戊肝的研究現(xiàn)狀和展望分享

1、真誠(chéng)為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請(qǐng)指正。戊肝的研究現(xiàn)狀和展望  近年來(lái)戊型肝炎成為全球關(guān)注的問(wèn)題,針對(duì)戊型肝炎的研究更多的集中于流行病學(xué)、診斷及預(yù)防，在發(fā)病機(jī)制方面也有一些研究成果。本文從戊型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)、戊型肝炎病毒的基因分型（基因1型，2型，3型及4型，其中基因3型及基因4型為人畜共患）、戊型肝炎的流行病學(xué)及診斷治療、預(yù)防等方面對(duì)戊型肝炎的研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述并對(duì)戊型肝炎未來(lái)的研究作出展望。 一、戊型肝炎病毒  HEV是無(wú)包膜的單股正鏈RNA病毒，直徑約為2734 nm的球形病毒顆粒,表面有突起及缺口。HEV基因組全長(zhǎng)約7.2kb。5'端有m7帽

2、子結(jié)構(gòu)，后有28nt的非編碼區(qū)（nocoding region,NCR) ;3'端有多聚A尾，其前同樣有68nt的NCR?；蚪M分為3個(gè)開(kāi)放讀碼框（open reading frame， ORF):ORF1、ORF2及ORF3。其中最大的開(kāi)放讀碼框是ORF1,起始于基因組5'的第2nt，終止于第5109nt，編碼非結(jié)構(gòu)蛋白；ORF2則起始于第5147nt，終止于第7127nt，編碼一個(gè)全長(zhǎng)約660個(gè)氨基酸的病毒衣殼蛋白；ORF3與ORF2部分或者完全重疊，編碼一個(gè)小分子蛋白，具體功能尚不清楚。  HEV基因1型和基因2型病毒株目前僅有人類(lèi)感染的報(bào)道，除在實(shí)驗(yàn)條件下可有

3、效感染食蟹猴及恒河猴等靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物外，尚無(wú)感染動(dòng)物a報(bào)道，提示基因1型及2型不能突破種屬障礙感染其他動(dòng)物;基因3型及基因4型則可突破種屬障礙，既可以感染豬也可以感染人。同一地區(qū)分離所得的人與豬的HEV同源性高度相似，甚至同一亞型內(nèi)，兩者之間 同源性可達(dá)95% 100%。提示基因3型及基因4型HEV感 染導(dǎo)致的戊型肝炎是人畜共患病。  目前戊型肝炎尚無(wú)合適的動(dòng)物及細(xì)胞模型，因此尚不清楚HEV進(jìn)入肝細(xì)胞的具體途徑以及肝細(xì)胞表面存在的HEV受體。 二、戊型肝炎的流行病學(xué) HEV基因1型從非洲和亞洲大流行的患者體內(nèi)分離而得;基因2型則以墨西哥株為代表，且報(bào)道較少，近來(lái)也有尼

4、日利亞株的報(bào)道;基因3型從歐、美、日、韓等發(fā)達(dá)國(guó)家，以及阿根廷急性戊型肝炎患者中分離而得;基因4型主要分布于中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣?；?型和基因2型戊型肝炎的傳染源為戊型肝炎患者和亞臨床感染者;基因3型和4型的主要傳染源為豬和戊型肝炎患者。  目前戊型肝炎可能的傳播途徑主要有3種。（1）消化道傳播:飲用HEV污染的水源或食用HEV污染食物導(dǎo)致的感染;（2）血液傳播:通過(guò)使用被感染的血制品而感染；（3）母嬰傳播途徑也有報(bào)道：在一項(xiàng)研究當(dāng)中，8個(gè)在妊娠末期感染HEV的孕婦產(chǎn)下8個(gè)嬰兒,而其中7個(gè)嬰兒的血清中檢測(cè)a了HEV感染的證據(jù),包括HEV RNA或者抗HEV-IgM抗體的產(chǎn)生。各種傳播

5、途徑中，通過(guò)污染的水源傳播是過(guò)去最為常見(jiàn)的傳播途徑，但隨著各地區(qū)環(huán)境衛(wèi)生的改善，近年來(lái)水源性傳播的報(bào)道極少見(jiàn),而以散發(fā)性戊型肝炎多見(jiàn)。 三、戊型肝炎的臨床表現(xiàn)  在戊型肝炎高流行區(qū)，常見(jiàn)的表現(xiàn)是急性黃疸型肝炎，與其他類(lèi)型的病毒性肝炎無(wú)明顯差異。戊型肝炎的潛伏期大概為210周，平均67周。整個(gè)疾病過(guò)程主要包括兩個(gè)階段:初期表現(xiàn)為發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、排便習(xí)慣改變等,并持續(xù)數(shù)天;黃疸發(fā)作期時(shí)前驅(qū)癥狀基本消失。戊型肝炎為自限性疾病,病程數(shù)周。體檢可發(fā)現(xiàn)黃疸、肝脾腫大。部分患者會(huì)出現(xiàn)延遲性膽汁淤積，表現(xiàn)為皮膚瘙癢，預(yù)后較好。在戊型肝炎流行區(qū)無(wú)癥狀或者隱性HEV感染也較常見(jiàn)。

6、在戊型肝炎流行區(qū),戊型肝炎的感染可能發(fā)生于有慢性肝病基礎(chǔ)的患者，此時(shí)會(huì)引起慢加急性肝功能失代償,預(yù)后則較差。妊娠是患者發(fā)生肝衰竭的危險(xiǎn)因素，且病死率高。垂直傳播所致的嬰兒HEV感染可發(fā)展為黃疸型肝炎,無(wú)黃疸型肝炎或者高膽紅素血癥;早產(chǎn)，低體溫以及低血糖均較常見(jiàn)，病死率可高達(dá)50%。  在戊型肝炎的低流行區(qū)臨床表現(xiàn)包括黃疸型肝炎、無(wú)黃疸以及無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高,多在血清學(xué)結(jié)果出來(lái)后才考慮戊型肝炎。因?yàn)椴糠值貐^(qū)戊型肝炎不是常規(guī)檢測(cè),因而并未被診斷。低流行區(qū)的戊型肝炎多發(fā)生于年齡較大的男性,多有肝臟疾病或者飲酒，無(wú)特異性癥狀。這些地區(qū)戊型肝炎患者可能由于年齡較大并且有基礎(chǔ)疾病,往往病死率較高

7、。傳播途徑不同，感染的HEV基因型不同也可能導(dǎo)致不同的臨床特點(diǎn)。  以往戊型肝炎多被認(rèn)為是急性自限性疾病。而2008年，法國(guó)首次報(bào)道了慢性戊型肝炎的發(fā)生:8名接受免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植的患者,發(fā)現(xiàn)有持續(xù)性的轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)診斷證實(shí)是基因3型HEV感染。隨后，在血液疾病患者、HIV感染患者以及使用抗腫瘤化療藥物的患者中均有慢性HEV感染發(fā)生的報(bào)道。這些患者肝活組織檢查顯示大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、片狀壞死及肝纖維化，提示患者有發(fā)生肝硬化的可能。在健康人群中尚 無(wú)HEV持續(xù)感染的發(fā)生。且目前關(guān)于慢性戊型肝炎的報(bào)道均提示為基因3型感染所致,無(wú)基因1型及基因2型的報(bào)道。 戊型肝炎也有些肝外的不常

8、見(jiàn)的臨床表現(xiàn),包括急性胰腺炎、血小板減少、溶血、自身免疫現(xiàn)象、格林巴利綜合征、腦膜腦炎、假性腦瘤、顱神經(jīng)麻痹雙側(cè)椎體綜合征等。這些表 現(xiàn)不典型患者的診斷多基于HEV-IgM的檢測(cè)。  戊型肝炎嚴(yán)重程度的決定因素尚不明確。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，肝損傷的嚴(yán)重程度與病毒載量有關(guān)。人類(lèi)爆發(fā)性戊型肝炎也與病毒滴度高有關(guān)。孕婦的病情往往較重且病死率高，可能與孕婦體內(nèi)雌激素水平以及孕婦免疫狀態(tài)有關(guān)。 四、戊型肝炎的診斷及治療  戊型肝炎的診斷包括轉(zhuǎn)氨酶升高,以及病原學(xué)的診斷。雖然轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)靈敏度高,但卻是非特異性的,僅提示肝功能損害。因此除了轉(zhuǎn)氨酶的升高外,仍需戊型肝炎的特異性檢測(cè)：

9、抗HEV-IgM陽(yáng)性或抗HEV-IgG由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性（或滴度明顯升高>4倍）或HEV RNA檢測(cè)陽(yáng)性。因戊型肝炎并沒(méi)有特異的臨床癥狀，特別是患者無(wú)明顯的戊型肝炎接觸史或戊型肝炎流行地區(qū)旅游史,但有肝損傷藥物用藥史時(shí)需注意鑒別戊型 肝炎和藥物性肝炎，在美國(guó)藥物性肝炎患者中約有3%檢出HEV-IgM陽(yáng)性。  戊型肝炎多表現(xiàn)為自限性，故大部分患者不需要特異性治療。急性或慢加急性肝衰竭的患者需要住院治療，對(duì)癥支持治療，如有需要可進(jìn)行肝移植。對(duì)于孕婦尚缺乏相關(guān)的資料。戊型肝炎感染出現(xiàn)凝血障礙的孕婦,產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，生產(chǎn)后立即注射縮宮素，并輸入新鮮冰凍血漿對(duì)預(yù)防產(chǎn)后出血是有有益的。

10、60; 對(duì)于慢性戊型肝炎患者，嘗試干擾素a-2a/a-2b或者利巴韋林治療3 12個(gè)月，停藥36個(gè)月后患者血清HEV RNA清除。短期內(nèi)效果尚可，還需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)?；颊咄Ｓ妹庖咭种苿┗蛘邔⒚庖咭种苿p量,HEV RNA也可自行清除,因此在抗病毒治療之前也可考慮先采用此方法。 五、戊型肝炎的預(yù)防  改善衛(wèi)生條件 通過(guò)安全飲水、妥善處理人類(lèi)排泄物、 衛(wèi)生宣教等多可切斷傳染源，預(yù)防HEV感染。在戊型肝炎爆發(fā)期間，水源氯消毒和飲用水煮沸可以有效預(yù)防HEV感染。因?yàn)镠EV在70以上即可失活,70、1 min病毒的載量可以下降0.481og,95可再下降3.67log，可見(jiàn)高溫烹飪?nèi)忸?lèi),

11、可避免動(dòng)物源性HEV感染。  HEV疫苗 0RF2編碼的病毒衣殼蛋白是HEV的主要結(jié)構(gòu)蛋白,體外試驗(yàn)證實(shí),抗衣殼蛋白抗體可以與不同基因型HEV發(fā)生交叉反應(yīng)，且可中和HEV。由于0RF2蛋白具有這種免疫特性，因此HEV疫苗的研究多選用0RF2蛋白作為靶點(diǎn)。  僅有兩種疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn),且被證實(shí)是有效的。  一種是針對(duì)巴基斯坦HEV株SAR55運(yùn)用昆蟲(chóng)細(xì)胞表達(dá)體系產(chǎn)生的0RF2蛋白，大小約56 kD，現(xiàn)已完成期臨床試驗(yàn)。受試人群:尼泊爾男性軍人（疫苗組n =898,對(duì)照組n = 896);接種程序:疫苗組志愿者在0、1、6個(gè)月各接種一次，每次劑量為20g,對(duì)照組接種安

12、慰劑；總體隨訪(fǎng)時(shí)間：平均804 d。結(jié)果顯示，志愿者對(duì)疫苗有良好耐受性;預(yù)防戊型肝炎的有效率為95.5%(95%CI: 85.6%98.6%)。但是該研究尚存在不足，由于該研究受試對(duì)象主要為年輕男性，故疫苗對(duì)女性、小孩及特殊人群的安全性和有效性需進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估。另一種戊型肝炎疫苗的研發(fā)來(lái)自中國(guó)廈門(mén)大學(xué)，命名為HEV239疫苗。它由大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)表達(dá),是一個(gè)截短的0RF2蛋白，有293個(gè)氨基酸，約26kD。其安全性及有效性評(píng)估的隨機(jī)對(duì)照臨床期實(shí)驗(yàn)在中國(guó)南部完成。在該階段,457個(gè)HEV抗體陰性的成年志愿者被隨機(jī)的分為3組，一組接種方法為:0、1、6個(gè)月各接種20g;另一組接種方法為:0、6個(gè)月

13、各接種一次;對(duì)照組則注射乙型肝炎疫苗。選取155個(gè)健康高中生,隨機(jī)分為4個(gè)組，在0、1、6個(gè)月分別接種4個(gè)不同劑量的HEV239疫苗（10g組、20g組、30g組及40g組）用以評(píng)估不同劑量之間的差異。結(jié)果顯示疫苗的安全性和耐受性均較好,血清抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率可達(dá)100% ,且接種3次的志愿者血清抗體滴度高于接種2次的志愿者，隨著接種劑量的增加，滴度增加（1040g)。隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)接種疫苗組新發(fā)HEV感染明顯低于照組，提示疫苗有保護(hù)作用（1期臨床試驗(yàn)受試者為東臺(tái)地區(qū)11個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)（疫苗組n =56302,對(duì)照組n =56302);接種程序:0、1、6個(gè)月，30g，肌肉注射。隨訪(fǎng)至19個(gè)月。結(jié)果示:疫苗有良好的耐受性;預(yù)防戊型肝炎的效果達(dá)100% (95%CI:72.1%100.0%)。該疫苗已上市。 六、展望  HEV缺乏合適的細(xì)胞模型及動(dòng)物模型,對(duì)完整HEV的研究較少,因此其發(fā)病機(jī)制并未得到詳盡的闡明，故而對(duì)其認(rèn)識(shí)存在一定局限性。對(duì)孤立的HEV 0RF3研究較多，但具體功能也不明確。隨著新技術(shù)