kg,每周3次)36個月,可使再障患者的治療有效率達(dá)15%57%。療效與細(xì)胞因子的劑量和應(yīng)用時間呈正相關(guān)。在如何挑選合適的病例方面,北京協(xié)和醫(yī)院根據(jù)治療前Epo水平及治療后監(jiān)測

21、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)來篩選合適的患者，發(fā)現(xiàn)用Epo治療前Epo500 IU者及治療后TfR上升較快者的療效較好,治療有效率可達(dá)60%(治療25例,15例有效)。療效與治療前Epo水平呈負(fù)相關(guān)(r2=0.295,P=0.001);與用藥后的TfR的上升值呈正相關(guān)(r2=0.158，P=0.04);與治療后粒-巨噬細(xì)胞集落(CFU-GM)的增加呈正相關(guān)(r2=0.738,P=0.0001);與紅系祖細(xì)胞集落(CFU-E)的增加亦呈相關(guān)關(guān)系(r2=0.161),但治療前后CFU-E的數(shù)量相比,差異無顯著性(P=0.1)?？傊?造血生長因子對再障的治療,主要是必不可少的支持作用,對某些挑選后的病例亦

22、可起到一定的治療或緩解作用,但其機(jī)制尚待進(jìn)一步的臨床及實(shí)驗(yàn)研究來揭示。(收稿:1998-11-02)周靄祥教授(中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院,北京100091)再生障礙性貧血(再障)屬中醫(yī)血虛、虛勞、血證范疇。根據(jù)中醫(yī)理論,與造血有關(guān)的臟腑為心、肝、脾、腎,尤與腎的關(guān)系最為密切。腎主骨、生髓、藏精,血為精所化,這就為再障的治療要從腎著手提供了理論依據(jù)。中醫(yī)治療再障以分型為主,一般分為腎陰虛、腎陽虛及腎陰陽兩虛三型。腎陰虛型者,以補(bǔ)腎陰為主,須加少許補(bǔ)腎陽藥;腎陽虛型者,以補(bǔ)腎陽為主,須加少許補(bǔ)腎陰藥,這是根據(jù)中醫(yī)“陰陽互根”及“孤陰不生,獨(dú)陽不長”的理論;腎陰陽兩虛型者,則補(bǔ)腎陰、補(bǔ)腎陽藥并重。在此

23、基礎(chǔ)上再根據(jù)辨證,或兼補(bǔ)氣血,或兼補(bǔ)脾,或兼活血,或兼解毒。根據(jù)近10年的文獻(xiàn)統(tǒng)計,中藥為主、中西醫(yī)結(jié)合治療再障的有效率平均82.9%,基本治愈率平均23.3%。至于急性再障,須分期論治,先用清熱解毒、滋陰涼血,發(fā)熱、出血高峰期過后,轉(zhuǎn)入補(bǔ)氣血、滋腎陰為主的治法,并須配合西藥治療。在治療再障中,有如下體會:再障治療難度大,療程長,中醫(yī)治療的療程需半年以上,療效與療程呈正相關(guān),醫(yī)生與患者均要有耐心,不可在短期內(nèi)未見效果就放棄治療。在整個病程中,患者的證型是可變的,因此治法和處方也要隨證型的變化而改變。即使證型不變,不可能癥狀沒有增減,用湯劑治療時也要在主方基礎(chǔ)上隨癥加減藥物,否則不符合中醫(yī)辨證論

24、治的原則,會直接影響療效。再障三種證型中,陽虛型及陰陽兩虛型療效相對好些,陰虛型療效較差,符合中醫(yī)“陽虛易治,陰虛難調(diào)”之說。中醫(yī)補(bǔ)腎法療效優(yōu)于中醫(yī)其他療法,并已得到公認(rèn);在實(shí)驗(yàn)研究中也證實(shí)補(bǔ)腎中藥能促進(jìn)造血干細(xì)胞的生長,提高馬利蘭引起造血損傷小鼠多能干細(xì)胞集落(CFU-S)、粒系祖細(xì)胞集落(CFU-G)、紅系祖細(xì)胞集落(CFU-E)的產(chǎn)率,如果補(bǔ)腎與活血中藥合用,對促進(jìn)骨髓造血有相加作用。再障患者取得顯效或治愈后還須鞏固治療,時間不少于半年,過早停藥容易復(fù)發(fā)。病愈后,千萬不能錯用影響造血功能的藥物。(收稿:1998-10-15)殷德厚教授(牡丹江北方血液病醫(yī)院、牡丹江市血液病研究所,牡丹江157011)中西醫(yī)結(jié)合治療再生障礙性貧血(再障)已有40余年的歷史,在慢性再障的治療上已取得顯著的效果,對急性再障的治療和辨證分型等方面也取得了一定進(jìn)展。