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1、真誠(chéng)為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料,若有不當(dāng)之處,請(qǐng)指正。論文非甾體類抗炎藥在骨科臨床工作中的應(yīng)用與思考申請(qǐng)人:劉先玲學(xué)科(專業(yè)):藥學(xué)指導(dǎo)教師:鄒雅敏2015年1月25 / 31網(wǎng)絡(luò)教育學(xué)院畢 業(yè) 設(shè) 計(jì) (論 文) 任 務(wù) 書專業(yè)班級(jí) 藥學(xué) 層次本科 姓名劉先玲 學(xué)號(hào) 12117974015019 一、畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)題目非甾體類抗炎藥在骨科臨床工作中的應(yīng)用與思考 二、畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)工作自 年 月 日起至 年 月 日止三、畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)基本要求: 指導(dǎo)教師: 網(wǎng)絡(luò)教育學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)考核評(píng)議書指導(dǎo)教師評(píng)語(yǔ):建議成績(jī): 指導(dǎo)教師簽名: 年 月 日答辯小組意見:負(fù)責(zé)人簽名 年 月 日答辯小組成員

2、 畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)答辯委員會(huì)意見: 負(fù)責(zé)人簽名: 年 月 日論文題目:非甾體類抗炎藥在骨科臨床工作中的應(yīng)用與思考學(xué)科(專業(yè)):藥學(xué)申請(qǐng)人:劉先玲指導(dǎo)教師:鄒雅敏摘要非甾體類抗炎藥是指一大類具有相同的作用機(jī)制、非糖皮質(zhì)激素而具有抗炎,止痛和解熱作用的藥物,由于其起效快、止痛效果好,被稱為抗風(fēng)濕性疾病的一線藥物,非甾體類抗炎藥,英文名稱NSAIDs。NSAIDs的使用往往強(qiáng)調(diào)個(gè)體化,一般藥物使用數(shù)日后即可生效,對(duì)于骨科臨床工作中意義更為重大。NSAIDs是世界上醫(yī)師處方量最大一類之一,NSAIDs也是臨床醫(yī)生特別是骨科醫(yī)生應(yīng)用最多的藥物之一,臨床上主要用于減輕或控制由非感染類炎癥所致的疼痛。手術(shù)后

3、疼痛、關(guān)節(jié)或軟組織的損傷性疼痛等。 對(duì)NSAIDs的認(rèn)識(shí)道路應(yīng)該與其他藥物一樣,從理論到臨床都是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程。眾所周知,幾乎任何藥物都存在或多或少的不良反應(yīng),有的甚至是致命的,無(wú)論對(duì)于患者還是臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō),都需要正確的、客觀的來(lái)評(píng)價(jià)它。隨著現(xiàn)代社會(huì)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,如何正確的指導(dǎo)患者,如何觀察與分析評(píng)價(jià)NSAIDs的風(fēng)險(xiǎn)與利益,應(yīng)該是未來(lái)工作中的重點(diǎn)與難點(diǎn)。國(guó)內(nèi)由于多種類或者單種藥物大劑量的使用,導(dǎo)致出現(xiàn)多種不同的不良反應(yīng),我國(guó)有關(guān)NSAIDs的不良反應(yīng)病例報(bào)告和文獻(xiàn)資源中,涉及消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多方面的不良反應(yīng),隨著NSAIDs使用的增多,這類藥物的安全使用問(wèn)題也

4、越來(lái)越受到臨床醫(yī)師、藥師、患者、社會(huì)和政府的關(guān)注。近年來(lái)國(guó)內(nèi)為減少NSAIDs的不良反應(yīng)特別進(jìn)行了藥物劑型的更改,藥物應(yīng)用方式及藥物濃度的調(diào)整,趨利除害,發(fā)揮非甾體類藥物的最大功效。越來(lái)越多的藥學(xué)專業(yè)工作者重視起此類問(wèn)題,現(xiàn)就此課題進(jìn)行相關(guān)的思考與調(diào)研。關(guān) 鍵 詞:NSAIDs 藥理作用 藥物分類 骨折影響 合理用藥論文類型:.調(diào)研報(bào)告目 錄1 緒論NSAIDs歷程及國(guó)內(nèi)外發(fā)展形勢(shì)概述11.1 NSAIDs出現(xiàn)及進(jìn)展21.2 NSAIDs在國(guó)外的占比地位31.2 2011-2013年NSAIDs在國(guó)內(nèi)的發(fā)展趨勢(shì)32 NSAIDs的藥理作用52.1 抗炎作用52.2解熱作用52.3鎮(zhèn)痛作用52.

5、4抗風(fēng)濕作用63非甾體類藥物的現(xiàn)代分類73.1美國(guó)食品醫(yī)藥管理局(FDA)分類73.2NSAID藥物選擇性分類74 NSAIDs在骨科疾病領(lǐng)域的用藥分析94.1 非感染類關(guān)節(jié)炎94.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛94.3 頸腰背痛104.4 治療異位骨化105骨科臨床工作中NSAIDs的選擇所帶來(lái)的安全性和影響115.1 NSAIDs對(duì)腎臟損傷115.2 NSAIDs對(duì)心血管安全性影響125.3 NSAIDs防范不良反應(yīng)的方法126 NSAIDs骨科創(chuàng)傷骨折臨床工作中的思考146.1延遲骨折愈合時(shí)間146.2降低骨折愈合強(qiáng)度146.3增加骨折不愈合機(jī)率147 結(jié)論與展望17致 謝19參考文獻(xiàn)20聲明211.緒論

6、NSAIDs1是臨床醫(yī)學(xué)工作中重要的抗炎解熱鎮(zhèn)痛類藥物,本文針對(duì)骨科臨床工作中部分患者進(jìn)行調(diào)研,合理應(yīng)用NSAIDs后帶來(lái)的益處,不良反應(yīng)對(duì)骨病及骨折的不良影響,越來(lái)越多的藥學(xué)專業(yè)工作者重視起此類問(wèn)題,觀察國(guó)內(nèi)NSAIDs產(chǎn)業(yè)2發(fā)展市場(chǎng),客觀評(píng)價(jià)NSAIDs的藥物作用,合理應(yīng)用NSAIDs盡可能避免不良反應(yīng)的出現(xiàn),提出預(yù)防性建議,保護(hù)患者的用藥安全性。1.1 NSAIDs出現(xiàn)及進(jìn)展公元前400多年,古希臘醫(yī)生希波克拉底就已經(jīng)應(yīng)用柳樹皮幫助患者緩解疼痛,1763年有報(bào)到用楊柳樹皮提取物治療骨關(guān)節(jié)炎,1860年Hoffman報(bào)道,用酚人工合成了乙酰水楊酸,并開始大量生產(chǎn)面世,標(biāo)志著消炎鎮(zhèn)痛藥由植物

7、藥步入了化學(xué)藥物,1875年水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱,被稱為風(fēng)濕熱的“克星”。隨后,1898年,德國(guó)拜爾公司首先合成了乙酰水楊酸,被德國(guó)拜爾公司命名為“阿司匹林”成功上市,開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河,開始應(yīng)用于臨床治療疼痛,關(guān)節(jié)炎及發(fā)熱。非甾體抗炎藥(nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥,NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后,100多年來(lái)已有百余種上千個(gè)品牌上市,這類藥物包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來(lái)昔布等,該類藥物具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱

8、和抗凝血等作用,在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解。目前NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一。全世界大約每天有3000萬(wàn)人在使用。隨著NSAIDs使用的增多,這類藥物的安全使用問(wèn)題也越來(lái)越受到社會(huì)各界的關(guān)注。特別是默沙東公司于2004年10月宣布主動(dòng)從全球市場(chǎng)撤回萬(wàn)絡(luò)(羅非昔布);最近美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)為NSAIDs存在潛在的心血管和消化道出血風(fēng)險(xiǎn),要求這些藥品生產(chǎn)廠家在其說(shuō)明書中提出警示,這使NSAIDs的安全用藥成為目前全球醫(yī)藥界的熱點(diǎn)問(wèn)題。1.2 NSAIDs在國(guó)外的占比地位100多年來(lái),NSAIDs被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病和解熱鎮(zhèn)痛

9、,但直到1971年John Vane才闡明:“阿司匹林樣藥物的作用機(jī)制是抑制前列腺素(PG)的合成”,而NSAIDs的治療作用及其主要副作用都是阻礙PG形成的結(jié)果。1991年,Chman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶COX-1和COX-2,1995年國(guó)際上許多重要的醫(yī)學(xué)期刊開始討論COX-1和COX-2。1999年,針對(duì)COX異構(gòu)體理論研制的COX-2抑制劑塞來(lái)昔布在美國(guó)上市。這是第一個(gè)在上市前臨床試驗(yàn)中被證實(shí)其胃腸道安全性與安慰劑相似的NSAIDs。萘丁美酮、美洛昔康對(duì)COX-2作用較強(qiáng),而對(duì)COX-1作用較弱,也具有較好的胃腸道安全性。這些都已被多個(gè)重要的臨床研究(包括多中心隨機(jī)

10、對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)回顧的Meta分析)所證實(shí)。雙氯芬酸、布洛芬等因具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用和較佳的綜合安全性,也一直受到臨床醫(yī)生的青睞。進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來(lái),發(fā)達(dá)國(guó)家的OTC鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)是撲熱息痛、布洛芬和阿司匹林三分天下。美國(guó)撲熱息痛的年消費(fèi)量達(dá)3萬(wàn)3.5萬(wàn)噸,超過(guò)世界總需求量的50%。預(yù)計(jì)世界年消費(fèi)量增長(zhǎng)率為4%5%,美國(guó)為2%。世界阿司匹林的年消費(fèi)量為5萬(wàn)噸,約為290億片。在歐洲,占OTC鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)主導(dǎo)地位的也是這3個(gè)藥品。在英國(guó)和西班牙,布洛芬的銷售超過(guò)了撲熱息痛。在生活水平與我國(guó)相近的印度,布洛芬已成為最暢銷的解熱鎮(zhèn)痛藥之一,它的銷售額正以每年15%20%的速度增長(zhǎng)。萘普生鈉于1993

11、年進(jìn)入美國(guó)OTC解熱鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)域后,年消耗量達(dá)500噸。近年來(lái),國(guó)外對(duì)NSAIDs進(jìn)行了廣泛的研究,包括環(huán)氧合酶抑制劑、二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑、二氫葉酸(DHF)還原酶抑制劑、單克隆抗體拮抗劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、白介素(IL)拮抗劑等,其中以COX、尤其是COX-2抑制劑研究最多。 據(jù)來(lái)自DecisionResouces的最新研究報(bào)告非甾體抗炎藥市場(chǎng)展望預(yù)測(cè),最新一代的選擇性COX-2抑制劑的銷售額在19982008年的10年期間會(huì)有較大增長(zhǎng)。世界七大領(lǐng)先市場(chǎng)(美國(guó)、英國(guó)、日本、德國(guó)、法國(guó)、意大利和西

12、班牙)會(huì)促進(jìn)NSAIDs較快發(fā)展,每年將增長(zhǎng)11.9%,從1998年的38億美元上升到2008年的116.8億美元,增加208%。進(jìn)一步證明了NSAIDs在醫(yī)療領(lǐng)域中的重要性。1.3 2011-2013年NSAIDs在國(guó)內(nèi)的發(fā)展趨勢(shì) 多年來(lái),非甾體類抗炎藥(NSAIDs)在全球市場(chǎng)上一直呈穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),在非甾體類抗炎藥中,雙氯芬酸和布洛芬是“領(lǐng)頭羊”,始終占據(jù)著該類藥物市場(chǎng)50%60%的份額,非甾體類抗炎藥物在我國(guó)風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥中一直占據(jù)主導(dǎo)地位。20世紀(jì)末,非甾體類抗炎藥在全國(guó)重點(diǎn)城市主要醫(yī)院的用藥總額為7000多萬(wàn)元,到了21世紀(jì)初,則突破了1億元大關(guān),目前為3億元左右。目前,在

13、我國(guó)市場(chǎng)上有多種品牌的雙氯芬酸產(chǎn)品,如天新利德、迪克樂(lè)克、依爾松、迪根、芬迪寧、路林、膜固思達(dá)、諾福丁、澳芬、神通速邦、樂(lè)寧、迪弗納等等,市場(chǎng)銷售量較大的有北京諾華制藥的扶他林、中國(guó)藥科大學(xué)制藥有限公司的英太青、海南普利制藥的諾福丁、河南東泰制藥的泰青、加拿大奧貝泰克制藥的奧貝、天津赫素制藥的迪克樂(lè)爾,德國(guó)TemmlerWerkeGmbh制藥公司的戴芬等。大城市及經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)雙氯芬酸緩釋劑型銷售情況較好,而中西部地區(qū)、中小城市以及廣大農(nóng)村地區(qū)的普通劑型銷售情況較好。多年來(lái),我國(guó)雙氯芬酸普通劑型的市場(chǎng)銷售數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于緩釋劑型,約為緩釋劑型的810倍,但普通劑型的銷售金額僅為緩釋劑型的45倍,其原

14、因主要是普通劑型的產(chǎn)品價(jià)格便宜,而緩釋劑型的價(jià)格較貴,如雙氯芬酸外資品牌緩釋片劑的價(jià)格要比國(guó)產(chǎn)普通片劑的市場(chǎng)價(jià)格高出幾十倍,國(guó)產(chǎn)雙氯芬酸緩釋片劑也要比國(guó)產(chǎn)普通片劑的價(jià)格高好幾倍。近年來(lái),這一狀況正在逐步改變,隨著人民生活水平的不斷提高,人們更加喜歡用效果更好的緩釋劑型,從而使緩釋劑型的市場(chǎng)銷售增幅要快于普通劑型。目前雙氯芬酸口服常釋劑型、雙氯芬酸緩釋控釋劑型、雙氯芬酸凝膠劑以及雙氯芬酸鈉滴眼劑已被列為我國(guó)國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中的甲類品種。2.NSAIDs的藥理作用不同種類的NSAID有相同的作用機(jī)制。它們都是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶的活性,從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素(PGI1),前列腺素(

15、PGE1,PGE2)和血栓素A2(TXA2)。前列腺素有許多功能:使血管通透性增加;各種組織動(dòng)脈擴(kuò)張;調(diào)節(jié)腎血流,使腎濾過(guò)率增加;促進(jìn)鈉排泄,降低血壓;抑制胃酸分泌;使子宮肌纖維收縮,溶解黃體;舒張氣管平滑肌;使鼻粘膜血管收縮;抑制血小板聚集;促進(jìn)骨吸收;抑制甘油脂分解等。NSAID除了抑制前列腺素的合成外,還可抑制炎癥過(guò)程中緩激肽的釋放,改變淋巴細(xì)胞反應(yīng),減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用。也正因?yàn)镹SAID抑制了前列腺素的合成,所以除了有止痛和抗炎作用外,還同時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)的副作用。主要表現(xiàn)在胃腸道與腎臟兩方面。根據(jù)科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn):磷脂酶A、C與環(huán)氧酶(COX)參與前列腺素(PG的合成與釋放

16、,NSAIDs通過(guò)抑制COX的活性發(fā)揮藥理作用。Masferrer et al于1990年通過(guò)實(shí)驗(yàn)推測(cè):COX可能存在同工酶,一種在病理情況下調(diào)節(jié)PG,而另一種在生理情況下調(diào)節(jié)PG。1996年全球醫(yī)生廣泛接受COX異構(gòu)體理論3。因此,NSAIDs抑制COX-2產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用,抑制COX-1產(chǎn)生副反應(yīng)。2.1抗炎作用:大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎、抗風(fēng)濕作用,即藥物能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退。其抗炎機(jī)制也是與抑制外周PG合成有關(guān)。2.2解熱作用:大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎、抗風(fēng)濕作用,即藥物能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退。其抗炎機(jī)制也是與抑制外周PG合成有關(guān)。它具有降低發(fā)熱者體溫

17、,對(duì)正常者無(wú)影響,藥用機(jī)理與抑制PG合成有關(guān)。2.3鎮(zhèn)痛作用:抑制PG合成有關(guān),使局部痛覺(jué)感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性降低,也降低PG本身的致痛作用。疼痛是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制,提醒機(jī)體避開或處理傷害,是診斷疾病重要依據(jù)。但劇烈疼痛不僅給患者帶來(lái)痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng),引起生理功能紊亂,甚至誘發(fā)休克。適當(dāng)鎮(zhèn)痛是必要的,鎮(zhèn)痛是對(duì)癥,應(yīng)著重對(duì)因治療。適用于中等度鎮(zhèn)痛作用,主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等,對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無(wú)效。2.4抗風(fēng)濕作用:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎雖然是一種自身免疫性疾病,但炎癥在該病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用。炎癥的嚴(yán)重程度受炎性介質(zhì)的影響很大。重要的炎性介質(zhì)有緩

18、激肽、補(bǔ)體、纖維蛋白、溶酶體蛋白水解酶、白介素-1、6、8及腫瘤壞死因子、組胺、5羥色胺、前列腺素、白三烯、血小板活化因子等,其中與非甾體抗炎藥作用機(jī)制關(guān)系密切的是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物前列腺素和白三烯。前列腺素具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用,提高血管通透性,加強(qiáng)緩激肽與組胺引起的水腫,刺激白細(xì)胞的趨化性(白細(xì)胞聚集于某一部位的現(xiàn)象),故有致炎作用。此外,前列腺素還能刺激骨吸收,在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中可引起關(guān)節(jié)周圍骨吸收。白三烯對(duì)嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化作用4,使白細(xì)胞聚集于炎癥部位。同時(shí)它也能增強(qiáng)血管通透性,加劇水腫。如能抑制這兩種主要炎性介質(zhì),就可以有效緩解炎癥。前列腺素是在環(huán)氧

19、化酶作用下由花生四烯酸生成的,白三烯則是在脂氧化酶作用下同樣由花生四烯酸生成。非甾體類抗炎藥有的可以抑制環(huán)氧化酶,有的不僅可抑制環(huán)氧化酶,還可抑制脂氧化酶,因而可減少炎性介質(zhì)前列腺素和白三烯的生成,于是便起到抗炎的作用。也就是說(shuō),非甾體抗炎藥是環(huán)氧化酶的抑制劑,環(huán)氧化酶受抑制后最重要的結(jié)果是前列腺素的生成減少,從而起到了抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用。部分非甾體抗炎藥還可抑制脂氧化酶,其結(jié)果則減少了白三烯的生成,因而抗炎、鎮(zhèn)痛的作用更為強(qiáng)大。3.非甾體類藥物的現(xiàn)代分類3.1美國(guó)食品醫(yī)藥管理局(FDA)分類由于非甾體類抗炎藥物種類多,美國(guó)食品醫(yī)藥管理局(FDA)將此類藥物分成以下三類:1. 乙酰水楊酸鹽

20、類,包括阿司匹林;2. 非乙酰基水楊酸鹽類,包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳(二氟苯水楊酸)、雙水楊酸酯;3. 非水楊酸鹽類,包括布洛芬、吲哚美辛(消炎痛)、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮(萘普酮)、吡羅昔康(炎痛喜康)、保泰松、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。3.2 NSAID藥物選擇性分類 1.非選擇性COX抑制藥:水楊酸類以乙酰水楊酸,阿司匹林為代表性藥物;苯胺類以對(duì)乙酰氨基酚為代表性藥物;吲哚乙酸類以吲哚美辛為代表性藥物;鄰氨基苯甲酸以雙氯芬酸為代表性藥物;芳基烷氨類以布洛芬為代表性藥物;烯醇酸類包括吡羅昔康、,美洛昔康;烷酮

21、類萘丁美酮;異丁芬酸類舒林酸。 2.選擇性COX-2抑制藥:二芳基吡唑類塞來(lái)昔布,治療量對(duì)人體內(nèi)COX-1無(wú)明顯影響,也不影響TXA2的合成,但是可以一直PGI2合成。口服易吸收,血漿蛋白結(jié)合率高,3h濃度達(dá)到高峰,t1/2為11h,主要在肝臟通過(guò)細(xì)胞色素CYP2C9代謝;二芳基呋喃酮類羅非昔布,為果糖衍生物,與塞來(lái)昔布同年上市,對(duì)COX-1有高度選擇性抑制作用。治療量時(shí)口服吸收良好,但是溶解度可限制高劑量藥物的吸收,t1/2為17h,在肝臟和腸壁經(jīng)細(xì)胞素CYP3A4代謝。4.在骨科疾病領(lǐng)域的用藥分析4.1非感染類關(guān)節(jié)炎 4.1.1 骨關(guān)節(jié)炎(OA):NSAIDs能夠解除疼痛和僵硬,抑制炎癥反

22、應(yīng),是OA治療的常規(guī)藥物,用藥原則是使用最低的有效量,盡可能縮短持續(xù)用藥時(shí)間,盡量局部用藥5。局部給藥后,藥物高度集中在局部靶組織,顯著減少全身性不良反應(yīng)。其中以美洛昔康6作為吡咯昔康的衍生物對(duì)COX-2具有較強(qiáng)的選擇性抑制作用,較抑制COX-1的作用強(qiáng)1070倍,具有良好的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用,且半衰期長(zhǎng)約20h,每日只需用藥一次,安全性高,尤其適用于骨關(guān)節(jié)炎治療。4.1.2 強(qiáng)直性脊柱炎(AS):AS早期使用NSAID可迅速控制癥狀7,有消炎止痛、減輕僵硬和肌肉攣縮作用。其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶的活性,從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素、前列腺素和血栓素A2。NSAIDs小劑量抑制前列腺素

23、的合成,大劑量則有抑制多種與炎癥有關(guān)的酶的活性、糖蛋白合成、膜離子通道和趨化因子釋放的作用。NSAIDs不能控制病情的發(fā)展,但是能迅速改善患者腰背部疼痛和發(fā)僵,減輕關(guān)節(jié)腫痛和疼痛及增加活動(dòng)范圍,是AS治療的首選藥物,特別是胃腸道不良反應(yīng)更少的新型NSAIDs類藥物更進(jìn)一步提高了患者治療的順應(yīng)性。 4.1.3 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA):NSAIDs是治療RA的首選藥物8,通過(guò)抑制COX-1 以減少PG的生成,達(dá)到控制關(guān)節(jié)腫痛和消炎的目的。NSAIDs作為非特異性對(duì)癥治療藥物,能有效控制RA引起的疼痛等臨床癥狀,但不能控制病情的進(jìn)展常用藥物有吲哚美辛,雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、尼美舒利、塞來(lái)昔布9

24、等。4.2術(shù)后鎮(zhèn)痛 反思骨創(chuàng)傷圍手術(shù)期疼痛管理,疼痛是一種不愉快的感覺(jué)和情緒上的感受,伴隨著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷。是繼體溫、脈搏、血壓、呼吸之后的第五大生命體征 。有效控制圍手術(shù)期疼痛是目前各大醫(yī)院所關(guān)注的問(wèn)題。在臨床工作中,疼痛是骨科最常見的主訴之一,合理、有效的鎮(zhèn)痛可減輕或防止疼痛對(duì)身體和心理造成的一系列不利影響,也便于早期開展康復(fù)訓(xùn)練,改善愈后。原則上所有NSAIDs藥物均可用于患者的術(shù)后輕、中度疼痛的鎮(zhèn)痛、或在術(shù)前、手術(shù)結(jié)束后即刻使用作為多模式鎮(zhèn)痛的組成部分。臨床上用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的NSAIDs藥物的劑量和作用時(shí)間。我院采集一部分患者信息,顯示圍手術(shù)期使用塞來(lái)昔布對(duì)患者有良好的鎮(zhèn)痛作用1

25、0,可減少術(shù)后阿片類藥物的適應(yīng),減少術(shù)后嘔吐反應(yīng),研究表明,塞來(lái)昔布超前鎮(zhèn)痛作用能有效緩解術(shù)后疼痛,減輕炎癥反應(yīng),減少不良反應(yīng)11。氯諾昔康屬于烯醇酸衍生物,具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用,半衰期短,不良反應(yīng)相對(duì)較輕,具有良好的耐受性,臨床廣泛應(yīng)用于輕、中度手術(shù)后疼痛。4.3頸肩腰背痛 頸肩腰背痛是臨床上十分常見的疼痛癥候群,導(dǎo)致這種疼痛的疾病繁多,如肩周炎、頸椎病、腰椎間盤突出癥、軟組織損傷等,治療方法差異性很大,但早期以選擇非手術(shù)治療,如藥物治療、運(yùn)動(dòng)療法。藥物以NSAIDs最為常用,不但可以滿足一定的抗炎作用,還可以起到良好的鎮(zhèn)痛效果,改善患者生活質(zhì)量,患者反映效果滿意。4.4治療異位骨化 異位

26、骨化是指在軟組織中出現(xiàn)成骨細(xì)胞,形成骨組織,是一種過(guò)度成骨的表現(xiàn)。異位骨化可能與損傷早起過(guò)度活動(dòng)肢體有關(guān),常見大關(guān)節(jié)周圍,例如髖關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等。病因不清楚,預(yù)防比較困難,一旦發(fā)生則對(duì)關(guān)節(jié)功能影響較大。Karunakar et al12對(duì)121髖臼異位骨折術(shù)后進(jìn)行分組研究,發(fā)現(xiàn)使用吲哚美辛75mg/d治療6周的患者,異位骨化的發(fā)生率為15.2%;而對(duì)照組發(fā)生率為19.4%,明顯高于指導(dǎo)組。Dahners et al13認(rèn)為萘普生對(duì)防治異位骨化比吲哚美辛更加有效。因此對(duì)一些容易發(fā)生異位骨化的骨折部位,如肘關(guān)節(jié),髖臼骨折等,常規(guī)適量應(yīng)用非甾體類抗炎藥有一定意義。5.骨科臨床工作中NSAIDs的選擇所

27、帶來(lái)的安全性和影響5.1 NSAIDs對(duì)腎臟損傷眾所周知,NSAIDs的藥理作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶,減少炎性介質(zhì)前列腺素的生成,產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用。和其他任何藥物一樣,NSAIDs在發(fā)揮治療效果的同時(shí),也會(huì)產(chǎn)生一些與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng),即藥物不良反應(yīng)14。針對(duì)于我所在醫(yī)院的骨科情況,咨詢相關(guān)主任及科室人員,特針對(duì)腎臟損傷做出了幾點(diǎn)思考:1、骨科慢病中頸腰椎、關(guān)節(jié)疾病常見,這類患者為老年患者為主;2、骨科急診患者以四肢創(chuàng)傷為主,由于科技運(yùn)輸業(yè)發(fā)展較快,高能量損傷現(xiàn)在較多,低能量損傷也以高齡患者多見。加之代謝性疾病如糖尿病、甲狀腺疾病等常見病的困擾,導(dǎo)致很多患者出現(xiàn)了腎臟并發(fā)癥

28、情況??梢鹉虻鞍?、管型,尿中可出現(xiàn)紅、白細(xì)胞等,嚴(yán)重者可引起間質(zhì)性腎炎。在一項(xiàng)多中心的臨床研究中,長(zhǎng)期口服NSAIDs的患者腎臟疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率是普通人群的2.1倍。高齡患者腎臟的疾病因素,在NSAIDs用藥時(shí)要特別注意,使用NSAIDs容易出現(xiàn)急性腎損害的危險(xiǎn)因素包括: (1)年齡大于60; (2)動(dòng)脈硬化或同時(shí)服用利尿藥者; (3)腎功能下降,血肌酐增高者; (4)腎臟低灌注:低 鈉、低血壓、肝硬化、腎病綜合征、充血性心衰等。上述病人需要依靠前列腺素維持腎臟的有效灌流,NSAIDs抑制腎臟的前列腺素合成,阻斷病人的這種生理性調(diào)節(jié)作用,導(dǎo)致水鈉潴留,甚至急性腎功能衰竭。所以,這類病人應(yīng)盡量

29、避免使用NSAIDs。不得不用藥者,應(yīng)選用對(duì)腎臟前列腺素抑制作用較輕的藥物,如舒林酸、萘丁美酮等。在沒(méi)有腎臟危險(xiǎn)因素的NSAIDs使用者中,也有極少數(shù)出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、腎功能衰竭,主要是機(jī)體對(duì)NSAIDs過(guò)敏所致,及時(shí)發(fā)現(xiàn)并停藥可以恢復(fù)。長(zhǎng)期使用NSAIDs者還需注意鎮(zhèn)痛藥性腎病。鎮(zhèn)痛藥性腎病起病隱襲,發(fā)展緩慢,早期無(wú)特殊表現(xiàn),逐漸出現(xiàn)夜尿增多和尿密度下降,后期出現(xiàn)尿毒癥癥狀。鎮(zhèn)痛藥性腎病在西方國(guó)家報(bào)道較多,而我國(guó)僅有個(gè)案報(bào)告。據(jù)報(bào)道,長(zhǎng)期過(guò)量服用水楊酸鹽類、非那西丁、撲熱息痛等鎮(zhèn)痛劑者較容易出現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥性腎病。因此,對(duì)于長(zhǎng)期口服 NSAIDs的病人,應(yīng)注意詢問(wèn)夜尿的情況,在常規(guī)的

30、尿液 檢查中,注意尿密度的變化,以便早期發(fā)現(xiàn)和診斷慢性的鎮(zhèn)痛藥性腎病。5.2 NSAIDs對(duì)心血管安全性影響醫(yī)生在用藥摸索中發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林可以預(yù)防心腦血管病,這已經(jīng)被大家所認(rèn)同,并已經(jīng)取得了認(rèn)可。臨床上也普遍認(rèn)為,萘普生等傳統(tǒng)的NSAIDs具有阿司匹林樣的功效,在心血管安全性方面,是起正面的影響,而非負(fù)面的作用。2004年底,羅非昔布基于心血管安全性的原因撤出 市場(chǎng),誘發(fā)了一場(chǎng)NSAIDs心血管安全性的大討論。有研究發(fā)現(xiàn),NSAIDs能明顯干擾血壓,使平均動(dòng)脈壓上升。另有報(bào)道,服用羅非昔布18個(gè)月后,患者發(fā)生心血管事件(如心臟病發(fā)作和中風(fēng))的相對(duì)危險(xiǎn)性增加了。在美國(guó)上市的三種CO

31、X-2抑制劑如羅非昔布、伐地考昔和賽來(lái)昔布中有兩種已經(jīng)消失。COX-2抑制劑的“心血管安全性問(wèn)題”還涉及到非選擇性NSAIDs。并且很多的報(bào)到證實(shí),非選擇性NSAIDs同樣會(huì)引起心血管風(fēng)險(xiǎn)性的增加。藥物的所在就是一把雙刃劍,F(xiàn)DA已經(jīng)針對(duì)各種非選擇性NSAIDs藥物說(shuō)明做出了相應(yīng)的修改,為了使風(fēng)險(xiǎn)降至最低,建議使用此類藥物應(yīng)采用有效劑量和最短治療療程。患者服用所有非處方NSAIDs時(shí)要嚴(yán)格按照標(biāo)簽說(shuō)明,如果需要服用非處方類NSAIDs10d以上應(yīng)咨詢醫(yī)生。美洛昔康為烯醇酰胺類非甾體抗炎藥,臨床上以COX-1/COX-2值表示該藥的安全性和療效,美洛昔康安全性比值低于許多常用的NSAIDs,且該

32、藥為消化系統(tǒng)副作用做小,代謝半衰期為20h,服用分散片1次/d,服用方便,且效果良好,改肝腎功能不全藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)友明顯影響,給患者及醫(yī)生帶來(lái)方便。我院為骨科??漆t(yī)院,骨病患者較多,故選擇此類藥物作為門診及療區(qū)患者的常見用藥,患者反映效果良好,生活質(zhì)量滿意。5.3 NSAIDs防范不良反應(yīng)的方法 對(duì)于特殊人群應(yīng)個(gè)體化給藥,如兒童因心血管比較脆弱,應(yīng)避免或減量使用;60歲以上老年人,其胃腸道耐受性差,肝腎功能減退,又是心血管疾病的人群,應(yīng)在醫(yī)生嚴(yán)格指導(dǎo)下使用。盡量避免大劑量、長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs,需長(zhǎng)期用藥時(shí),應(yīng)在醫(yī)師或藥師指導(dǎo)下使用,用藥過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的各系統(tǒng)、器官和組織的損害。在使用時(shí)

33、,用藥劑量因人而異,使用最小有效劑量和最短療程。活動(dòng)性消化性潰瘍和近期胃腸道出血者,對(duì)阿司匹林或其他NSAIDs過(guò)敏者,肝功能不全者,腎功能不全者,嚴(yán)重高血壓和充血性心力衰竭者,血細(xì)胞減少者,妊娠和哺乳期婦女等應(yīng)應(yīng)禁用或慎用。NSAIDs引起的消化性潰瘍占15%35% 15。對(duì)于有消化性潰瘍,又必須使用消炎鎮(zhèn)痛藥的患者,可聯(lián)合使用胃黏膜保護(hù)劑以減小對(duì)胃腸道的損害,Brooks16提出應(yīng)減少NSAIDs劑量和縮短使用時(shí)間,。用藥過(guò)程中如出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)時(shí)立即停藥,咨詢醫(yī)師或藥師后決定是否繼續(xù)用藥,必要時(shí)對(duì)不良反應(yīng)給予適當(dāng)處理。不宜同時(shí)使用兩種或兩種以上NSAIDs藥物,這會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的疊加。特

34、別注意一藥多名,同一種化學(xué)成分的藥物可能以不同的商品名出現(xiàn),應(yīng)避免重復(fù)用藥。如對(duì)乙酰氨基酚又稱撲熱息痛,商品名有百服寧、泰諾林、必理通等;雙氯芬酸又稱雙氯滅痛,商品名有英太青、扶他林、戴芬、奧貝等。由于現(xiàn)代社會(huì)的商業(yè)化形勢(shì),導(dǎo)致大家到了藥店就會(huì)收到藥店人員的熱烈歡迎,紛紛介紹價(jià)格高昂的藥物,以新品種及進(jìn)口藥等形式向您推銷,一不小心就會(huì)掉入商家的陷阱,因此不能盲目認(rèn)為NSAIDs中新藥、進(jìn)口藥、價(jià)格高的品種就不存在安全隱患。NSAIDs不斷有新品種上市,新品種往往是進(jìn)口藥,而且價(jià)格昂貴,但同樣存在潛在危險(xiǎn)。2004年10月全球市場(chǎng)萬(wàn)絡(luò)(羅非昔布)的撤回就是一個(gè)實(shí)例,我們要時(shí)刻敲響警鐘。經(jīng)過(guò)充分了

35、解NSAIDs藥物不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上,患者也不必過(guò)分擔(dān)心。我國(guó)有關(guān)不良藥物反應(yīng)報(bào)告中,NSAIDs所占比例并不大。因此,并不是所有使用NSAIDs的患者,一定會(huì)發(fā)生上述不良反應(yīng)。6.NSAIDs骨科創(chuàng)傷骨折臨床工作中的思考2005-2007年Krischak、Bergenstock及Leonelli等三位研究人員針對(duì)NSAIDs使用,進(jìn)行相關(guān)的大鼠實(shí)驗(yàn),研究在大鼠身上骨折的愈合情況是否存在進(jìn)一步進(jìn)展性思考。6.1延遲骨折愈合時(shí)間 NSAIDs對(duì)于骨折愈合的不利影響首先表現(xiàn)在骨折愈合時(shí)間延長(zhǎng),Krischak應(yīng)用NSAIDs對(duì)骨折愈合影響的研究中17,將雄性wistar大鼠的左側(cè)脛骨進(jìn)行骨折造模,

36、不同藥物干預(yù),21d初四大鼠進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)計(jì)量分析,結(jié)果:長(zhǎng)期使用雙氯芬酸鈉的干預(yù)組雖然達(dá)到了骨折愈合,但是骨痂成熟延緩,軟骨數(shù)量較多,成熟骨組織減少,明顯延緩了骨折愈合時(shí)間。6.2降低骨折愈合強(qiáng)度NSAIDs在延緩骨折愈合時(shí)間的同時(shí),骨痂內(nèi)軟骨數(shù)量增多,成熟骨組織減少,降低了骨折愈合的強(qiáng)度。Bergenstock18等將雌性SD大鼠的股骨中段造成閉合性骨折,口服對(duì)乙酰氨基酚(60mg/kg和300mg/kg)和塞來(lái)昔布(3mg/kg和6mg/kg),結(jié)果發(fā)現(xiàn);與對(duì)照組相比,塞來(lái)昔布組明顯降低了已愈合股骨的最大切變應(yīng)力和最大切變模量,切有非常顯著地差異。進(jìn)一步的組織學(xué)切片分析,塞來(lái)昔布組骨痂中

37、軟骨細(xì)胞明顯高于對(duì)照組,從而導(dǎo)致骨折愈合強(qiáng)度明顯降低。6.3增加骨折不愈合率NSAIDs在延緩骨折愈合時(shí)間、降低骨折愈合強(qiáng)度上還會(huì)引起骨折不愈合幾率。Leonelli19進(jìn)行雄性大鼠無(wú)移位的股骨閉合骨折造模,然后分別口服羅非昔布、布洛芬和安慰劑。4周處死動(dòng)物后發(fā)現(xiàn):安慰劑組骨折愈合,羅非昔布組骨折不愈合率高于布洛芬組。說(shuō)明不論COX-1還是COX-2非特異性抑制劑均能明顯增加骨折不愈合率,且COX-2特異性抑制劑更容易引起骨折不愈合。以上三組均為2005年-2007年針對(duì)NSAIDs對(duì)骨折的影響,且實(shí)驗(yàn)對(duì)象均為大鼠,存在一定差異性,查找相關(guān)資料后,整合2008年1月-2009年1月107名腓骨

38、中段閉合性骨折患者。對(duì)照組55例,男性35例,女性20例,平均年齡為35.5歲;研究組52例,男30例,女22例,平均年齡34.6歲,研究組患者在圍手術(shù)期短期(7-10天)聯(lián)合應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑(塞來(lái)昔布及帕瑞昔布)進(jìn)行鎮(zhèn)痛,對(duì)照組未應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑。觀察兩組患者術(shù)后1、2、3、4、6、8、12、18個(gè)月骨折端出現(xiàn)明顯骨痂及骨折線消失的病例數(shù),比較兩組患者骨痂出現(xiàn)時(shí)間、骨折線消失時(shí)間及骨折愈合等的差異。病例納入標(biāo)準(zhǔn):1、AO分型A型,2、骨折均采用閉合復(fù)位髓內(nèi)針內(nèi)固定治療方法,3、隨訪時(shí)間>18個(gè)月,4、結(jié)果107例患者術(shù)后隨訪(平均22個(gè)月),4、患者均無(wú)活動(dòng)性消化道

39、潰瘍或胃腸道出血、無(wú)心血管疾病等NSAIDs服藥禁忌,5、年齡20-60歲之間。研究組按照疼痛治療的三梯度鎮(zhèn)痛原則制定用藥方案,常規(guī)術(shù)前2-3d口服塞來(lái)昔布,200mg/次,2次/d。術(shù)后除使用鎮(zhèn)痛泵(PCA)外單獨(dú)用帕瑞昔布靜脈推注,40mg/次,2次/d,應(yīng)用3d。3d后改口服塞來(lái)昔布膠囊,200mg/次,2次/d,持續(xù)3-4d。所有患者軍應(yīng)用同組醫(yī)生手術(shù)、采用閉合復(fù)位髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)治療,術(shù)后無(wú)石膏固定,術(shù)后三月內(nèi)患肢負(fù)重<5kg拄拐行走,3個(gè)月后逐漸正常行走。隨訪拍片復(fù)查為高年資影像科醫(yī)生閱讀,統(tǒng)計(jì)術(shù)后骨折端骨痂生長(zhǎng)情況,及骨折消失病例數(shù)。結(jié)果:兩組術(shù)后1、2、3、4個(gè)月復(fù)查表示均

40、可見骨痂生長(zhǎng),兩組患者均無(wú)延遲愈合、不愈合、感染、畸形及內(nèi)固定物斷裂等情況發(fā)生,末次復(fù)查均達(dá)到正常。綜合大量文獻(xiàn)來(lái)看,NSAIDs影響骨折愈合的相關(guān)臨床可信性仍是未知的,原因:1、對(duì)于非選擇性NSAIDs及選擇性NSAIDsCOX-2抑制劑在骨科方面的研究,尚缺乏隨機(jī)、大量、對(duì)照性的研究報(bào)告2、臨床前期關(guān)于非選擇性NSAIDs及選擇性COX-2抑制劑對(duì)骨、肌腱、韌帶愈合長(zhǎng)期影響的研究結(jié)果不一致或存在矛盾;3、不同種類及多種間使用的研究藥物劑量及藥物敏感性存在異常;4、未知的補(bǔ)償系統(tǒng)及局部的影響可能對(duì)骨的修復(fù)存在調(diào)節(jié)作用;5、未知的及一些基本影響因素(如年齡、骨折部位、骨折類型及合并癥)也可能影

41、響骨折愈合;6、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用中的藥物劑量及給藥持續(xù)時(shí)間缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。7.結(jié)論與展望對(duì)于NSAIDs的發(fā)現(xiàn)可以說(shuō)是現(xiàn)代患者的福音,但是它所存在的一定的副作用,也應(yīng)引起所有醫(yī)生及醫(yī)師的注意,隨著藥物使用的廣泛性,NSAIDs的不良反應(yīng)也隨之出現(xiàn),這是理論到實(shí)踐的漸進(jìn)過(guò)程,不論對(duì)于患者還是研究者都需要客觀的來(lái)評(píng)價(jià)。嗷嗚的療效與副作用幾乎是一座天秤,研發(fā)高效安全的藥物是最高理想,我們要根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則來(lái)知道患者合理用藥20,個(gè)體化的治療師未來(lái)選擇用藥的必然趨勢(shì);同時(shí)對(duì)用藥者的檢測(cè)也值得重視。文章采集的部分文獻(xiàn),大多數(shù)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn),考慮現(xiàn)代的社會(huì)-心理-生物模式原則,加之同種疾病間存在的差異性如年

42、齡、并發(fā)癥、疾病損傷程度等存在不同,所以實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不明顯,現(xiàn)代學(xué)新的劑型的開發(fā)也是一個(gè)新的發(fā)展方向,如緩釋劑、腸溶劑、微囊劑等相繼問(wèn)世,延長(zhǎng)作用時(shí)間也同時(shí)減少胃腸道刺激癥狀。在骨折患者的疼痛管理,適度的應(yīng)用,從而減少阿片類藥物的應(yīng)用及使用,或者說(shuō)減輕患者疼痛的刺激來(lái)降低圍手術(shù)期帶來(lái)的各系統(tǒng)不良的影響,也尤為重要??傊?,只有醫(yī)師、藥師、患者和社會(huì)共同關(guān)注安全用藥問(wèn)題,堅(jiān)持合理用藥,盡量避免和減少藥物不良反應(yīng)的危害,才會(huì)真正地筑起一道安全用藥的屏障。致 謝鳳凰涅磐需要經(jīng)歷烈火的煎熬和痛苦的考驗(yàn)。邁進(jìn)象牙塔殿堂時(shí)的激動(dòng),仍時(shí)刻在內(nèi)心回蕩,不知不覺(jué)中完成了人生中最大的一次蛻變。蛻變需要經(jīng)歷過(guò)磨練

43、,磨練可以讓我們更為堅(jiān)強(qiáng),去勇敢面對(duì)生活中所遇到的困難與磨難。 感謝鄒雅敏老師,是你悉心的指導(dǎo)、關(guān)心和鼓勵(lì)下,才使得我發(fā)現(xiàn)自我的不足之處,也讓我學(xué)會(huì)了如何去解決所遇到的問(wèn)題。感謝趙樹軍院長(zhǎng)及創(chuàng)傷科所有醫(yī)護(hù)人員的鼎力支持。每當(dāng)我論文遇到困難,總是你們?cè)谏砼阅膸椭?。感謝王曉霞主任、王官會(huì)主任的患者用藥經(jīng)驗(yàn)的跟蹤回訪經(jīng)驗(yàn)幫助;還要所有老師、我院藥劑科主任以及同志們的幫助。 感謝我的家人。是他們?cè)诖煺蹠r(shí),給與我信心與前進(jìn)的動(dòng)力;是他們?cè)诳鞓?lè)時(shí),分享我的喜悅。 感謝所有關(guān)心和幫助過(guò)我的人。參考文獻(xiàn)1李淑媛、石剛剛.藥理學(xué)M.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008第二版2 王振剛

44、.非甾體抗炎藥物在中國(guó)的應(yīng)用J.中國(guó)醫(yī)刊,2004第五期3 Crofford LJ, Lipsky PE,Brooks P,et al.Basic biology and clinical applicant of specific cyclooxygenaser 2 inhibitorsJ.Arthritis R heum,2000,43(1):4 13.4靳云風(fēng).細(xì)胞的趨化作用J.中國(guó)醫(yī)刊,2008第十七期5中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì).骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版).中國(guó)臨床醫(yī)生雜志,2008,36(1):286 陳新謙、金有豫、湯光.新編藥物學(xué)M.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003 7 鐘建球.

45、非甾體類抗炎藥在強(qiáng)直性脊柱炎中的應(yīng)用分析D.汕頭大學(xué),20118褚大由. 早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療與綜合治療C. 中國(guó)矯形外科雜志,2000第二期9高錦杰、李春燕、田斌、張建軍.非甾體抗炎藥的應(yīng)用進(jìn)展J.中國(guó)誤診學(xué)雜志,200510李仕榮,董鵬達(dá),仇軍;塞來(lái)昔布的臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)J;現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生;2005年18期11辜曉嵐、徐建國(guó).塞來(lái)昔布超前鎮(zhèn)痛在骨科手術(shù)中的應(yīng)用C.臨床麻醉學(xué)雜志,2006 12Karunakar M A,Sen A,Bosse M J,et al.Indometacn as prophylaxis for jeterotopic ossification after the operative treatment of fractures of the acetab

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