卟啉化合物的合成

1、卟啉化合物的合成3王周鋒鄧文禮33(華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院廣州510640摘要卟啉化合物在自然界中廣泛存在,它作為輔基普遍存在于血色素、肌球素、細(xì)胞色素、接觸酶素、過氧物酶、葉綠素和細(xì)胞葉綠素中。本文主要介紹吡咯與醛酮縮合環(huán)化合成卟啉化合物的兩種方法:吡咯與醛酮直接縮合環(huán)化法和模塊法,分別論述近年來四苯基卟啉型(meso 2取代和八乙基卟啉型(2取代合成方面的研究進(jìn)展。對模塊法中模塊單體的合成制備給予較為詳細(xì)的介紹。關(guān)鍵詞卟啉吡咯合成二吡咯甲烷中圖分類號:O62113;O626113文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:10052281X (20070420520207R esearch on S

2、ynthesis of PorphyrinsWang Zhoufeng Deng Wenli33(C ollege of Materials Science and Engineering ,S outh China University of T echnology ,G uangzhou 510640,China Abstract P orphyrins are widely distributed in nature ,and exist as the prosthetic groups in a wide variety of primary metabolites such as h

3、em oglobins ,my oglobins ,cytochromes ,catalases ,peroxidases ,chlorophylls ,and bacteriochlorophylls.This article describes the current methodology for preparation of sim ple ,symmetrical m odel porphyrins ,as well as m ore com plex unsymmetrically substituted porphyrins.T w o methods mean direct c

4、ondensation of pyrrole and aldehydes to form porphyrins and m odule route to form porphyrins are presented systematically.P orphyrin syntheses from m onopyrroles are best described with reference to tw o fam ous porphyrins ,tetraphenylporphyrin and octaethylporphyrin.The recent progress in synthesiz

5、ing m odule in m odule route is described in detail.K ey w ords porphyrins ;pyrroles ;synthesis ;dipyrrylmethanes卟啉(porphyrin 化合物在自然界中廣泛的存在,是生命過程中必不可少的一類化合物。卟啉分子是光合作用和細(xì)胞呼吸鏈反應(yīng)中心的關(guān)鍵部分,它的母體是一個卟吩自由堿,卟啉也就是在卟吩環(huán)上擁有取代基的一類大環(huán)化合物的總稱。卟吩是由4個吡咯分子和4個次甲基(共20個碳和4個氮原子橋聯(lián)起來的共軛大環(huán),碳、氮都是sp 2雜化,剩余的一個p 軌道被單電子或孤對電子占用,形成了24中心

6、26電子的大鍵,具有4n +2電子穩(wěn)定共軛體系,具有芳香性1,2。由于卟啉具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及性能,近年來在生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)、分析化學(xué)、合成化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。卟啉化學(xué)的發(fā)展非常迅速,關(guān)于卟啉的著名專著就有Porphyrinsand Metalloporphyrins 3,4、The Porphyrin Handbook5和The Porphyrins6等。在過去的二十年間,卟啉化學(xué)經(jīng)歷了一個飛速發(fā)展階段,其主要的突破口就是卟啉類化合物種類的增多和合成方法的改進(jìn)。卟啉類化合物的合成方法歸納起來主要有兩種:(1由非卟啉前體合成卟啉;(2卟啉化合物的官能團(tuán)修飾。非卟啉前體合成卟啉的方法按

7、照縮合成環(huán)方式的不同大致可以分為:(14個吡咯單體直接縮合環(huán)化生成卟啉,適用于圖1中化合物1和2;(2模塊法,適用于圖1中化合物310。合成方法和路線的選擇取決于目標(biāo)卟啉分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)。第19卷第4期2007年4月化學(xué)進(jìn)展PROG RESS I N CHE MISTRYV ol.19N o.4Apr.,2007 圖1不同種類的卟啉化合物Fig.1Different kinds of porphyrins1吡咯單體直接縮合成環(huán)生成卟啉111四苯基卟啉的合成四苯基卟啉(TPP 分子結(jié)構(gòu)式如圖121所示,1935年由R othemund 7,8合成出來。在酸性條件下,采用苯甲醛和吡咯以吡啶為溶

8、劑在密封管中反應(yīng),150以下反應(yīng)2448h ,所得的產(chǎn)率很低,并且在此條件下,能用來作反應(yīng)物的取代苯甲醛極少。1964年Adler 等9研究了不同溶劑、金屬陽離子、陰離子、反應(yīng)溫度、時間等對吡咯、苯甲醛縮聚反應(yīng)的影響,提出了反應(yīng)機(jī)理(圖2。1967年他們10改進(jìn)了R othemund 的方法,采用苯甲醛和吡咯在回流(141的丙酸中反應(yīng),反應(yīng)時間為30min ,冷卻,過濾,濾餅以甲醇和熱水分別洗滌,晶體真空干燥移去吸附的丙酸,得到四苯基卟啉,產(chǎn)率達(dá)到20% 。圖2吡咯和苯甲醛縮聚反應(yīng)的機(jī)理9Fig.2Mechanism of condensation between pyrrole and ph

9、enyl aldehyde9Lindsey 等11,12進(jìn)一步改進(jìn)了四苯基卟啉的合成,采用苯甲醛和吡咯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,在二氯甲烷中,以三氟化硼和乙醚絡(luò)合物催化,整個反應(yīng)分兩步進(jìn)行,先得到卟啉合成的中間體(porphyrinogen ,卟啉原D olphin 等13曾證實了這一反應(yīng)中間體的存在,然后,以二氯二腈基苯醌(DDQ 或四氯苯醌(T C Q 將卟啉原氧化得到最終產(chǎn)物卟啉,從而使反應(yīng)可以在常溫下進(jìn)行。由于Lindsey 法的反應(yīng)溫度較低,一般不會產(chǎn)生焦油狀副產(chǎn)物,目標(biāo)產(chǎn)物的分離提純較容易;同時溫和的反應(yīng)條件也允許反應(yīng)物先經(jīng)過化學(xué)修飾,連接上一些敏感基團(tuán),平均產(chǎn)率可達(dá)30%40%。但該反應(yīng)濃度

10、低,以吡咯計僅為10-2m ol L ,且最大反應(yīng)容積為1L ,放大后則效果不好。1994年,Lindsey 等14研究了在高濃度下的反應(yīng)(011m ol L ,實驗采用一步法,即將原料、氧化劑、催化劑同時加入,最后產(chǎn)率可達(dá)10%20%;采用兩步法,即先加催化劑,反應(yīng)后再加氧化劑,產(chǎn)率為20%30%,(圖3。Lindsey 法經(jīng)過改良,還能得到立體位阻較大的苯基2,52位有取代基的四芳基卟啉12,其非共平面的構(gòu)型表現(xiàn)出不同的光學(xué)性能15。四(2,4,62三甲基苯基卟啉16就是這樣一個例子,合成時在BF 3中加入乙醇作為協(xié)同催化劑,產(chǎn)率達(dá)30%。Llama 等17合成TPP 時加入了過渡金屬鹽,

11、這一改良使產(chǎn)率高達(dá)68%,而且可以做到比傳統(tǒng)Lindsey 法的反應(yīng)液濃度高 。圖3兩步法合成TPP 14Fig.3T w o 2step synthesis of TPP14我國的研究人員潘繼剛等18對Adler 2Long o 法作了進(jìn)一步的調(diào)整,他們采用催化量的有機(jī)酸和極性溶劑代替丙酸介質(zhì),反映過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)明顯減少,四苯基卟啉(TPP 的產(chǎn)率最高達(dá)到50%。對溶劑、催化劑在合成反應(yīng)中的影響進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)H +在反應(yīng)過程中起著催化劑的作用,p K a 在210410的酸作催化劑,合成產(chǎn)率較高。主要原因是:酸125第4期王周鋒等卟啉化合物的合成性強(qiáng)的催化劑易使吡咯質(zhì)子化,生成黑色的吡咯

12、直鏈聚合物,不利于生成目標(biāo)產(chǎn)物;酸性弱,則催化能力弱,反應(yīng)速度慢,產(chǎn)率低甚至得不到產(chǎn)物。以二甲苯、甲苯、氯苯、硝基苯、苯甲醚為溶劑,TPP 產(chǎn)率較高,一般達(dá)30%50%。郭燦城等19,20采用N ,N 2二甲基甲酰胺為溶劑,無水AlCl 3為催化劑,苯甲醛和吡咯縮合生成TPP ,產(chǎn)率可達(dá)30%,高于Adler 法,反應(yīng)過程中勿需氮?dú)獗Ｗo(hù),產(chǎn)物不含副產(chǎn)物四苯基二氫卟啉(TPC ,并且反應(yīng)時間也較短,為2h 。該方法的使用范圍較廣,對于以取代苯甲醛為原料的合成反應(yīng),產(chǎn)率在25%30%之間。缺點(diǎn)是催化劑AlCl 3易與水反應(yīng),給產(chǎn)物的分離造成困難?？偟膩碚f,通過吡咯與醛類化合物的縮合環(huán)化得到四苯基卟

13、啉的合成方法同樣可以用來合成較簡:四(對十六烷氧基萘基卟啉21、間2四(對甲氧基苯基卟啉22等。Adler 2Long o 法的優(yōu)點(diǎn)是操作比較簡單,實驗條件不苛刻,反應(yīng)路線較成熟,反應(yīng)產(chǎn)率也相對較高,是目前在卟啉合成中仍被廣泛應(yīng)用的一種方法。然而,Adler 2Long o 方法也有一些缺陷。首先,由于反應(yīng)溫度過高,不能選用對酸敏感的醛類作為反應(yīng)物;其次,在高溫反應(yīng)下會產(chǎn)生大量焦油狀的副產(chǎn)物,這使得分離純化變得非常困難。最后由于采用一種或者兩種醛和吡咯縮合成環(huán)制備卟啉,當(dāng)采用適當(dāng)比例的兩種醛合成卟啉時,由于其產(chǎn)物較為復(fù)雜,副產(chǎn)物較多(理論產(chǎn)物6種如圖4,這勢必給分離帶來困難,只適合制備少量的樣

14、品2326。因此較為復(fù)雜的卟啉化合物則不能使用此方法制備 。圖4兩種醛與吡咯縮合的6種產(chǎn)物Fig.4T w o aldehydes react with pyrrole to give six products1986年G edye 等27發(fā)現(xiàn)微波可顯著加快有機(jī)合成反應(yīng)速率,從此微波在合成化學(xué)領(lǐng)域迅速得到重視。1992年P(guān)etit 等28將吡咯和苯甲醛吸附于硅膠上,微波合成TPP ,反應(yīng)10min 后,直接加入層析柱進(jìn)行層析,產(chǎn)率為915%。微波合成卟啉在我國發(fā)展較快,研究表明微波作用的時間與強(qiáng)度、反應(yīng)體系溶劑及催化劑的選擇、反應(yīng)試劑的組成及用量等均對四苯基卟啉的合成有較大的影響,經(jīng)過改進(jìn),微

15、波合成卟啉的產(chǎn)率有較大的提高(>30%29,30。112八乙基卟啉的合成大部分的天然卟啉化合物是不含有中位取代基的,因此在天然卟啉化合物的合成方面,八乙基卟啉(OEP 的合成比TPP 的合成具有更好的模板作用。1992年Sessler 等31利用合成的取代吡咯單體和醛類化合物的縮合環(huán)化反應(yīng),以2,32二乙基吡咯和甲醛反應(yīng)生成OEP ,產(chǎn)率可達(dá)55%57%(圖5 。圖5OEP 的合成31Fig.5Synthesis of OEP31吡咯單體不僅和醛類化合物發(fā)生縮合環(huán)化反應(yīng)生成卟啉32,也可以和簡單的酮類化合物反應(yīng)生成卟啉。2004年Sessler 等33使用取代吡咯單體和丙酮環(huán)化縮合得到一

16、種結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的卟啉單體tetra 2TTF calix4pyrrole (圖6 。圖6T etra 2TTF calix4pyrrole 的合成33Fig.6Synthesis of the tetra 2TTF calix4pyrrole332000年汪進(jìn)等34對OEP 的合成進(jìn)行了改進(jìn),以丙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮為起始原料,經(jīng)K norr 反應(yīng),位甲基的溴化和胺解得取代胺基吡咯,再經(jīng)酸催化成環(huán)得化合物乙酰取代卟啉,最后使化合物的乙?；€原等五步操作合成OEP ,全程收率26%(圖7。2模塊法模塊法主要包括2+2和3+1兩種方法。225化學(xué)進(jìn)展第19卷 圖7汪進(jìn)等改進(jìn)的OEP 合成34Fig

17、.7Im proved synthesis of OEP by Wang34所謂2+2,即兩分子二吡咯甲烷(DPM 縮合來產(chǎn)生卟啉母核。較早的報道見于MacD onald 的工作35,所以2+2合成又稱為MacD onald 法,最初為了模擬自然界卟啉的合成過程,他們把摩爾比為11的二吡咯甲烷和,2二甲?；量┘淄樵谒岽呋?縮合產(chǎn)生尿卟啉,2和2位的甲酰基成為卟啉的中位碳。Smith 等36,37對2+2法作了很有意義的改進(jìn),從吡咯出發(fā)合成2位帶羥基的DPM ,相同的兩分子DPM 縮合,可以得到結(jié)構(gòu)對稱的卟啉,而且上述裂解反應(yīng)被抑制,缺點(diǎn)是步驟很多,最終產(chǎn)率很低。3+1法是在2+2法的基礎(chǔ)

18、上進(jìn)一步發(fā)展起來的合成取代卟啉的方法。2112+2法合成中位取代的卟啉21111中位取代的DPM 的合成2+2法在一定程度上依賴于合適的DPM 原料,DPM 合成方面的研究從20世紀(jì)60年代開始,最先是由多部反應(yīng)合成DPM 3841,到后來發(fā)展到一步反應(yīng)合成DPM 4248,在過去的10多年里人工合成主要集中在取代的DPM 。1994年Lindsey 等43采用一種無溶液合成DPM 產(chǎn)率達(dá)到40%60%,但是繁瑣的分離操作在一定程度上限制了它的應(yīng)用。隨后Boyle 等44對此種方法進(jìn)行了改進(jìn),采用K ugelrohr 蒸餾技術(shù),但是此種技術(shù)對中位取代基團(tuán)為大基團(tuán)或敏感基團(tuán)時則受到了局限。200

19、3年Lindsey 等48在室溫條件下,使用溫和的Lewis 酸InCl 3或MgBr 2為催化劑,用重結(jié)晶的方法制備出大量的DPM (>100g ,產(chǎn)率達(dá)到45%70%,并解決了吡咯回收的問題(圖8。S obra 等47采用水作為反應(yīng)體系, 使吡咯可以與圖8DP M 的合成48Fig.8Synthesis of DP M48醛和酮反應(yīng),同樣也得到較高產(chǎn)率的DPM (表1。表1水溶液中一步合成DP M 47T able 1One 2step synthesis of DP M in water47R 1R 2yield (%s olvent :water(with 21pyrrole c

20、arbonyl com pound ,cat.:HCls olvent :pyrrole (with 251pyrrole carbonyl com pound ,cat.:TFA1CH 2CH 3CH 2CH 3902CH 3C 6H 5823H C 6H 575534H H25415H(p 2NO 2C 6H 4375621112中位取代的卟啉的合成在合成DPM 的基礎(chǔ)上,采用2+2法使DPM 與一種醛縮合可得到trans 2A 2B 2的卟啉化合物23,4951,DPM 與兩種醛縮合可得到trans 2AB 2C 的卟啉化合物23,52,53。Lindsey 等54,55精心地研究合成路

21、線,有次序地在DPM 的,位引入不同的取代基,合成了各種不同中位取代(cis 2A 2B 2,trans 2A 2B 2,cis 2A 2BC ,trans 2AB 2C ,ABC D 2卟啉化合物,極大地豐富了卟啉的種類(圖9。325第4期王周鋒等卟啉化合物的合成 圖9中位取代卟啉的合成路線54,55Fig.9Synthetic route to mes o 2porphyrins54,552122+2法合成2位取代的卟啉212112位取代的DPM 的合成2位取代的DPM 在合成天然卟啉化合物上占有重要的地位,2位取代的DPM 按其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可以分為對稱的和不對稱的。對稱的DPM 可以通過相應(yīng)的取代吡咯單體自聚合得到(圖1056,不對稱DPM 的合成則需要根據(jù)卟啉化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)來選擇(圖1157 。圖10對稱2位取代DP M 的合成56Fig.10Synthesis of symmetric