藥物代謝動力學(xué)(王廣基)12 第九章藥代動力學(xué)與藥效學(xué)動力學(xué)

1、藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和藥效動力學(xué)（PharmacodynamicsPD）是按時間同步進(jìn)行著的兩個密切相關(guān)的動力學(xué)過程，前者著重闡明機體對藥物的作用，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄及其經(jīng)時過程；后者描述藥物對機體的作用，即效應(yīng)隨著時間和濃度而變化的動力學(xué)過程，后者更具有臨床實際意義。傳統(tǒng)的藥效動力學(xué)主要在離體的水平進(jìn)行，此時藥物的濃度和效應(yīng)呈現(xiàn)出一一對應(yīng)的關(guān)系，根據(jù)藥物的量效關(guān)系可以求得其相應(yīng)的藥效動力學(xué)參數(shù)，如親和力和內(nèi)在活性等。但?锏淖饔迷諤迥謔艿街疃嘁蛩氐撓跋歟蚨湓諤迥詰畝探銜叢印醞雜諞鴕難芯渴欠直鸞械模導(dǎo)噬弦鴕橇礁雒芮邢喙氐畝蹋秸咧浯嬖謐瘧厝壞哪讜諏

2、怠?早期的臨床藥動學(xué)研究通過對治療藥物的血藥濃度的監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring TDM）來監(jiān)測藥物效應(yīng)變化情況，其理論基礎(chǔ)是藥物的濃度和效應(yīng)呈現(xiàn)出一一對應(yīng)的關(guān)系，這一關(guān)系是建立在體外研究的基礎(chǔ)之上的，這里所說的濃度實際上是作用部位的濃度，但在臨床研究中我們不可能直接測得作用部位的藥物濃度，因而常常用血藥濃度來代替作用部位的濃度。隨著藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)研究的不斷深入人們逐漸發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的效應(yīng)動力學(xué)過程極為復(fù)雜，其血藥濃度和效應(yīng)之間并非簡單的一一對應(yīng)關(guān)系，出現(xiàn)了許多按傳統(tǒng)理論無法解釋的現(xiàn)象，如效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，藥物效應(yīng)的持續(xù)時間明顯長于其在血漿

3、中的滯留時間，有時血藥濃度和效應(yīng)的曲線并非像在體外藥效動力學(xué)研究中觀察到的S形曲線，而是呈現(xiàn)出一個逆時針滯后環(huán)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血藥濃度的變化并不一定平行于作用部位藥物濃度的變化，因而出現(xiàn)了上述的一些現(xiàn)象，所以在體內(nèi)不能用血藥濃度簡單地代替作用部位的濃度來反映藥物效應(yīng)的變化情況。針對上述問題Sheiner等人于1979年首次提出了藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型，并成功地運用這一模型解釋了上述的現(xiàn)象。藥動學(xué)和藥效力學(xué)結(jié)合模型（簡稱PK-PD模型），借助傳統(tǒng)的藥動學(xué)和藥效學(xué)模型，通過效應(yīng)室將兩者有機 - 198 - 的結(jié)合起來，通過藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型揭示血藥濃度和效應(yīng)之間的內(nèi)在聯(lián)系，即藥動學(xué)和藥效學(xué)之間

4、必然的內(nèi)在聯(lián)系，這將有助于我們了解藥物在體內(nèi)作用部位的動力學(xué)特征，推論出產(chǎn)生效應(yīng)的作用部位及藥物在作用部位的濃度，并可定量地反應(yīng)其與效應(yīng)的關(guān)系，給出藥物在體內(nèi)的藥效學(xué)參數(shù)，通過這些參數(shù)進(jìn)一步了解藥物的效應(yīng)在體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律性，這可使我們認(rèn)識到藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)過程的綜合特性。 給予機體一定劑量的藥物后，藥物可分布到全身各組織中，并與相應(yīng)的作用部位結(jié)合，最終產(chǎn)生藥理效應(yīng)。大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點有三：其一，一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；其二，一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；其三，藥物的作用強度與作用部位的

5、藥量存在一定的量效關(guān)系。一般在藥效學(xué)和藥動學(xué)結(jié)合研究中所研究的藥物效應(yīng)是直接和可逆的，因此所選擇的效應(yīng)指標(biāo)應(yīng)具有上述的三個特點，此外所選擇的效應(yīng)指標(biāo)還應(yīng)具有可連續(xù)定量測定、效應(yīng)指標(biāo)變化對濃度相對敏感和可重復(fù)性等特點，如給藥前后的血壓變化、心率變化、心臟電生理變化和尿量的變化等均可作為測定的效應(yīng)指標(biāo)。這樣便于定量地研究藥物在體內(nèi)的效應(yīng)動力學(xué)過程，闡明其效應(yīng)在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律性。 Paalzow等人在研究體內(nèi)血藥濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)血藥濃度-效應(yīng)曲線大致可分為三種類型： 1血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線 血藥濃度-效應(yīng)曲線呈S形曲線，其形狀與體外的量-效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時間

6、點上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)室就在血液室，如圖9-1所示。 - 199 - EffectConcentration20 Emax80 Emax 圖9-1血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線 2血藥濃度-效應(yīng)的逆時針滯后曲線（counterclockwisehysteresis） 某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)出明顯的逆時針滯后環(huán)，如圖9-2所 EffectConcentration 圖9-2 血藥濃度-效應(yīng)的逆時針滯后曲線 示。圖中箭頭表示時間的走向，從曲線可以看出，給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因

7、而出現(xiàn)效應(yīng)滯后于血藥濃度的現(xiàn)象。 3血藥濃度-效應(yīng)的順時針曲線（clockwisehysteresis） 某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)出明顯的順時針環(huán)，如圖9-3所示。圖中箭頭表示時間的走向，從曲線可看出給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)也 EffectConcentration - 200 - 圖9-3血藥濃度-效應(yīng)的順時針曲線 不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這表明該藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。 傳統(tǒng)的藥效學(xué)模型是在離體實驗的基礎(chǔ)上建立的，主要研究作用部位的藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系，但在體內(nèi)一般無法直接測得作用部位的藥物濃度，

8、因而傳統(tǒng)的藥效學(xué)模型無法直接用于體內(nèi)藥效動力學(xué)研究。但可利用作用部位的藥物濃度與血藥濃度的內(nèi)在聯(lián)系，間接地建立血藥濃度與效應(yīng)的關(guān)系，這樣就可以借助傳統(tǒng)的藥效學(xué)模型進(jìn)行體內(nèi)藥效動力學(xué)研究。目前常用的藥效學(xué)模型主要有以下幾種： 1線性模型（linear model） 如藥物的效應(yīng)與濃度之間呈直線關(guān)系，則可用線性模型來描述兩者之間的關(guān)系，其表達(dá)式為： ESCE0 （9-1） 上式中E為效應(yīng)強度，C為藥物濃度，S為直線斜率，E0為給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)，如無基礎(chǔ)效應(yīng)，E0可以從方程中刪去，此模型的參數(shù)可以通過簡單的線性回歸求得，它能預(yù)報給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)是否為零，但不能預(yù)報藥物的最大效應(yīng)。 2對數(shù)線性模型lg

9、-linear model 它是線性模型的另一種形式，其特征為藥物效應(yīng)強度與對數(shù)濃度或?qū)?shù)效應(yīng)強度與對數(shù)濃度之間呈直線關(guān)系： ESlogCI （9-2） logESlogCI （9-3） 式中I為無生理意義的一種經(jīng)驗的常數(shù)，該模型最大優(yōu)點在于能夠預(yù)報最大效應(yīng)的2080之間的藥物效應(yīng)強度，但不能預(yù)報藥物的基礎(chǔ)效應(yīng)和最大效應(yīng)，因此上述兩種模型應(yīng)用于藥效動力學(xué)時存在明顯的局限性，主要適合于藥物的效應(yīng)在其最大效應(yīng)的2080之間時的藥效動力學(xué)研究。 3Emax模型Emax model Emax模型是一種常用的模型，其特點是可預(yù)報最大效應(yīng)： CECCEE50max （9-4） - 201 -式中Emax為

10、藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)，EC50為產(chǎn)生50最大效應(yīng)時的藥物濃度。此模型適用于藥物效應(yīng)隨濃度呈拋物線遞增的情形，如圖9-4所示。 EffectConcentration 圖9-4 Emax濃度-效應(yīng)曲線 4S形Emax模型（sigmoid Emax model） Hill模型是一種最為常用的模型，其特點是可預(yù)報最大效應(yīng)： ss50smaxCECCEE （9-5） 式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數(shù)，當(dāng)s1時，簡化為Emax模型；當(dāng)s小于1時，曲線較為平坦；當(dāng)s大于1時，曲線變陡，且更趨向S形，同時最大效應(yīng)增大。藥物效應(yīng)隨濃度呈S形曲線，如圖9-5所示。 EffectConcentrationEmax

11、EC5050 Emax 圖9-5 S形 Emax濃度-效應(yīng)曲線 - 202 - 人們在研究血藥濃度和效應(yīng)的過程中發(fā)現(xiàn)，血藥濃度和效應(yīng)之間并非簡單的一一對應(yīng)關(guān)系，即效應(yīng)峰值明顯滯后于血藥濃度的峰值（如狄高辛的血藥濃度峰值和效應(yīng)峰值相差可達(dá)幾小時），若以效應(yīng)對濃度作圖可得到一條逆時針滯后環(huán)曲線，而非一條拋物線或S形曲線，這一現(xiàn)象在靜注給藥時尤為明顯，這就提示我們血藥濃度的經(jīng)時過程和藥物效應(yīng)的經(jīng)時過程不是簡單的一一對應(yīng)的平行關(guān)系。根據(jù)這一現(xiàn)象，Sheiner等人提出血藥濃度與作用部位的藥物濃度之間存在一個平衡過程，這是造成效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度的變化的主要原因之一。Sheiner等人在傳統(tǒng)的房室模

12、型中引入一個效應(yīng)室，作為藥動學(xué)和藥效學(xué)的橋梁，把經(jīng)典的藥動學(xué)模型和藥效學(xué)模型有機地結(jié)合起來，建立了藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型，簡稱PK-PD模型，其圖9-6所示。 圖9-6藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型示意圖 假設(shè)效應(yīng)室E以一級過程與中央室相聯(lián)接，藥物按一級過程由中央室向效應(yīng)室轉(zhuǎn)運，其轉(zhuǎn)運速率常數(shù)為k1e，X1和Xe分別為中央室和效應(yīng)室的藥量，keo為藥物從效應(yīng)室消除的一級速率常數(shù)，V1和Ve分別為中央室和效應(yīng)室的分布容積。因為體外的藥效試驗表明僅需很微量的藥物就足以產(chǎn)生足夠強度的藥理效應(yīng)，此外藥物需由血液運送至作用部位方能發(fā)揮作用，因此假設(shè)效應(yīng)室與中央室相連也是可以理解的。基于上述的原因Sheiner進(jìn)

13、一步提出與中央室的藥量相比效應(yīng)室中的藥量甚微，故由效應(yīng)室轉(zhuǎn)運回中央室的藥量可以忽略不計。另外當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時由中央室向效應(yīng)室的清除率應(yīng)等于由效應(yīng)室向外的清除率，可用下 - 203 -式表示： K1eV1keoVe （9-6） 在PK-PD模型中效應(yīng)室的歸屬是一個關(guān)鍵問題，因為它是聯(lián)結(jié)PK模型和PD模型的橋梁，PK與PD的轉(zhuǎn)換是通過效應(yīng)室而實現(xiàn)的，它的歸屬直接關(guān)系到PK-PD模型的解析的正確與否。因此在進(jìn)行PK-PD模型時首先要確定效應(yīng)室歸屬。目前判別效應(yīng)室的歸屬大致有以下幾種方法： 1Wagner法 Wagner法的理論基礎(chǔ)就是藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)變化與其在作用部位的藥量的變化應(yīng)是平行的

14、關(guān)系。其方法就是分別將各室內(nèi)藥量的經(jīng)時變化規(guī)律與效應(yīng)的經(jīng)時變化規(guī)律進(jìn)行比較，以兩者的變化情況是否同步來判別效應(yīng)室的歸屬。如效應(yīng)的經(jīng)時變化與某一室內(nèi)藥量的變化是平行的，則說明其效應(yīng)室就在該室之中。 2Gibaldi法 Gibaldi法的理論基礎(chǔ)是藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)與其在作用部位的藥量應(yīng)是一一對應(yīng)的關(guān)系。該法是通過觀察多劑量給藥后各室中產(chǎn)生同一強度的效應(yīng)所需的藥量是否相同來判別效應(yīng)室的歸屬。若為效應(yīng)室則產(chǎn)生相同的效應(yīng)所需的藥量應(yīng)是相同的，與給藥劑量無關(guān)；若產(chǎn)生相同的效應(yīng)所需的藥量是不同的，則說明該室不是效應(yīng)室。 3Paalzow法 Paalzow法是通過作圖的方法來確定效應(yīng)室的歸屬。如血藥濃度與效應(yīng)

15、曲線呈現(xiàn)S形曲線，則說明血藥濃度和效應(yīng)是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，這提示效應(yīng)室就在血液室；如血藥濃度-效應(yīng)曲線呈現(xiàn)出明顯的逆時針滯后環(huán)，則說明血藥濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，這提示效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后血藥濃度的現(xiàn)象。 4Sheiner法 Sheiner在血藥濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系時首次提出了一個全新的概念，即效應(yīng)室，他認(rèn)為有必要在原PK模型中增設(shè)一個效應(yīng)室，應(yīng)把效應(yīng)室看成一個獨立的房室，而不是歸屬在哪一個房室中，效應(yīng)室與中央室按一級過程相連。 - 204 - 按一房室模型處置的藥物靜脈注射給藥的PK-PD模型如圖9-7所示。 XEKKeoK1eXo 圖9-7一房室靜注給藥的PK-P

16、D模型圖 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程： eeoe1eXkXkdtdX? （9-7） kXdtdX? （9-8） 經(jīng)拉氏變換得 eeoe1XkXkeXs? （9-9） XkXXs0? （9-10） 經(jīng)整理得到 KsXX0 （9-11） 11eeeeoeokXkXXsksksk0 （9-12） 經(jīng)拉氏逆變換得到效應(yīng)室中藥量變化的函數(shù)表達(dá)式： 10eoktkteeeeoeokXeeCVkkkk? （9-12） 當(dāng)體內(nèi)的藥物達(dá)到動態(tài)平衡后，由9-6式可以得到 0eoktkteoeeoeokXeeCVkkkk? （9-13） 按一房室模型處置的藥物經(jīng)血管外給藥的PK-PD模型如圖9-8所示。 XX

17、aEKKeoK1eKa - 205 -圖9-8一房室血管外給藥的PK-PD模型圖 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程 ： eeoe1XkXkdtdXe? （9-14） aadXkXkXdt? （9-15） adXakXadt? （9-16） 經(jīng)拉氏變換得到 eeoe1XkXkeXs? （9-17） aasXkXkX? （9-18） aa0aXkFXXs? （9-19） 經(jīng)整理得到 1eeeokXXsk （9-20） 0aaFXkXXsk （9-21） ksFXXa0a （9-22） 故效應(yīng)室的藥量的拉氏變換 10eaeoakFXkXesksksk （9-23） 經(jīng)拉氏逆變換得到效應(yīng)室中藥量變化的

18、函數(shù)表達(dá)式： 01aektktkteoaeoaeoaaaeoeokFXkeeeCeVkkkkkkkkkkkk?o （9-24） 按一房室模型處置的藥物靜脈滴注給藥的PK-PD模型如圖9-9所示。 KKeoK1eXEK0 圖9-9一房室靜脈滴注給藥的PK-PD模型圖 - 206 - 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程 ： 0dXkkXdt? 9-25 eeoe1XkXkdtdXe? 9-26 經(jīng)拉氏變換得到 0ksXkXs? 9-27 eeoe1XkXkeXs? 9-28 經(jīng)整理得到 0ekXssk 9-29 1eeeokXXsk 9-30 故效應(yīng)室的藥量的拉氏變換 10eeeokkXssksk

19、9-31 經(jīng)拉氏逆變換得到效應(yīng)室中藥量變化的函數(shù)表達(dá)式： 001111eoeokTktkTkteoeoeeoeoeokkkkCeeeVkkkVkkk?e （9-32） 二房室模型靜注給藥的PK-PD模型的模型如圖9-10所示。 圖9-10二房室靜注給藥的PK-PD模型圖 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程： eeo1e1eXkXkdtdX? （9-33） 1101122211XkXkXkdtdX? （9-34） - 207 -2121212dXkXkXdt? （9-35） 經(jīng)拉氏變換得到 eeo1e1eXkXkXs? （9-36） 11011222101XkXkXkXXs? （9-37） 221

20、1122XkXkXs? （9-38） 經(jīng)整理得到 ssXkXeo1e1e （9-39） ssksXX2101 （9-40） sskXX211202 （9-41） 故效應(yīng)室的藥量的拉氏變換 ksssksXkXeo210e1e （9-42） 經(jīng)拉氏逆變換得到效應(yīng)室藥量變化的函數(shù)表達(dá)式： 02121211eoktatteoeoeeoeoeoeokXkkkkCeeVkkkke? （9-43） 2二房室模型藥物血管外給藥的PK-PD模型如圖9-11所示。 圖9-11二房室血管外給藥的PK-PD模型圖 根據(jù)上述模型，效應(yīng)室中藥量變化的函數(shù)表達(dá)式為： - 208 - 0210211102102111 aeo

21、ktateoaaeoaeaaeoaaeoktteoaeoaeoaeoaeoeoeokkFXkkkkFXkCeVkkkkVkkkkFXkkkFXkkeeVkkVkkkke? （9-44） 二房室模型藥物靜脈滴注給藥的PK-PD模型如圖9-12所示。 圖9-12二房室血管外給藥的PK-PD模型圖 根據(jù)上述模型，效應(yīng)室中藥量變化的函數(shù)表達(dá)式為： 02102111021111 1eoeoTtTeoaeoeaeoaeokTkteoeoeoeoeokkkkkkkCeeVkkkVkkkkkeeVkkktee? （9-45） 1 藥動學(xué)參數(shù)的估算方法與傳統(tǒng)的PK模型相同，首先將C-T數(shù)據(jù)輸入計算機，選擇適當(dāng)?shù)?/p>

22、PK模型，經(jīng)計算機擬合即可求得有關(guān)的藥動學(xué)系數(shù)，再將求得的藥動學(xué)參數(shù)代入Ce，然后將E-T數(shù)據(jù)輸入計算機，選擇適當(dāng)?shù)腜D模型，經(jīng)計算機擬合后即可求得有關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)Emax、EC50、S和keo。 2 （1）Emax：為藥物的最大效應(yīng)。用以反映藥物的內(nèi)在活性。 （2）EC50：為產(chǎn)生50最大效應(yīng)時所需要的濃度，其單位為濃度單位。用以反映藥物的與作用部位的親和力。 （3）s： 為陡度參數(shù)，決定效應(yīng)曲線的斜率或陡度，無單位。當(dāng)s小于1時，曲線較為平坦；當(dāng)s大于1時，曲線變陡，且更趨向S形，同時最大效應(yīng)增大。 （4）keo： 為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時間的倒數(shù)。用以 - 209 -反映

23、藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)keogt時，無明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng)ltkeolt時，在消除相時藥物從效應(yīng)室中的消除與其在血漿中的消除相平行；keolt時，藥物在效應(yīng)室中的滯留時間長于其在血漿中的滯留時間。 iv呋喃苯胺酸后，血藥濃度呈現(xiàn)雙指數(shù)衰減，其利尿效應(yīng)峰值明顯滯后于血藥濃度峰值（如圖9-13所示），提示其作用部位不在血液?？刹捎枚渴异o注給藥的PK-PD模型（見圖9-10）通過效應(yīng)室將血藥濃度與效應(yīng)聯(lián)系起來。血漿與效應(yīng)室中呋喃苯胺酸濃度C和Ce可分別用下列兩式描述： 021021tccXKXKCeVVe? （9-46） 021021021eotteoeoeccKteoeoceoeoKXK

24、KXKCeVKVKKXKKeVKKe? （9-47） 呋喃苯胺酸的利尿作用直接與其在效應(yīng)室中的濃度有關(guān)，可用Hill方程表達(dá)： seS50se0max0CECCEEEE? （9-48） iv呋喃苯胺酸后，其血藥濃度和效應(yīng)隨時間變化的情況見圖9-13。 - 210 - 102030405060時間min201510501.00.80.60.40.2最大利尿作用百分?jǐn)?shù) g/ml血藥濃度 圖9-13 靜注呋喃苯胺酸后血藥濃度-時間-效應(yīng)曲線 iv給藥后，呋喃苯胺酸的血藥濃度與效應(yīng)之間呈現(xiàn)出典型的逆時針滯后曲線，如圖9-14所示。通過PK-PD模型分析求得iv呋喃苯胺酸的藥動學(xué)和藥效學(xué) 最大利尿作用百

25、分?jǐn)?shù)224466881010121214141.01.00.80.80.60.60.40.40.20.21234血藥濃度 g/ml 圖9-14 靜注呋喃苯胺酸后血藥濃度-效應(yīng)曲線 參數(shù)，見表9-1。 表9-1 靜注呋喃苯胺酸的藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù) Parameter 1 2 3 4 Mean±SD /min1 /min1 K21/min1 Vc/L/kg Keo/min1 EC50/g/ml S Emax/ml/min 0.144 0.163 0.270 0.187 0.0270 0.0318 0.0256 0.0144 0.0414 0.0642 0.0536 0.0320 0.10

26、9 0.165 0.073 0.101 0.100 0.110 0.159 0.151 2.78 2.89 4.28 4.23 2.48 2.94 1.69 1.74 7.0 5.6 6.6 6.7 0.191 ± 0.055 0.0247 ± 0.007 0.0478 ± 0.014 0.112 ± 0.039 0.131 ± 0.029 3.5 ± 0.8 2.2 ± 0.6 6.5 ± 0.6 該研究采用PK-PD模型綜合分析呋喃苯胺酸的濃度-時間-效應(yīng)三者之間的關(guān)系，通過對其藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)分析，闡明呋喃

27、苯胺酸的體內(nèi)命運及其利尿作用的動力學(xué)特性。 - 211 -2乙酰普魯卡因胺的藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型分析 家兔靜脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺（NAPA）后，血藥濃度呈現(xiàn)雙指數(shù)衰減，其QTc延長作用峰值明顯滯后于血藥濃度峰值（見圖9-15和圖9-16），采用二房室PK-PD模型通過效應(yīng)室將血藥濃度與效應(yīng)聯(lián)系起來，進(jìn)而分析效應(yīng)隨血藥濃度變化的規(guī)律性。 2010 5 260120180240300906030最大間期延長百分?jǐn)?shù) QT 時間 min血藥濃度 g/ml 圖9-15 靜注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度-時間-效應(yīng)曲線 最大間期延長百分?jǐn)?shù) QT 時間 min血藥濃度 g/ml2010 5 290807060504030201060120180240300360420 圖9-16靜脈輸注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度-時間-效應(yīng)曲線 靜脈注射和靜脈輸注NAPA后，血漿中NAPA濃度變化可分別用下列兩式描述：