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文檔簡介
1、何建國何建國肺動脈高壓靶向治療新進(jìn)展肺動脈高壓靶向治療新進(jìn)展 國家心血管病中心國家心血管病中心 國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院阜外心血管病醫(yī)院 肺血管病診治中心肺血管病診治中心 21. 動脈性肺動脈高壓(動脈性肺動脈高壓(PAH) 特發(fā)性(IPAH) 可遺傳性BMPR2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK3未知 藥物和毒素誘導(dǎo)的 相關(guān)性PAH 結(jié)締組織病 HIV感染 門靜脈高壓 左向右分流先心病 血吸蟲病.肺部疾病或低氧性肺動脈高壓肺部疾病或低氧性肺動脈高壓2. 左心疾病引起的肺動脈高壓左心疾病引
2、起的肺動脈高壓. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 (CTEPH) 2013法國法國Nice會議肺動脈高壓(會議肺動脈高壓(pulmonary hypertension-PH)臨床分類臨床分類COPD 間質(zhì)性肺疾病其他伴有阻塞性或限制性通氣障礙的肺病 睡眠呼吸障礙肺泡低通氣異常 慢性高原病發(fā)育異常左室收縮性心力衰竭左室舒張功能障礙心瓣膜病先天性/獲得性心臟流出道/流入道梗阻,先天性心肌病5. 病因未明和病因未明和/或多因素引起的肺動脈高壓或多因素引起的肺動脈高壓血液系統(tǒng)功能失調(diào)血液系統(tǒng)功能失調(diào) 慢性溶血貧血,骨髓異常增生,脾切除系統(tǒng)性疾病系統(tǒng)性疾病 結(jié)節(jié)病 , 肺組織細(xì)胞增多癥
3、, 淋巴管肌瘤病代謝性疾病代謝性疾病 糖原儲積癥、高雪氏病、甲狀腺疾病 其它其它: 腫瘤性阻塞, 纖維性縱膈炎、慢性腎功能不全,節(jié)段性PH1肺靜脈閉塞病肺靜脈閉塞病(PVO) (PVO) 和和/ /或肺毛細(xì)血管瘤病或肺毛細(xì)血管瘤病(PCH)(PCH)1新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(PPHNPPHN)PAH 治療目標(biāo)治療目標(biāo) 改善血流動力學(xué)改善血流動力學(xué) 減輕癥狀,提高活動耐量減輕癥狀,提高活動耐量 改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量 穩(wěn)定或延緩病情發(fā)展穩(wěn)定或延緩病情發(fā)展 延長壽命延長壽命肺動脈高壓分類和治療之間的關(guān)聯(lián)肺動脈高壓分類和治療之間的關(guān)聯(lián)動脈性肺動脈高壓動脈性肺動脈高壓特發(fā)性可
4、遺傳性藥物和毒物相關(guān)性PAH前列環(huán)素類前列環(huán)素類, 內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素受體拮抗劑5型型-磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑左心疾病相關(guān)的肺動脈高壓左心疾病相關(guān)的肺動脈高壓舒張和收縮功能不全舒張和收縮功能不全瓣膜疾病瓣膜疾病ACEI, 受體阻滯劑受體阻滯劑瓣膜置換、其它瓣膜置換、其它與肺部疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓與肺部疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓改善通氣,長期氧療改善通氣,長期氧療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓慢性血栓栓塞性肺動脈高壓肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)內(nèi)科治療與肺動脈高壓相同內(nèi)科治療與肺動脈高壓相同原因不明或多因素所致肺動脈高壓原因不明或多因素所致肺動脈高壓無建議無建議分類分類
5、治療治療肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)血管瘤病肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)血管瘤病 使用上述藥物要十分小心使用上述藥物要十分小心基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療 (吸氧、利尿劑吸氧、利尿劑、抗凝劑、地、抗凝劑、地高辛)高辛)鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療 效果有限效果有限前列環(huán)素進(jìn)前列環(huán)素進(jìn)入臨床應(yīng)用入臨床應(yīng)用PAH進(jìn)入進(jìn)入靶向藥物靶向藥物治療時代治療時代波生坦在波生坦在 美國上市美國上市1992199920012004201119502006 2009波生坦,萬波生坦,萬他維在我國他維在我國上市上市安立生坦在安立生坦在我國上市我國上市西他生坦因嚴(yán)西他生坦因嚴(yán)重肝損撤市重肝損撤市MacitentanRiociguat
6、 將來將來2013曲前列尼爾曲前列尼爾在我國上市在我國上市6u抗凝抗凝 (INR 2-3)-特發(fā)性、家族性、藥物相關(guān)性肺動脈高壓特發(fā)性、家族性、藥物相關(guān)性肺動脈高壓u吸吸O2 (So290%)u利尿利尿 (水腫明顯水腫明顯)u強(qiáng)心(地高辛、多巴胺強(qiáng)心(地高辛、多巴胺)u鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑 (CCB)-急性肺血管擴(kuò)張試驗(yàn)陽性患者急性肺血管擴(kuò)張試驗(yàn)陽性患者重視肺動脈高壓常規(guī)治療重視肺動脈高壓常規(guī)治療孤立的靶向治療往孤立的靶向治療往往達(dá)不到理想效果往達(dá)不到理想效果針對針對PAHPAH發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制3 3條通路的藥物條通路的藥物靶向藥物靶向藥物Adapted from Humbert M, e
7、t al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.ProstacyclinderivativesPre-pro-ET pro-ETEndothelin-1VasoconstrictionProliferationETAETBEndothelin receptorantagonistsL-arginine L-citrullineVasodilatationAnti-proliferationcGMPPDE-5 inhibitorsVasodilatationAnti-proliferationcAMPProstacyclin (PgI2)Nitric oxideEndo
8、thelin pathwayProstacyclin pathwayNO-cGMP pathway+-PDE-5-Arachidonic acid PgI2獲得批準(zhǔn)的獲得批準(zhǔn)的PAH靶向藥物靶向藥物Bosentan AmbrisentanEpoprostenol ivIloprost inhalSildenafilTadalafilTreprostinil scBosentan AmbrisentanEpoprostenol ivIloprost inhalSildenafilTadalafilTreprostinil sc, iv, inhalMacitentanBosentan(波生坦)(
9、波生坦)Iloprost inhal(萬他維)(萬他維)Ambrisentan(安立生坦)(安立生坦) Treprostinil sc, iv (曲前列尼爾)(曲前列尼爾)5型型-磷酸二酯酶抑制劑類藥物(如西地那非等)在我國未獲批準(zhǔn)治療磷酸二酯酶抑制劑類藥物(如西地那非等)在我國未獲批準(zhǔn)治療PAH,但臨床上在廣泛應(yīng)用。,但臨床上在廣泛應(yīng)用。9PAH靶向藥物靶向藥物用法用法主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)前列環(huán)素類前列環(huán)素類 依洛前列素(萬他維)依洛前列素(萬他維)1020ug/吸入,吸入,6-9次次/d頭痛、臉紅、低血壓頭痛、臉紅、低血壓 貝前列素(德納)貝前列素(德納)20-40ug,tid-qid
10、,口服,口服頭痛、臉紅頭痛、臉紅 曲前列尼爾(瑞莫杜林)曲前列尼爾(瑞莫杜林)1.25ng/kg/min起始,起始,iv,sc輸注部位疼痛,頭痛,腹瀉輸注部位疼痛,頭痛,腹瀉內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素受體拮抗劑 波生坦(全可利)波生坦(全可利)62.5-125mg bid肝功異常、頭痛、水腫肝功異常、頭痛、水腫 安立生坦(凡瑞克)安立生坦(凡瑞克)5mg, qd輕度肝功異常輕度肝功異常5型型-磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑西地那非(萬艾可)西地那非(萬艾可) 20-25mg , tid頭痛、臉紅、月經(jīng)增多等頭痛、臉紅、月經(jīng)增多等伐地那非伐地那非 (艾力達(dá))(艾力達(dá))5mg , bid頭痛、臉紅、
11、肌肉酸痛等頭痛、臉紅、肌肉酸痛等他達(dá)那非(希愛力)他達(dá)那非(希愛力)10-20mg qd頭痛、臉紅、肌肉酸痛等頭痛、臉紅、肌肉酸痛等國內(nèi)肺動脈高壓靶向藥物用法國內(nèi)肺動脈高壓靶向藥物用法靶向治療時代靶向治療時代PAHPAH預(yù)后改善預(yù)后改善Sitbon O, et al. ERS 2007; Abstract 1593.100755025001224364860Time (months)Survival (%)After 2000 Post-ERA*19921999 Pre-ERABefore 1992 Pre-epoprostenol*ERA: Endothelin receptor antag
12、onist靶向治療時代靶向治療時代PAHPAH預(yù)后明顯改善預(yù)后明顯改善1. Humbert M, et al. Eur Respir J 2010; 36:549555.2. Benza RL, et al. Chest 2012; Epub ahead of print.100806040001234567Survival (%)Time from diagnosis (years)No. at risk: 279 377 390 388 328 240 153 88 90.5 2.274.5 2.564.5 2.558.9 2.768.246.935.632.0*20*REVEAL unw
13、eighted NIH cohort2Predicted survival by NIH equation2French Registry1靶向藥物聯(lián)合治療策略靶向藥物聯(lián)合治療策略A A藥藥A+BA+B藥藥效果不佳效果不佳Sequential CombinationSequential Combination序貫聯(lián)合(序貫聯(lián)合(I-A)I-A)Upfront CombinationUpfront Combination起始聯(lián)合起始聯(lián)合(IIb-C)(IIb-C)B B藥藥REVEAL 登記注冊登記注冊:常用聯(lián)合用藥組合常用聯(lián)合用藥組合Bosentan+ sildenafilIV epopros
14、tenol+ sildenafilBosentan+ IV epoprostenolBosentan+ inhaled iloprostSildenafil+ inhaled iloprost51 (4%)44 (3%)35 (2%)Patients enrolled (%)n=1,456130 (9%)114 (8%)Badesch D, et al. Presented at CHEST 2007.Australian open-label experience: Sequential, dual therapyBosentan+sildenafilSildenafil +bosentan
15、Sildenafil +iloprostAmbrisentan +sildenafilPatients (n)n=88IPAH, thromboembolic, congenital, miscellaneousClass III-IVSildenafil +ambrisentanAmbrisentan +iloprostKeogh A, et al. ATS 2007; Abstract A301.Addition of the second agent resulted in greater improvement than at the start of monotherapy; Eff
16、ect maintained at 12 months一般治療和常規(guī)治療一般治療和常規(guī)治療PH??圃\療中心(??圃\療中心(I-C)急性血管擴(kuò)張試驗(yàn)急性血管擴(kuò)張試驗(yàn)IPAH(I-C) 相關(guān)性相關(guān)性PAH(IIb-C)監(jiān)督下鍛煉(監(jiān)督下鍛煉(I-A)心理疏導(dǎo)(心理疏導(dǎo)(I-C)避免劇烈運(yùn)動(避免劇烈運(yùn)動(I-C)預(yù)防流感和肺炎(預(yù)防流感和肺炎(I-C)口服抗凝藥物口服抗凝藥物 IPAH、減肥藥相關(guān)、減肥藥相關(guān)PAH(IIa-c)、)、 相關(guān)因素所致相關(guān)因素所致PAH(Iib-C)利尿劑(利尿劑(I-C)吸氧吸氧*(I-C)地高辛(地高辛(IIb-C)陽性陽性WHO-FC I-IIICCB(I-C)
17、持續(xù)反應(yīng)持續(xù)反應(yīng)(WHO-FC-I-II)是是繼續(xù)繼續(xù)CCB否否陰性陰性PAH靶向藥物初始治療 Gali N, JACC, 2013 , 62, Suppl D60-72. 推薦推薦證據(jù)證據(jù)*WHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IVIA或B安立生坦波生坦Macitentan*Riociguat(鳥苷酸環(huán)化酶激動劑)西地那非他達(dá)拉非安立生坦波生坦依前列醇 iv伊洛前列素吸入Macitentan*Riociguat西地那非他達(dá)拉非曲羅尼爾 皮下注射,吸入*依前列醇 ivIIaC伊洛前列素 iv曲前列素 iv安立生坦、波生坦、伊洛前列素吸入和ivMacitentan*Riocigua
18、t西地那非、他達(dá)拉非曲前列素 皮下注射,iv,吸入*IIbB貝前列素(僅日本韓國批準(zhǔn))C初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療證據(jù)級別基于研究中大多數(shù)患者的WHO-FC,* 僅在美國獲批;* FDA已接受審批申請J Am Coll Cardiol 2013;62:D6072BAS:經(jīng)皮球囊房間隔造口術(shù);GCS:鳥甘酸環(huán)化酶激動劑;ERA:內(nèi)皮素受體抑制劑;PDE-5:5型磷酸二酯酶抑制劑s 所有類型的肺動脈高壓都適合靶向治療?s 哪個肺動脈高壓靶向藥物最有效?越貴越有效?s 臨床醫(yī)生如何選擇肺動脈高壓靶向藥物?PAH 靶向治療值得注意的問題靶向治療值得注意的問題PAH 靶向治療值得注意的問題靶向治療值得注意
19、的問題-1. 肺動脈高壓靶向治療藥物目前只推薦應(yīng)用于第一大類肺肺動脈高壓靶向治療藥物目前只推薦應(yīng)用于第一大類肺動脈高壓患者,尚不推薦用于第二類(左心疾病相關(guān))動脈高壓患者,尚不推薦用于第二類(左心疾病相關(guān))和第三大類(低氧疾病相關(guān))肺動脈高壓。和第三大類(低氧疾病相關(guān))肺動脈高壓。 2. 目前目前RCT入選病例主要包括第一大類肺動脈高壓中的特入選病例主要包括第一大類肺動脈高壓中的特發(fā)性、遺傳性、食欲抑制劑相關(guān)、結(jié)締組織病相關(guān)、先發(fā)性、遺傳性、食欲抑制劑相關(guān)、結(jié)締組織病相關(guān)、先心病相關(guān)肺動脈高壓,這些亞類肺動脈高壓靶向治療推心病相關(guān)肺動脈高壓,這些亞類肺動脈高壓靶向治療推薦級別和證據(jù)水平較高,而
20、其他亞類型肺動脈高壓的靶薦級別和證據(jù)水平較高,而其他亞類型肺動脈高壓的靶向治療證據(jù)水平和推薦級別較低。向治療證據(jù)水平和推薦級別較低。 Gali N, JACC, 2013 , 62, Suppl D60-72. 3. 目前沒有靶向治療藥物的目前沒有靶向治療藥物的“頭對頭頭對頭”的研究結(jié)果,因此沒有哪的研究結(jié)果,因此沒有哪個靶向藥物是作為一線藥物被推薦。個靶向藥物是作為一線藥物被推薦。 4. 臨床醫(yī)生選擇哪個靶向藥物取決于:國家或醫(yī)院現(xiàn)有哪個藥物、臨床醫(yī)生選擇哪個靶向藥物取決于:國家或醫(yī)院現(xiàn)有哪個藥物、藥物適應(yīng)證、藥物不良反應(yīng)、病人的偏好、醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)以及藥藥物適應(yīng)證、藥物不良反應(yīng)、病人的偏好、醫(yī)
21、生的經(jīng)驗(yàn)以及藥品費(fèi)用。品費(fèi)用。 Gali N, JACC, 2013 , 62, Suppl D60-72. PAH 靶向治療值得注意的問題靶向治療值得注意的問題-IPAH30.80%CHD-PAH56.10%CTD-PAH13.10%中國阜外中國阜外2005-2010 (國家十一五多中心研究)(國家十一五多中心研究)法國法國2003美國美國REVEAL2006美國美國(1982-2006)各國不同類型各國不同類型PAH所占的比例所占的比例-中國先心病相關(guān)肺動脈高壓最常見中國先心病相關(guān)肺動脈高壓最常見s 我國先心病相關(guān)肺動脈高壓最常見s 醫(yī)生、患者最關(guān)心的是靶向治療能否讓失去手術(shù)機(jī)會的患者重新獲得希望?s 遺憾!CHD-ES患者靶向藥物治療后重獲手術(shù)-個案、經(jīng)驗(yàn)性報道。CHD-ES靶向治療存在問題靶向治療存在問題Congenit Heart Dis. 2012;7:311So far, PAH-specific drugs treatment that can convert inoperable patients to operable is far from a reality.s 靶向治療后多長時間
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