臨床試驗I期設計分享

1、真誠為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當之處，請指正。I期藥物臨床試驗的設計與操作(上)I期臨床試驗(phase I clinical trial)系初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，為新藥人體試驗的起始期，又稱為早期人體試驗。I期臨床試驗包括耐受性試驗和藥代動力學研究，一般在健康受試者中進行。其目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動力學研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)，以便進一步進行治療試驗。由于藥物不同，對I期臨床試驗的設計與實施的要求也有所不同。本講主要介紹一般性要求，而具體的設計與實施尚應參閱相應藥物的臨床研究指導原則。1 試驗前的準備1.

2、1 臨床試驗前的研究資料 當一個新藥經(jīng)過充分的臨床前研究，在動物實驗中證明了安全性和有效性，可報請藥品監(jiān)督管理部門，經(jīng)審查批準后進行臨床試驗。同意I，II，III期臨床試驗的批復常一同下達，但不可同時開始，應嚴格執(zhí)行I期在先的原則，只有在I期試驗完成并制定出安全的給藥方案后方可進行其后各期的臨床試驗。新藥進行臨床試驗前，一般應具備下述幾項基本研究資料：綜述資料、藥學資料、藥理學和毒理學資料等。1.2 制定I期臨床試驗研究計劃1，2 新藥在人體內(nèi)初試，試驗者對受試者負有重要責任，因此I期臨床試驗必須事先制定周密的研究計劃。1.2.1 選擇受試者 按照規(guī)定的技術要求，I期臨床試驗應選擇健康成年人(

3、經(jīng)過體格檢查，無嚴重的心、肝、腎、造血功能障礙者)及少數(shù)適宜的患者，均以自愿為原則，男女數(shù)量最好相等(臨床藥代動力學研究常選擇男性)。女性受試者應排除懷孕、月經(jīng)期。婦產(chǎn)科藥物的I期臨床試驗應選擇月經(jīng)規(guī)則的生育年齡婦女作為受試者。除非是兒科方面的特殊需要，兒童一般不作為受試者。國外多選用健康年輕的男性志愿者作初期人體試驗，因為他們不太可能突然發(fā)生與給藥無關的疾病，而試驗中發(fā)生不良反應的原因也易于判定。但在某些情況下，則不宜用健康志愿者作I期臨床試驗，而應選擇少數(shù)適宜的患者。例如抗腫瘤的化療藥物(特別是細胞毒藥物)，應在較晚期的癌癥患者中進行I期臨床試驗。對于有關的檢查項目，目前尚無統(tǒng)一標準。根據(jù)

4、我們的經(jīng)驗，至少應包括下列各項：體格檢查方面，身高、體重不超常，無陽性體征發(fā)現(xiàn)，如心、肺聽診及血壓正常，胸、腹部叩、觸診無異常發(fā)現(xiàn)，無明顯的皮下淋巴結(jié)腫大等；實驗室檢查項目包括血、尿常規(guī)；血液生化檢查，包括膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、血漿蛋白質(zhì)、血糖、肌酐、尿素氮等；心電圖檢查等，上述檢查結(jié)果均應在正常范圍內(nèi)，此外，還應詢問受試者的既往病史、用藥史。需要指出的是，心電圖檢查與心功能檢查非同一概念，使用中勿予混淆，心電圖檢查結(jié)果正常不要寫為“心功能正?！?。另外，有個別研制單位以檢查項目無統(tǒng)一標準等為由，少做或不做有關的檢查，這樣既不符合有關的法規(guī)要求，也會因此而在試驗中或結(jié)束后引出不必要的麻煩或糾紛。1.2

5、.2 受試者簽署知情同意書 應讓志愿受試者事先對試驗目的、試驗藥物的主要藥理作用、可能發(fā)生的不良反應與受試者的權益等有所了解，并簽署知情同意書。1.2.3 受試者排除標準 不應入選的受試者包括：健康檢查不符合受試者標準；經(jīng)常用藥、嗜煙酒，4周內(nèi)參加過其他臨床試驗；3個月內(nèi)用過已知對某臟器有損害的藥物或目前正在使用藥物者；有藥物過敏史；試驗前患過重??；有胃腸或肝、腎病史或現(xiàn)有上述疾??；有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素。1.2.4 對研究人員的要求 I期臨床試驗的指導者應為有經(jīng)驗的臨床藥理醫(yī)師，或受過臨床藥理培訓的有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師。主要研究人員均應為醫(yī)師。研究人員不僅應對受試者健康情況和試驗

6、藥物的藥理、毒理充分了解，還應對試驗藥物的給藥途徑、給藥方法和可能發(fā)生的不良反應及其防治措施有充分把握；必須自始至終對受試者的安全與健康負責，必須準備好應付意外的急救措施，對用藥后發(fā)現(xiàn)的不良反應要給予有效的治療與補償。1.2.5 研究場所的要求 必須在能夠進行細致觀察，并能對緊急情況采取及時和必要的一切醫(yī)療措施的環(huán)境和條件下進行試驗。藥品臨床研究基地應組建專用的I期臨床試驗病房并配備具有資格的醫(yī)護人員和必要的搶救設備、藥品，應有嚴格的管理規(guī)范。2 耐受性試驗耐受性試驗在健康志愿者中進行。試驗前應檢查是否有國家藥品監(jiān)督管理局批準進行臨床試驗的批文，是否有藥檢部門對準備用于人體試驗的該批新藥出具的

7、質(zhì)量合格批件。試驗者事先應對可能出現(xiàn)的不良反應有充分的認識和估計，準備好處理意外的所有條件、儀器等。受試者在試驗前后均應按規(guī)定要求檢查各項生理、生化指標，以有助于判定機體對試驗藥物的耐受程度。2.1 試驗設計2.1.1 目的及意義 研究人對新藥的耐受程度并通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。2.1.2 受試者及分組 國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)，自1999年5月1日開始施行的新藥審批辦法要求I期臨床試驗所需要的受試者例數(shù)為2030例，一般選1850歲健康成年人，男女各半，志愿受試。從最小劑量到最大劑量之間設35組，每組68人。有經(jīng)驗的臨床藥理基地單位在進行低劑量耐受性試驗時，有時每組僅設23人，接近

8、治療量時，每組才試68人。2.1.3 初試劑量的確定 確定新藥的初試劑量必須十分慎重，以保證安全為原則。如無人體試驗數(shù)據(jù)文獻資料，可以參考動物試驗的劑量(如ED50（半數(shù)有效量），LD50（半數(shù)致死量）和慢性毒性劑量以及藥代動力學參數(shù)等)，估計出一個預測劑量，然后以不大于該預測劑量十分之一的劑量為人用的初試劑量。初試劑量也可以用改良的Blackwell方法計算：算出2種動物LD50的1/600，算出2種動物(嚙齒類與非嚙齒類動物各1種)亞急性毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。以上述4種劑量中最小的劑量作為人用初試劑量(按kg體重折算)。還可用Dollery法，采用最敏感動物最小有效量的1%2%

9、?，F(xiàn)有資料表明，藥物消除速率與動物體表面積成正比。在實際應用中，亦可按體表面積換算動物與人的有效劑量，以此劑量的1/10為人的起始用量。需要指出的是，由于藥物的不同，選擇初試劑量的方法也不一樣，沒有固定模式，應視具體情況而定。對那些有明顯藥理活性的新藥，起始劑量還應更小。切不可機械地按動物的劑量折算為人用劑量。2.1.4 劑量的遞增 當初試劑量應用后如無不良反應，就可逐步遞增劑量，以盡快找出最大耐受劑量。毒性小的藥物可成倍增量，毒性較大的藥物遞增幅度應小些；初期增加幅度可較大，后期則應較小。另外，也可按改良Fibonacci法遞增，即當初試劑量為n(g/m2)時，其后按順序遞增的劑量分別為2n

10、，3.3n，5n，7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。2.1.5 最大耐受劑量 試驗開始前，應規(guī)定耐受性試驗的最大劑量，即臨床應用該類藥物的單次最大劑量。一般用動物在長期毒性試驗中引起功能或臟器可逆性損害劑量的1/10作為估計的最大耐受量，或根據(jù)同類藥品的臨床最大耐受量作出估計。Dollery法估計的最大劑量為不大于動物最大耐受量的1/51/2。從初試劑量到最大劑量之間分幾個劑量級別，需視藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要而定。一般可分35個劑量組，對一些未知性較大的藥物可分58個劑量組。在達到最大劑量仍無不良反應一般即可終止試驗并以此為最大耐受量。反之，如果在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應，雖

11、未達到規(guī)定的最大劑量，亦應中止試驗，并以此前的劑量為最大耐受量。耐受性試驗時，每名受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一受試者進行劑量遞增與累積耐受性試驗，以確保受試者安全。每個劑量需要一組受試者，要在一個劑量組試驗結(jié)束后才能進行下一個劑量組的試驗。以上初試劑量及最大耐受劑量的估計主要是針對一類新藥而言。對系國外已批準生產(chǎn)的二類新藥，其劑量、療程乃至藥代動力學數(shù)據(jù)大多有文獻資料，一般可參照國外報道的劑量進行耐受性試驗，但需注意藥物反應的種族差異。2.1.6 設置安慰劑對照組 I期臨床試驗中要不要設安慰劑對照組一直是個有爭議的問題。對此我國沒有作具體要求，實際工作中通常要根據(jù)具體情況而定。有時

12、為了判明臨床試驗中出現(xiàn)的某些不良反應確是由于藥物所引起，而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素(如環(huán)境或生理性波動等)所致，設置安慰劑對照則有助于說明問題。安慰劑本身也可引起“不良反應”。但也有人認為由于I期試驗受試者人數(shù)較少，有時即使設置安慰劑對照組也不一定都能說明問題，反而增加了受試者數(shù)量和經(jīng)費開支等。國內(nèi)也有學者認為I期臨床試驗還是應盡可能設置安慰劑對照組，因為I期的主要目的是觀察不良反應，而健康志愿者往往易受到各種暗示作用而產(chǎn)生一些假性不良反應，如設置安慰劑對照組則可予以排除。2.1.7 給藥途徑 根據(jù)新藥的藥理及用藥目的選擇合適的給藥途徑。常用口服法，根據(jù)需要也可采用注射法或其他給

13、藥途徑?？诜o藥者，一般應在禁食12h后空腹服藥。2.1.8 觀察指標 依各類藥物的藥理特征而定。一般應包括神經(jīng)、呼吸、泌尿、消化等系統(tǒng)的癥狀和體征以及肝、腎功能，血、尿常規(guī)，血小板計數(shù)，心電圖以及各類藥物所需的特殊檢查項目。對自覺癥狀描述應客觀，切勿誘導與暗示，客觀指標應在與試驗前同條件下進行復查，有異常發(fā)現(xiàn)應重復檢查，以便確認。2.2 試驗評價 耐受性試驗可分為急性、亞急性兩個階段，前者為單次給藥后觀察2448h，后者則根據(jù)需要而觀察多日。按新藥審批辦法規(guī)定，目前只需進行急性耐受性試驗。評價人對藥物的耐受性可采用主觀癥狀，以及體征、生理、生化、血液學等檢查的客觀指標。近來已經(jīng)發(fā)展了有測量各

14、種普通癥狀的定量方法如多種“問卷”及目視模擬標尺法，用以評價受試者的自我感覺及副作用。結(jié)構(gòu)明確的問卷法測驗在實踐中應用較為廣泛。問卷法所用的工具為各種量表(scales)，這些量表是根據(jù)測驗的性質(zhì)及用途的不同而編制，并經(jīng)過統(tǒng)計學處理(信度、效度及項目分析)的標準化的測驗表(inventory)，也稱問卷(questionnaire)。測驗表的結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題，這些問題從不同角度來了解受試者的情況。受試者對每個問題按實際情況作答，并據(jù)此換算為數(shù)量予以評定。問卷法用于自已作答的稱為自陳量表(self-report inventory)，它又可分為：是非式，對問題回答“是”或“否”；二擇一

15、式，對兩個內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一；等級式，對某一問題分為不同等級作答3。目視模擬標尺(visual analogue scale, VAS)又稱視覺模擬評分法，是受試者針對某種主觀感覺的程度作自我判斷的方法。實際操作中有二種方法，一是事先將某種主觀感覺分出等級(如03級，共4級)，由受試者自己選擇；二是由受試者在事先給定帶有刻度的標尺上劃一記號來表達某種感覺的程度。3臨床藥代動力學研究 3.1研究目的和一般要求研究的目的是了解新藥在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù)。一般要求作單劑給藥的藥代動力學。應盡量采用靈敏、專一的檢測技術測定藥物的血（或尿）濃度。 按

16、給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量,確定用藥后1272h內(nèi)(視具體藥物而定)的血藥濃度，并計算藥代動力學參數(shù)。有條件時可研究多次給藥后的藥代動力學。 對于可供靜脈與肌肉兩種途徑注射的制劑，應分別作兩種給藥途徑的研究。單供肌內(nèi)注射的制劑，最好能與國外的相同品種藥物進行比較，并求出試驗藥品的相對生物利用度。 對健康受試者的藥代動力學研究，需提供以下研究資料：詳細的藥代動力學研究方法，受試者觀察記錄表（包括體檢表），血（或尿）藥濃度測定原始數(shù)據(jù)及結(jié)果，藥代動力學計算公式，藥代動力學參數(shù)（包括Cmax，Tmax，t1/2，Vd，K，Cl和AUC）和對期臨床試驗給藥方案的建議等。 3.2藥代動力學研究的

17、實施藥代動力學研究的實施，包括生物樣本的分析方法，研究設計及具體的規(guī)范要求等，與生物利用度研究多有類似之處。 3.2.1受試者的選擇一般選擇1940歲的健康志愿者男性，同一批試驗受試者的年齡不宜相差10歲。體重為標準體重10%。標準體重可查表，或用公式計算。標準體重(kg)=：身高(cm)-800.7或身高(cm)-1700.6+62。 3.2.2取樣點取樣點的設計對實驗結(jié)果的可靠性起著十分重要的作用。服藥前應取空白血樣。一個完整的藥-時曲線應包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相及平衡相應各有23個取樣點，消除相內(nèi)有56個以上取樣點。整個采樣時間至少應為35個半衰期，或采樣持續(xù)到血藥濃度為

18、Cmax的1/101/20以后。所采血樣應盡快分析或立即冷凍、冷藏至分析。 取血期間應充分保證受試者的休息?？?cè)⊙坎怀^300ml。 3.2.3研究過程受試者禁食過夜(10h以上)，于次日早晨空腹服藥(用150250ml溫開水送服)。服藥12h后可定時定量飲水，4h后方允許進統(tǒng)一飲食。受試者服藥后，按要求于不同時間取靜脈血。服藥后應避免劇烈活動，不取臥位（特殊情況除外，如眩暈等）。取血應在有臨床監(jiān)護條件的室內(nèi)進行。 關于服藥后飲水、進餐的時間、量、種類等問題，各試驗單位在實際操作中的做法不完全一致，總的原則是：盡可能保持試驗條件的均衡性。 我們認為，服藥時的飲水量宜相對固定。服藥以后的飲水時

19、間可在1h后進行。強調(diào)定時定量飲水(如每小時飲水100或200ml)，每一受試者的飲水量可有少量差別，但飲水次數(shù)、量應接近。試驗期間，不得服用茶、咖啡及飲料等。對口服藥物的體內(nèi)過程有顯著影響的果汁飲料如葡萄柚汁(grapefruit juice)，也不得飲用。 進統(tǒng)一飲食問題(主要指試驗日的中餐或中、晚餐)，暫時還不太可能做到精確計算食物中各種營養(yǎng)素和熱卡等。但應注意，進食的量要適中，宜葷、素搭配，寧清淡而不油膩。進餐的時間，最好在給藥后4h(如藥物半衰期短，也可在給藥后3h)。在用微生物法測定抗菌藥物血濃度的試驗中，進餐的菜肴中應避免含有大蒜、洋蔥、蒜苗等蔬菜，否則可能會改變進餐后所采血樣的

20、藥物抑菌圈的大小，進而影響試驗結(jié)果的準確性。 3.2.4臨床觀察觀察受試者用藥后發(fā)生的不良反應；出現(xiàn)異常情況或不良反應時應采取相應的措施，有關的觀察應予以記錄。 4生物樣品的測定方法 應建立生物樣品中藥物及其代謝產(chǎn)物的分離方法和靈敏專一的測試技術，同時提供不同的生物樣品測定的標準曲線及制備方法，高、中、低3個劑量的回收率，日間、日內(nèi)變異系數(shù)。 4.1靈敏度 用最低限量(limit of quantitation, LOQ)表示。LOQ是標準曲線上的最低濃度，要求至少能檢測出35個半衰期或能檢出Cmax的1/101/20濃度。 4.2特異性必須證明所測的物質(zhì)為原型藥物或需測的代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)和

21、相應的代謝物應不得干擾樣品的測定。對于色譜法至少要提供空白樣本圖和用藥后的樣本圖。要做到所測物質(zhì)與雜質(zhì)及代謝物基線分離。 4.3精密度用日間和日內(nèi)相對標準差RSD(即變異系數(shù)CV)表示。要求在標準曲線范圍內(nèi)至少選高、中、低3種濃度水平進行方法學精密度研究，并分別接近標準曲線的上限、LOQ附近，另一個為中間濃度。每種濃度水平至少要重復5次以上。 關于RSD，有關的指導原則中要求10%，但在實際工作中有時不易做到，尤其是濃度在LOQ附近時?？梢钥紤]參照歐美等國的做法，即RSD15%，在LOQ附近RSD20%。 4.4準確度 用回收率表示。要求用高、中、低3個濃度，每個濃度至少要重復5次。濃度的選擇

22、參照生物樣品測定方法的精密度項下要求。要求回收率大于70%，達不到要求應說明原因。 4.5標準曲線由58個濃度水平組成，應覆蓋整個待測的血藥濃度范圍，不得向兩端外推，但也無必要過寬。標準曲線需經(jīng)統(tǒng)計學分析，如進行相關與回歸分析。相關系數(shù)要求：色譜法大于0.99，生物法大于0.98。 4.6穩(wěn)定性應考核藥物在標準溶液和生物樣品中的穩(wěn)定性，包括：在室溫中的穩(wěn)定性，考察的時間應超過采樣至冷凍所需要的時間；樣品若需低溫貯存，需考察冷凍條件下的穩(wěn)定性，可將樣品分成小份冷凍，每隔一定時間取樣分析，確定可保存時間。同一樣品需多次分析時，還應考察反復冷凍-融化后的穩(wěn)定性(至少考察2個周期)。有時還需考察加入穩(wěn)

23、定劑后藥物的穩(wěn)定性，以及考察樣品提取物的穩(wěn)定性等。 4.7其他指標對免疫分析方法還應著重考察結(jié)構(gòu)相近化合物(如內(nèi)源性物質(zhì)、結(jié)構(gòu)相近藥物與藥物代謝物)的交叉免疫干擾，并盡可能用色譜法核對結(jié)果。 5求算藥動學參數(shù) 將所得的各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用3P87(或新版3P97)軟件在微機上求算藥動學參數(shù)。t1/2，Cmax，Tmax可用模型法求算，對于某些制劑或藥物若無合適模型選擇，則宜進行非房室模型分析。AUC常采用線性梯形面積法求算，因單劑量給藥后無法得到末端tn的藥時曲線，因此需把該曲線的末端外推至時間為， 以便計算藥-時曲線下總面積，即： AUC0tn(Ci+Ci-1)(ti-ti-1)/

24、2 AUCtnCn/z AUCAUC0tn + AUCtn 式中Cn和tn分別為最后一個可測量點的濃度及時間，z為末端相消除速率，通常用末端相血藥濃度-時間半對數(shù)回歸求得。AUCtn為校正面積，要求(AUCtn/AUC)100%20%，t1/2=0.693/z。Tmax和Cmax則用實測值表示。 6藥代動力學研究設計的注意事項 6.1排除影響因素年齡、性別、體重、體表面積、健康狀況、活動情況、飲食、環(huán)境及遺傳因素、晝夜節(jié)律等諸多因素都會影響藥物的吸收、分布和消除，致藥物的體內(nèi)過程有明顯的個體差異。在實驗設計和選擇受試者時應盡量排除那些可能引起結(jié)果明顯不同的對象(如年齡差別懸殊，身長過高或過矮，

25、體重過輕或過重等)參加藥代動力學試驗。 6.2重視預試驗在正式試驗開始前應在少數(shù)對象中進行預試驗，對試驗條件、劑量大小、試驗觀察時間、取樣頻度等作出選擇，所繪藥-時曲線可作正式試驗的參考，在此基礎上修改后作為正式試驗方案。 6.3試驗條件所有受試者應遵循相同的試驗條件。如口服給藥前的禁食時間、試驗期間的進食時間、食物類型、飲水、體力活動程度等均能影響藥物的吸收等過程，試驗中應對這些影響因素有嚴格控制。 6.4測定方法在選擇測定方法前，必須了解藥物的理化性質(zhì)，如親脂性或親水性(以便選擇有機溶劑或極性溶劑作提取)，酸堿性(以便在提取前調(diào)節(jié)到適宜的pH)，揮發(fā)性及熱穩(wěn)定性(以便選擇測定方法和條件、儲

26、存溫度及時間等，或判斷是否可以用氣相或液相色譜法分離測定)，吸收光譜、熒光和電化學性質(zhì)(以便選擇測定方法和高效液相色譜儀上所用的檢驗手段)等。 6.5統(tǒng)計分析在藥代動力學參數(shù)計算中，模型的選擇是否恰當直接影響結(jié)果的準確性。如果把三室模型用二室處理，或把二室模型用一室處理，所求的藥物消除半衰期可能明顯偏低。但也非房室越多、計算越復雜，所得結(jié)果的臨床實踐意義也越大。雖然藥物作為外來化合物很少是單室分布的，但在給出某些特定假設的前提下，用一室模型求得的藥動學參數(shù)對于估算給藥方案、預測人體內(nèi)血濃變化情況仍有很大參考價值。模型的選擇還與取樣時間、頻度、時間長短等因素有關。同一藥物在取樣頻率高時可表現(xiàn)為符

27、合二室模型，取樣稀疏時則可表現(xiàn)為一室模型，這在試驗設計中應加以注意。 7I期臨床試驗申報資料整理綱要 新藥申報生產(chǎn)時，I期臨床試驗的資料整理上報需按照一定規(guī)范進行，根據(jù)有關要求及通行做法，現(xiàn)列舉I期臨床試驗資料的整理綱要如下，供參考。 7.1耐受性試驗資料 7.1.1資料封面試驗項目、名稱；試驗負責人（簽字）；試驗參加者；試驗起止日期；原始資料保存地點；XXX人姓名、電話；試驗單位(蓋章)；登記備案代碼。 7.1.2摘要：綜述研究的內(nèi)容及結(jié)果。 7.1.3試驗目的 7.1.4試驗設計受試者選擇：a.入選標準：應提供來源、年齡、性別、體重、健康檢查及要說明的問題，b.淘汰標準；受試藥物：a.名稱

28、，b.含量及規(guī)格，c.批號，d.提供單位；給藥途徑；劑量設置(包括設置依據(jù))：a.初試劑量，b.最大試驗劑量，c.劑量分組；觀察指標：a.癥狀與體征，b.實驗室檢查，c.特殊檢查；觀察表。 7.1.5試驗結(jié)果及分析 受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析；各項觀察指標的結(jié)果及分析。 7.1.6結(jié)論 7.1.7參考文獻 7.2藥代動力學研究資料 7.2.1資料封面 試驗項目、名稱；試驗負責人（簽字）；試驗參加者；試驗起止日期； 原始資料保存地點；XXX人姓名、電話；試驗單位(蓋章)；登記備案代碼。 7.2.2摘要：綜述研究的內(nèi)容及結(jié)果。 7.2.3試驗目的 7.2.4試驗設計研究對象：a.年

29、齡，b.性別，c.體重，d.全面體檢情況，e.精神狀態(tài)，f.試驗前停用藥物情況，g.禁忌煙酒情況，h.簽署知情同意書情況；研究例數(shù)；試驗設計；試驗藥物：a.研制單位，b.批號，c.含量及規(guī)格，d.檢驗報告；對照藥物：a.研制單位，b.批號，c.含量及規(guī)格，d.檢驗報告；給藥劑量；給藥途徑；研究期限；研究條件：a.對于受試者的要求，b.危急情況的搶救措施，c.其它。 7.2.5生物標本采集 樣本名稱；取樣頻度；處理方法；其它。 7.2.6生物樣本的測定方法： 精密度(變異系數(shù))；準確度(回收率)；檢測限及最低檢測濃度；標準曲線及詳細制備方法(回歸方程及相關系數(shù))；其它。 7.2.7研究數(shù)據(jù)提供受

30、試者的各項檢查記錄表；不同時間血或尿等樣本中藥物濃度測定原始數(shù)據(jù)；藥物濃度-時間曲線；藥代動力學的計算方法及結(jié)果，包括軟件名稱及來源；有關的藥代動力學參數(shù)；其它。 7.2.8結(jié)果分析受試者實驗數(shù)據(jù)、模型、參數(shù)、曲線；對藥代動力學的特點作出判斷；建議的給藥方案。XXX：acrp發(fā)布時間：2008-9-25 17:08:44 一期臨床試驗及藥代動力學測試的主要內(nèi)容期臨床試驗是新藥人體試驗的起始階段。期臨床試驗目的： 1在健康志愿者中，對通過臨床前安全有效性評價的新藥，從絕對安全的初始劑量開始，考察人體對該藥的耐受性； 2對人體能夠耐受的劑量進行藥代動力學研究，為研究期臨床試驗提出合理的給藥方案。期

31、臨床試驗工作程序1.接到藥政管理當局（SDA）下達的批件； 2.簽訂合同； 3.閱讀有關資料及文獻，選擇、組織試驗研究小組； 4.計算并確定耐受性試驗最小初始劑量與最大劑量； 5.制定、討論、確定期臨床試驗方案； 6.試驗方案呈報倫理委員會審批； 7.期臨床試驗前準備工作： 1）篩選志愿受試者； 2）準備知情同意書； 3）準備記錄表格與試驗流程圖； 4）血藥濃度監(jiān)測考核； 5）期病房準備； 8.期臨床試驗方案倫理委員會批準后，制定試驗進度計劃； 9.試驗前受試者簽署知情同意書； 10. 受試者隨機分組； 11. 試驗前24小時內(nèi)完成每例受試者病例登記：體格檢查、心電圖檢查、腦電圖檢查、眼科檢查

32、、血液學檢查、血生化檢查、尿液學分析等各項指標檢查； 12. 準備每例受試者試驗流程圖； 13. 按照試驗方案與進度計劃進行期臨床試驗； 14. 數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析； 15. 總結(jié)報告。期臨床試驗方案程序 1）單次給藥耐受性試驗（隨機分組，逐組進行，有主觀或其它因素影響時設安慰劑對照）； 2）單次給藥藥代動力學研究（設高、中、低三個劑組，三向交叉拉丁方設計，確定臨床有效量和給藥量，每組均有三個劑量，每次均有三個劑量，以排除儀器、個體差異）； 3）連續(xù)給藥耐受性與藥代動力學研究，要求達穩(wěn)態(tài)后再繼續(xù)二天，一般連續(xù)七至十天）。期臨床試驗方案模式 1.首頁：項目名稱、研究者姓名、單位，申辦者負責人姓名

33、、單位 2.簡介：試驗藥物中文名、國際非專利藥名、結(jié)構(gòu)式、化學名、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用、作用機制、臨床前藥理、毒理研究結(jié)果摘要（如已在國外進入臨床試驗，介紹初步試驗結(jié)果）； 3.研究目的：在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動力學參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性； 4.試驗樣品：樣品名稱、代號、制劑與規(guī)格，制劑制備單位、制備日期、批號、有效期、藥檢部門檢驗人用合格報告、給藥途徑、貯存條件、數(shù)量（劑量總數(shù)、制劑總數(shù)）； 5.受試者選擇：志愿受試者來源，入選標準，淘汰標準（根據(jù)各類具體藥物制定）。入選人數(shù)、姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族。 6.受試者簽署知情

34、同意書； 7.倫理委員會報批：三個試驗方案需分別報送醫(yī)學倫理委員會審批； 8.試驗設計與方法； 9.觀察指標：體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學、血生化及尿液分析等各項指標均需寫明； 10. 數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計分析：事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值和異常值確定標準，統(tǒng)計分析方法及單位等； 11. 總結(jié)報告：規(guī)定試驗周期、總結(jié)報告完成日期； 12. 末頁：試驗地點、研究者與申辦者簽名。健康志愿者耐受性試驗步驟和方法試驗前：首先確定主要研究者，研究者及參研相關人員 1.獲取藥品監(jiān)督管理局同意進行試驗的批文； 2.獲得藥品檢驗合格證； 3.獲得臨床前或/和臨床研究的各種資料，并詳細閱讀

35、分析研究； 4.在上述基礎上制定耐受性試驗方案； 5.向所屬單位倫理委員會提出申請，填寫申請表，上報資料包括：申請表、藥品監(jiān)督管理局批文、藥品檢驗合格證、試驗方案、志愿者記錄表、知情情意書；6.試驗用儀器設備的詳細名稱、型號、目前狀態(tài)、檢驗負責人； 7.檢查試驗現(xiàn)場搶救措施、并呈良好狀態(tài)； 8.檢查試驗樣品、包裝、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、保存條件及期限、并指定專人管理； 9.繪制試驗流程圖； 10. 篩選試驗： 1）詢問過去史和現(xiàn)在史，近期是否參加過新藥研究的志愿者與用藥史； 2）是否有煙酒嗜好和量； 3）體檢：身高、體重、主要體征、呼吸、心率、血壓、體溫； 4）血尿常規(guī)； 5）血生化； 6）特殊檢查； 7）簽署知情情意書。 試驗中： 1.嚴格按照試驗方案，標準操作規(guī)程及流程圖執(zhí)行； 2.再次檢查核對藥品、編號、隨機號、劑量，研究者和藥品管理者保持密切XXX； 3.記錄完整、準確、無誤、不能隨意涂改或抹去原始記錄； 4.給藥前24小時，再次復查篩選試驗時的所有檢查； 5.給藥前，晚8時入住病房； 6.給藥當天8點，100ml溫水服藥，在病房觀察； 7.服藥后24小時、48小時、72小時、復查全部指標； 8.服藥當天只能吃標準早、中、晚餐，不另加其它食物和飲料； 9.試驗期間禁煙酒； 10. 所有結(jié)