肺腫瘤的靶向治療

1、肺癌的靶向治療肺癌的靶向治療南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心束永前靶點(diǎn)Growth factorsTumourvasculatureDisseminatingtumour cellsInvasionCell cycle controlProliferatingtumour cellsAngiogenesisSignal transduction靶向治療的常見種類小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib, Tarceva）；抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux）；抗H

2、ER-2的單抗，如赫賽?。═rastuzumab, Herceptin）；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）；血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，如Bevacizumab (Avastin)；靶向治療的常見種類抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；IGFR1激酶抑制劑，如NVPAEW541；mTOR激酶抑制劑，如CCI779；泛素蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。 EGFR the epidermal growth factor transforming growth factor

3、-. TK and secondary signaling pathways,EGFR變異和過表達(dá)變異和過表達(dá) 60% to 80% 肺癌病人的EGFR變異或上調(diào) EGFR過表達(dá)：肺鱗癌 (84%), 大細(xì)胞(68%), 腺癌 (65%)EGFR途徑藥物途徑藥物 EGFR單克隆抗體結(jié)合 (cetuximab） 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib Iressa).Gefitinib上市前 選擇性EGFR TK inhibitor 2003年5月快速批準(zhǔn)用于進(jìn)展期NSCLC的治療 起初的研究是滿意的。 gefitinib 聯(lián)合或序貫含鉑方案沒有提高OS、PFS和TTP

4、 Phase II trials 研究了單藥解救治療的療效，對于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也適度。Gefitinib上市后 ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰劑對照隨機(jī)的 Phase III trial。1,600 復(fù)治病人, 結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的生存期的差異。 不再推薦使用。 上市后第二個(gè)試驗(yàn)INTEREST, 在1,400個(gè)復(fù)治的有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的病人中比較了docetaxel 和gefitinib 的療效，2007年將公布結(jié)果.Erlotinib Erlotinib,另一種奎那唑啉類化合物, 可選擇性地直接抑制

5、EGFR 酪氨酸激酶并減少EGFR 的自身磷酸化作用, 從而導(dǎo)致細(xì)胞生長停止和走向凋亡 erlotinib與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢 FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC （至少先前有一個(gè)化療方案失?。?ErlotinibTRIBUTE研究 北美TRIBUTE 研究，Phase III 試驗(yàn)，1059 初治病人，隨機(jī)接受 erlotinib (150 mg/d)或者安慰劑聯(lián)合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客觀反應(yīng)無差異 副作用相似， erlotinib組腹瀉發(fā)生率稍高(47.7% vs 43.2%).ErlotinibTRIBUTE研究 TRIBUT

6、E研究亞組分析顯示 不吸煙者聯(lián)合erlotinib可以獲得生存期的益處(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85)ErlotinibTALENT研究 TALENT研究，國際 Phase III trial ， 1172個(gè)初治進(jìn)展期NSCLC病人隨機(jī)接受 erlotinib（150 mg /d） 或安慰劑 聯(lián)合6周期 GP方案 Erlotinib GP沒有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erlotinib 組3/4度腹瀉 (6% vs 1%) 和3/4度

7、皮疹 (10% vs 1%)發(fā)生率稍高.EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC西妥昔單抗( C-225) 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合單抗, 可以阻斷EGF 和TGF與EGFR 的結(jié)合。這一競爭性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。 結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效Cetuximab臨床研究 NSCLC研究正在進(jìn)行。 一線轉(zhuǎn)移性NSCLC中，研究了cetuximab聯(lián)合 PC, GCb, an

8、d VC. 二線治療中, 報(bào)道了docetaxel (75mg/m2 I.V. every 3 weeks)聯(lián)合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治療 EGFR-positive腫瘤. 化療失敗的病人中仍有25%-30% 的RR. 一個(gè)Phase III trial 正在比較docetaxel或pemetrexed cetuximab的療效EGFR靶向治療的療效預(yù)測標(biāo)志靶向治療的療效預(yù)測標(biāo)志 EGFR治療效果不同？ 亞組分析現(xiàn)實(shí)了 在日本人種中女性、不吸煙、支氣管肺泡癌的總有效率高， 其存在高頻

9、的EGFR mutationsEGFR靶向治療療效的標(biāo)志靶向治療療效的標(biāo)志 EGFR變異可以作為EGFR靶向治療的預(yù)測指標(biāo) TK domain of the EGFR 變異gefitinib有效 TK domain of the EGFR無變異 gefitinib不反應(yīng) EGFR mutations erlotinib有效 EGFR 無變異 erlotinib無效EGFR靶向治療療效的標(biāo)志靶向治療療效的標(biāo)志 K-ras變異EGFR下游的MAPK（mitogen-activated protein kinase) 信號通路預(yù)后差 肺腺癌中，吸煙與K-ras變異有關(guān) TRIBUTE研究中，K-ra

10、s變異者生存期和TTP短VEGF Signaling Pathway 血管生成的作用 VEGF (Vascular endothelial growth factor )及其變異體 VEGFRbevacizumab 重組人源化VEGF單抗 Bevacizumab與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢 E4599 試驗(yàn)表明貝伐單抗+ 紫杉醇+ 卡鉑治療B 期和期的非鱗癌與單純化療相比, 可使有效率從10% 提高到27% , 中位無進(jìn)展生存期從4. 5 個(gè)月提高到6. 4 個(gè)月, 中位生存時(shí)間從10. 2 個(gè)月提高到12. 5 個(gè)月。 但在貝伐單抗治療組15% 25% 有不同程度的高血壓, 3% 到5%

11、出現(xiàn)蛋白尿。ZD6474 (AstraZeneca) 范得他尼( vandetanib, ZD6474 , 商品名Zactima) 合成的苯胺喹唑啉化合物, 為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑( TKI ) , 可同時(shí)作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及絲氨酸蘇氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。范得他尼 期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無癥狀的QT間期延長。毒副作用與劑量相關(guān), 最

12、大耐受劑量( MTD) 為300 mg。 2006 年2月批準(zhǔn)范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。范得他尼003 號研究 003 號研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168 例晚期NSCLC 的療效。 與吉非替尼相比, 范得他尼明顯地延長了有效率和PFS( 分別為8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。 試驗(yàn)結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達(dá)到32% , 預(yù)計(jì)中位總生存由范得他尼吉非替尼為6. 1 個(gè)月, 而由吉非替尼范得他尼為7. 4 個(gè)月( HR = 1. 19, 95

13、%CI = 0. 84-1. 68)范得他尼006 號研究 006 號研究比較TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) 或TXT + 安慰劑對127 例B- 期一線鉑類化療失敗的NSCLC 患者的療效和毒副作用。 結(jié)果表明范得他尼300 mg 組的有效率, 疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他尼100 mg 組和TXT 單藥組( 有效率分別為18% , 26%和11% ; 疾病控制率各組分別為64% 、83% 和56% ; 存活時(shí)間分別為18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。范得他尼其他研究 評價(jià)范得他尼聯(lián)合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡鉑( A

14、UC = 6) 一線治療B-期NSCLC 的初步試驗(yàn)結(jié)果可以看出范得他尼可同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC, 沒有明顯增加3 /4 度的不良反應(yīng)。 目前仍在進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)有單藥范得他尼治療化療放療獲得完全或部分緩解的小細(xì)胞肺癌; 啟動(dòng)或即將啟動(dòng)的期臨床試驗(yàn)有范得他尼對比艾羅替尼二線治療NSCLC 等。Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC其他VEGF途徑藥物 口服多受體TKIs，對VEGF、血小板生長因子蛋白受體均有顯著的抑制作用。 期臨床試驗(yàn)研究,對細(xì)胞因子難控制的腎細(xì)胞癌的治療效果確切，患者對治療的耐受性良好，副反應(yīng)易處理 AG-0137

15、36其他VEGF途徑藥物 口服小分子藥物, 能夠抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以及血小板衍生生長因子( PDGFR-) 、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性, 通過特異性阻斷這些信號傳導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。 由于目前臨床上除了格列衛(wèi)以外, 沒有治療晚期胃腸間質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物。治療腎癌的藥物也很少, 所以sunitinib 的II/III臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞。Sunitinib( Sutent, SU11248)AZD2171 口服藥物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。 其他VEGF途徑藥物MAPK/Ras/Raf Pathway FTIs(

16、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑) 是表達(dá)ras變異基因的關(guān)鍵酶. FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, Schering-Plough), R115777 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb). 臨床前研究中FTIs 對頭頸部鱗癌和NSCLC細(xì)胞均有抑制作用。 大量 Phase I trials 證明了FTIs的安全性和有效性 但Phase II/III trials 非常失望R115777 Phase II trial ：單藥一線治療進(jìn)

17、展期NSCLC 沒有客觀CR、PR出現(xiàn)Sorafenib 索拉菲尼,BAY 43-9006,一種新穎的多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。 具有雙重的抗腫瘤作用: 一方面通過抑制RAF /MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長, 另一方面通過抑制VEGF 和PDGF 受體而阻斷腫瘤新生血管的形成, 間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Sorafenib 2005 年12 月20 日快速批準(zhǔn)了索拉菲尼作為晚期腎細(xì)胞癌的治療藥物。這是美國FDA 10 年來第一次批準(zhǔn)治療腎癌的藥物。 此外, 臨床研究的初步結(jié)果表明, 索拉菲尼對肝癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤有潛在的抗腫瘤效應(yīng)。mTORMammalian Targe

18、t of Rapamycin，哺乳類雷帕霉素靶蛋白 調(diào)控細(xì)胞存活、增殖和血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起到重要作用的調(diào)控蛋白。 活性受到 P13 激酶 /Akt 途徑的調(diào)控，這途徑在許多人類腫瘤中處于異常的激活狀態(tài)。 mTOR 是許多信號傳導(dǎo)途徑的重要 “限速”瓶頸，因此已經(jīng)作為研究腫瘤治療的重要靶目標(biāo)。 CCI-779(Temsirolimus,Wyeth Laboratories), mTOR抑制劑，Phase I/II 腎癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和套細(xì)胞淋巴瘤 其他mTOR抑制劑：RAD001 (Novartis) 和AP23573 (ARIAD).Cyclooxygenase-2 (COX-2

19、) COX-2作為體內(nèi)前列腺素合成的限速酶 COX-2的表達(dá)增加,可促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,降低細(xì)胞之凋亡,增加癌的血管新生（NSCLC、頭頸部鱗癌和結(jié)直腸腺癌） COX-2上調(diào)預(yù)后差COX-2 在肺腺癌高表達(dá)，鱗癌和小細(xì)胞癌低表達(dá) 癌前病變的表達(dá)有所增加 臨床前研究證明對肺、乳腺、腸、前列腺癌預(yù)防和治療有效二、三線治療的其他途徑 Bexarotene(維甲酸類) TLK286(Telik公司公司 )由GST P1-1進(jìn)行活化，GST P1-1是一種酶，在人體腫瘤中的水平往往高于相應(yīng)的正常組織。GST P1-1水平升高也與化療藥物耐受有關(guān)。一旦活化TLK286將啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡過程。 LY317615,一種蛋白激酶Cb抑制劑 問題與展望 同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。 前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中完全不能增加當(dāng)前最好的化療藥物（如GC和TCb）的療效，國際上四個(gè)大型期隨機(jī)臨床研究均以