代謝綜合征與脂肪細(xì)胞因子

1、代謝綜合征與脂肪細(xì)胞因子李鳳英1(綜述 , 馮憑2(審校(1. 天津港口醫(yī)院內(nèi)科, 天津300456; 2. 天津醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院代謝科, 天津300241中圖分類號:R587. 2文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:100622084(2008 0620903203摘要:代謝綜合征(MS 是心血管疾病的多種代謝危險(xiǎn)因素在個體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài), MS 的主要組成是肥胖病尤其是腹型肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、以高三酰甘油血癥及低密度脂蛋白膽固醇血癥為特點(diǎn)的血脂紊亂以及高血壓。MS 發(fā)病基礎(chǔ)為胰島素抵抗, , 因、多因素, 至今何為關(guān)鍵靶點(diǎn)尚不明確。有學(xué)者提出:織發(fā)出信號, 此信號分子可能是脂肪細(xì)胞因子。內(nèi)在

2、聯(lián)系, 對此簡要闡述。關(guān)鍵詞:代謝綜合征; ; M et aboli c i pok i I Feng -ying 1, FENG Ping 2. (1. D epart m ent of InternalM edicine Tianjin Port Hospital, , China; 2. D epart m ent of M etabolic M edicine, The First A ffiliated Hos 2pital, Tianjin M edical U niversity, Tianjin 300241, China Abstract:Metabolicsyndr ome

3、 (MS is a accumulated state of many cardi ovascular metabolic risk fac 2t ors . MS is composed of obesity (es pecially abdom inal obesity , diabetes mellitus or damaged regulati on of bl ood sugar, li p id dis order characterized by hypertriacylglycer ole m ia and l ow density li pop r otein cholest

4、er ol 2e m ia and hypertenti on . . I nsulin resistance is the pathogeny basis of MS . But its pathogenesis is very comp li 2cated, It is related t o many genes and fact ors . W hich is its key target is not very clear now . Some researchers showed that fat cell Could outgo the signal t o tissues fa

5、r away, which includes liver, skeletal muscle, and bl ood vessel . These signal molecules maybe adi pokines . Recent researches als o showed that many adi pokines had s ome internal relati onshi p s with MS . This article revie ws p r ogresses above .Key words:Metabolic syndr ome; Adi pokines; I nsu

6、lin resistance; Obesity代謝綜合征(metabolis m syndr ome, MS 在西方發(fā)達(dá)國家非常常見, 美國2000年成人中MS 發(fā)病率達(dá)24%, 在我國近些年來其發(fā)病率增長迅速1。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會診斷標(biāo)準(zhǔn), 目前我國的M S 發(fā)病率達(dá)14%18%2, 3。MS已嚴(yán)重危害人類健康。以往認(rèn)為脂肪組織只是儲存能量的器官, 現(xiàn)已證實(shí)脂肪組織也是內(nèi)分泌器官, 而且是機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官。自1994年瘦素被發(fā)現(xiàn)后, 掀起了對脂肪細(xì)胞因子的研究熱潮, 隨著眾多脂肪細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn), 脂肪組織旺盛的內(nèi)分泌功能逐漸被認(rèn)識, 脂肪細(xì)胞因子的功能不斷被擴(kuò)展, 脂肪組織內(nèi)分泌

7、功能正在成為內(nèi)分泌學(xué)中的前沿研究4。1脂聯(lián)素與M S 的關(guān)系脂聯(lián)素(adi ponectin 即AP N, 是一種由ap M1基因編碼的脂肪組織特異性血漿蛋白, 該基因高濃度表達(dá)于白色脂肪組織, 是具有240個氨基酸殘基的多肽。AP N 由脂肪組織特異性表達(dá), 在血漿中含量豐富, 為530ng/L。APN 的生理作用尚未完全闡明, 目前已有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示APN 可能具有抗動脈粥樣硬化、抗糖尿病及抗炎性反應(yīng)等特性。APN 可以通過抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化, 修復(fù)損傷的內(nèi)皮, 起到抗動脈粥樣硬化的作用, AP N 還可以激活磷脂酰肌醇232激酶, 刺激骨骼肌細(xì)胞對葡萄糖的吸收, 通過激活二磷酸

8、腺苷2激酶增強(qiáng)肌肉的氧化作用并抑制肝糖原的生成, 達(dá)到降低血糖的目的。另外, APN 在體外還可以抑制人類大動脈內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子1、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1和E 選擇素的表達(dá), 降低核因子B 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo), 從而阻止單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附, 起到抗炎作用。AP N 是至今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種當(dāng)脂肪組織容積變大時, 其血漿濃度反而下降的脂肪, AP N 水平27。任何影響AP N AP N 基因突變、基因轉(zhuǎn)錄水平的異常調(diào)節(jié)等可導(dǎo)致AP N 水平降低, 從而與2型糖尿病、肥胖及血脂紊亂等的發(fā)生密切相關(guān)。2抵抗素與M S 的關(guān)系抵抗素又名脂肪組織特異分泌因子, 基本上是由非脂肪細(xì)胞分泌, 而由脂肪細(xì)

9、胞分泌的量很少, 它被認(rèn)為是聯(lián)系肥胖與糖尿病的一種激素。許多研究證明, 不同體質(zhì)量人群中抵抗素的濃度存在顯著的差別, 糖尿病人群中抵抗素水平最高8。應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄2聚合酶鏈反應(yīng)檢測抵抗素基因發(fā)現(xiàn), 人類的肌肉、離體脂肪細(xì)胞中均不表達(dá)抵抗素, 正常人、胰島素抵抗者和2型糖尿病患者的抵抗素表達(dá)無差異, 體質(zhì)量指數(shù)、胰島素敏感度及其他代謝指標(biāo)與抵抗素的表達(dá)無關(guān), 認(rèn)為抵抗素基因并未直接參與胰島素抵抗的發(fā)生9。3瘦素與M S 的關(guān)系瘦素是由肥胖基因編碼脂肪細(xì)胞合成和分泌的脂源性蛋白類激素, 由167個氨基酸組成。瘦素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng), 最主要的功能是抑制下丘腦的食欲中樞, 增加能量消耗, 減輕體質(zhì)量。

10、有研究顯示, 肥胖患者血循環(huán)中瘦素濃度為正常人的2倍, 是消瘦者的3倍以上4。肥胖者常合并高胰島素血癥和高瘦素血癥, 瘦素通過激活細(xì)胞瘦素受體介導(dǎo)的三磷酸腺苷敏感性K +通道, 降低依賴Ca 2+的蛋白激酶C 的活性, 使細(xì)胞膜超極化, 從而抑制基礎(chǔ)及葡萄糖刺激的胰島素分泌, 尤其是第一相的胰島素分泌, 誘發(fā)胰島素抵抗。4腫瘤壞死因子(tu m or necrosis facror, TNF 與M S 的關(guān)系T NF 2是一種非糖基化蛋白, 多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等具有合成、分泌T NF 2的潛能。最近發(fā)現(xiàn), 脂肪細(xì)胞也可以分泌T NF 21

11、0。研究發(fā)現(xiàn), T NF 2可直接作用于細(xì)胞使胰島生成環(huán)磷酸鳥苷, 損傷細(xì)胞DNA 11。T NF 2與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用, 可加速細(xì)胞的功能損傷和破壞。T NF 2通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的胰島素信號通路, 促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)展。T NF 2也刺309 激絲氨酸磷酸化, 抑制其酪氨酸磷酸化以減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)而阻斷胰島素信號通路。T NF 2可下調(diào)過氧化物酶體增殖體激活受體的合成和其作用, 而過氧化物酶體增殖體激活受體激動劑可減弱T NF 2的作用, 并可能抑制脂肪合成T NF 2。T NF 2可刺激其他升糖激素如胰升糖素、可的松、兒茶酚胺、生長激素的分泌, 最終影響胰島素的作用。T NF 2

12、可通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞基因表達(dá), 介導(dǎo)脂肪組織脂解作用而造成胰島素抵抗。5白細(xì)胞介素6(i n terleuk i n 26, I L 26 與M S 的關(guān)系正常人血漿I L 26水平較低, <4ng/L,活化的單核細(xì)胞是血漿I L 26主要來源, 另外淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞均可產(chǎn)生I L 26。I L 26的主要生物學(xué)作用包括調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血系統(tǒng), 誘導(dǎo)急性期蛋白及調(diào)節(jié)腫瘤生長等。I L 26水平升高與胰島素抵抗及2。I L 26, 狀態(tài)下是損傷因子, I L 2泌, 。在糖尿病早期, I L 26水, 導(dǎo)致高胰島素血癥, 當(dāng)I L 26水平升高到一定程度時, 則

13、抑制胰島素的分泌, 并且對細(xì)胞產(chǎn)生損害, 進(jìn)一步加重了糖尿病。I L 26通過刺激Fas 基因轉(zhuǎn)錄, 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 還可與其他細(xì)胞因子共同作用, 對細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用, 此外I L 26也能增加脂肪細(xì)胞的脂解, 使游離脂肪酸釋放增加, 間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。6纖溶酶原激活物抑制因子1(pl a s m i n ogen acti va tor i n h i b 2itor 21, PA I 21 與M S 的關(guān)系脂肪組織是P A I 21的重要來源之一。胰島素可刺激脂肪組織及其他組織中P A I 21的釋放, 2型糖尿病患者循環(huán)P A I 21水平升高。P A I 21是血漿纖溶系統(tǒng)的主要抑制

14、物, 它可與纖溶系統(tǒng)的主要激活物組織纖溶酶原激活物和尿激酶結(jié)合, 抑制二者的活性, 導(dǎo)致纖溶活性的降低, 造成冠狀動脈血栓形成的危險(xiǎn)性增高; P A I 21還可以增高肥胖者的血栓栓子形成的危險(xiǎn), 2型糖尿病和糖調(diào)節(jié)受損時P A I 21的濃度都較正常時明顯升高, 說明P A I 21在胰島素抵抗中具有不可或缺的作用13。7周脂素與M S 的關(guān)系周脂素是一種可磷酸化調(diào)節(jié)蛋白。1993年在大鼠附睪脂肪組織勻漿的脂帽部分發(fā)現(xiàn), 特異性表達(dá)于脂肪組織及分化成熟的脂肪細(xì)胞, 包被于中性脂滴的外周, 故命名為周脂素14。周脂素對脂肪分解具有雙向調(diào)節(jié)性, 在基礎(chǔ)狀態(tài)下, 周脂素保護(hù)脂滴內(nèi)三酰甘油不被脂肪酶

15、水解, 降低脂解速率, 在相關(guān)刺激作用下, 周脂素使激素敏感脂肪酶易于接觸脂滴內(nèi)的三酰甘油而加快脂解速率, 從而對三酰甘油的儲存和動員發(fā)揮基本調(diào)節(jié)作用15, 16。對肥胖及正常婦女皮下脂肪組織中分離的脂肪細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng), 測定脂解率和周脂素表達(dá)量發(fā)現(xiàn), 肥胖婦女脂肪細(xì)胞的基礎(chǔ)脂解率和非腎上腺素刺激后脂解率較對照組升高24倍, 而周脂素蛋白表達(dá)量下降50%, 可見脂解率升高的個體周脂素濃度相對較低16。同時, 周脂素的量與循環(huán)中甘油和游離脂肪酸濃度成反比。從而分析認(rèn)為, 肥胖個體周脂素濃度下降, 基礎(chǔ)脂解率升高, 導(dǎo)致循環(huán)中甘油和游離脂肪酸濃度升高, 誘發(fā)和加重胰島素抵抗。8內(nèi)臟脂肪素與M S 的

16、關(guān)系內(nèi)臟脂肪素是一種新的脂肪細(xì)胞因子, 其具有很好的類胰島素活性, 能夠通過與胰島素受體結(jié)合激活胰島素信號通道, 從而降低血糖。研究人員發(fā)現(xiàn), 內(nèi)臟脂肪素主要在人腹部內(nèi)臟脂肪中表達(dá), 在肥胖發(fā)展過程中其血漿濃度升高17。血漿內(nèi)臟脂肪素濃度與人內(nèi)臟脂肪的數(shù)量有很強(qiáng)的相關(guān)性, 但與皮下脂肪關(guān)系不大。給小鼠快速靜脈注射重組內(nèi)臟脂肪素可使血糖迅速下降, 這種作用呈劑量依賴性且不引起血漿胰島素的變化, 因此內(nèi)臟脂肪素具有降低血糖的生理功能。9I L 218與M S 的關(guān)系I L 218, , 可, , I L 218水平升高, 且隨著體質(zhì)量的18水平下降, 2型糖尿病患者血清中I L 218的水平高于正

17、常人18, 19。肥胖者及糖尿病患者血清中I L 218水平與血三酰甘油及血糖水平呈強(qiáng)烈的正相關(guān), 提示I L 218水平的升高可能導(dǎo)致三酰甘油產(chǎn)生增加, 這可能是由于急劇的體質(zhì)量增加使細(xì)胞損傷, 促使了I L 218的產(chǎn)生, 而I L 218又可以促進(jìn)三酰甘油的合成, 進(jìn)而導(dǎo)致脂肪增加, 從而導(dǎo)致體質(zhì)量的增加20。綜上所述, 脂肪細(xì)胞因子在MS 的發(fā)生、發(fā)展中起了重要的作用, 深入研究有助于加深對MS 的認(rèn)識, 為尋找防治M S 的分子生物學(xué)靶點(diǎn)提供方向, 相信在不久的將來, 將會研制出更多、更新、更好的防治M S 的藥物, 將為防治MS 提供一種新的手段。參考文獻(xiàn):1李秀鈞, 錢榮立. 美

18、國糖尿病學(xué)會第64屆學(xué)術(shù)年會代謝綜合征專題簡介J .中華糖尿病雜志, 2004, 12(5 :3772379. 2中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會代謝綜合征研究協(xié)作組. 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議J .中華糖尿病雜志, 2004, 12(3 :1562161. 3徐成斌. 代謝綜合征J .國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊, 2005, 25(1 :326. 4楊義生, 洪潔, 顧衛(wèi)瓊, 等. 脂肪組織的內(nèi)分泌功能與代謝綜合征J .國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊, 2004, 24(3 :1562159. 5Ya ma mot o Y, H ir ose H, Sait o I, et al . Correla

19、ti on of the adi pocytederived p r otein adi ponectin with insulin resistance index and serum highdensity li pop r otein 2cholester ol, independent of body mass in 2dex, in the Japanese populati on J .Clin Sci (Lond , 2002, 103(3 :1372142.6L indsay RS, Funahashi T, Han s on RL, et al . Adi ponectin

20、and de 2vel opment of type 2diabetes in the Pi m a I ndian populati on J .Lancet, 2002, 360(1 :57258.7Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al . Circulating concentrati onsof the adi pocyte p r otein adi ponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the p r ogressi on t o

21、type 2diabetes in rhesus monkdysJ .D iabetes, 2001, 50(10 :112621133. 8AL 2Harithy RN, AL 2Gha mdi S . Serum resistin, adi posity and insu 2lin resistance in Saudi women with type 2diabetes mellitusJ .Ann SaudiMed, 2005, 25(4 :2832287. 9莊向華, 董硯虎. 抵抗素與代謝綜合征及臨床聯(lián)系J .實(shí)用糖尿病雜志, 2006, 2(3 :527.10Medina EA,

22、 Erichs on K L, Stanhope K L, et al . Evdience that tumornecr osis fact or 2al pha 2induced hyperinsuline m ia p revents decreases of circulating Lep tin during fasting in ratJ .Metabolis m, 2002, 51(9 :110421110.11楊立勇, 吳佩文, 楊永年. 細(xì)胞因子介導(dǎo)的2型糖尿病細(xì)胞損傷機(jī)制J .國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊, 2005, 25(1 :13215.12Path G, Bornstein

23、 SR, Gurniak M , et al . Human breast adi pocytes409 exp ress interleukin 26(I L 26 and its recep t or system:increased I L 26p r oducti on by beta 2adrenergic activati on and effects of I L 26on adi 2pocyte functi on J .Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(6 :228122288.13Skurk T, Lee Y M, Rohrig K, et a

24、l . Effect of angi otensin pep tides onP A I 2I exp ressi on and p r oducti on and p r oducti on in human adi po 2cytesJ .Hor m Metab Res, 2001, 33(4 :1962200.14喬潔, 陳名道. 脂滴相關(guān)蛋白周脂素的研究進(jìn)展J .國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊, 2005, 25(3 :1952197.15Sztalryd C, Xu G, Dor ward H, et al . Perili p in A is essential for thetransl

25、ocati on of hor mone 2sensitive li pase during li polytic activati on J .Cell B i ol, 2003, 161(6 :109321103.16Mottagui 2Tabar S, Ryden M, Lofgren P, et al . Evidence f or an i m 2portant r ole of perili p in in the regulati on of adi pocyte li polysisJ .D iabet ol ogia, 2003, 46(8 :7892797.17孫穎, 劉德

26、敏. 內(nèi)臟脂肪素一種能模擬胰島素作用的新脂肪細(xì)胞因子J .國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊, 2005, 25(4 :223.18Es posit o K, Pontill o A, Ci ot ola M , et al . W eight l oss reduces inter 2leukin 218levels in obese womenJ .Clin EdnocrinolMetab, 2002, 87(10 :386423866.19Es posit o K, Pontill o A, D i pal o C, et al . Effet of weight l oss and life 2st

27、yle changes on vascular infa mmat ory markers in obese women:a random ized trialJ .JAMA, 2003, 289(8 :179921804.20O lusi S O, A l 2Awadhi A, Abraha m M. Relati ons of serum interleu 2kin 18levels t o serum li p id and glucose concentrati ons in an appar 2ently healthy adult populati on J .Hor m Res,

28、 2003, 60(1 :29233.收稿日期:2007224修回日期:2007209221梁江燕(綜述 , 趙占勝(審校(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科, 石家莊050000中圖分類號:R589文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:100622084(2008 0620905203摘要:visfatin 是一種新的脂肪細(xì)胞因子, 主要由內(nèi)臟脂肪分泌; visfatin 能與胰島素受體直接結(jié)合, 發(fā)揮胰島素樣作用。visfatin 呈結(jié)晶狀結(jié)構(gòu), 受到激素、噻唑烷類二酮藥物、游離脂肪酸、葡萄糖、運(yùn)動和缺氧等多種因素的調(diào)節(jié)。visfatin 基因本身并不是2型糖尿病和肥胖的主要敏感性基因, 但它可能在葡萄糖和

29、脂質(zhì)代謝中發(fā)揮作用。visfatin 與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病和脂代謝異常等代謝紊亂密切相關(guān), 提示visfatin 可能在代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。關(guān)鍵詞:V isfatin; 代謝綜合征; 胰島素抵抗; 糖尿病; 脂代謝異常V isfa ti n and M et aboli c Syndrom e L I ANG J iang 2yan, ZHAO Zhan 2sheng . (D epart m ent of Endocrinolo 2gy, the Second Hospital, Heibei M edical U niversity, Shijiazhuang 05

30、0000, China Abstract:V isfatin is a novel adi pocyt okine mainly secreted by visceral adi pose tissue . It can bind t o the insulin recep t or and exert insulin 2like effects . It has crystal structure and can be regulated by vari ous fact ors such as hor mones, thiaz olidinedi ones, free fatty acid

31、s, glucose, s ports, hypoxia and s o on . V isfatin gene itself is not the main sensitive gene of type 2diabetes mellitus and obesity, but it maybe p lay the i m 2portant r ole in glucose and li p id metabolis m. It is str ongly ass ociated with metabolic disturbances such as insulin resistance, obe

32、sity, diabetes and dysli p idem ia, which indicates that it may p lay a significant r ole in the pathogenesis of metabolic syndr ome .Key words:V isfatin; Metabolic syndr ome; I nsulin resistance; D iabetes mellitus; Abnor mal li p id metabolis m脂肪組織不僅是儲存能量的器官, 還是一個內(nèi)分泌器官, 可合成和分泌多種具有生物學(xué)活性的物質(zhì), 如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素6, 這些物質(zhì)被稱為脂肪細(xì)胞因子, 在胰島素抵抗、糖尿病