可見異物檢查工作中遇到的問題探析

1、可見異物檢查工作中遇到的問題探析富 同 義浙江省衢州市藥品檢驗(yàn)所，浙江 衢州 324002 （中國(guó)藥典）2005年版（一部、二部）將注射劑、滴眼劑澄明度檢查改為可見異物檢查，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2005年7月13日又下發(fā)了可見異物檢查法補(bǔ)充規(guī)定國(guó)食藥監(jiān)注【2005】373號(hào)，由此給藥品檢驗(yàn)工作帶來了較大影響。一是由于檢查所需樣品量的急劇減少，使得對(duì)絕大部分藥品的正常抽樣易于實(shí)施；二是結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)限度的大大提高，使得抽驗(yàn)的不合格率上升，藥品監(jiān)督管理部門加強(qiáng)了對(duì)此類藥品的日常監(jiān)督抽樣。 可見異物檢查法目前大多使用燈檢法，影響結(jié)果判定的因素主要有三個(gè)，一是樣品的均質(zhì)性，二是藥品抽樣的規(guī)范性，三是

2、檢驗(yàn)者的素質(zhì)。不少藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)結(jié)果有異議，依據(jù)（藥品管理法）第六十七條規(guī)定，當(dāng)事人對(duì)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)結(jié)果有異議的，可向原藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或者上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)。復(fù)驗(yàn)結(jié)論存在與原檢驗(yàn)結(jié)果相反的可能?；诖?，隨著可見異物檢查不合格率的上升，申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)的也逐漸增多。由于相關(guān)的各級(jí)藥品檢驗(yàn)所都可以作為復(fù)驗(yàn)受理單位進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，就都不同程度地存在復(fù)驗(yàn)結(jié)論可能發(fā)生變化的情況。本文對(duì)在復(fù)驗(yàn)工作中遇到的一些問題，進(jìn)行了粗淺的探析。1 樣品的均質(zhì)性（中國(guó)藥典）2005年版（一部、二部）“可見異物檢查法”有關(guān)內(nèi)容修訂中，溶液型注射劑和滴眼劑的可見異物檢查燈檢法中規(guī)定

3、，20支（瓶）供試品，均不得檢出可見異物（指目視可以觀測(cè)到的金屬屑、玻璃屑、長(zhǎng)度或最大粒徑超過2mm的纖毛和塊狀物等明顯外來的可見異物）。如檢出有其他可見異物（指長(zhǎng)度或最大粒徑在2mm以下的短纖毛和點(diǎn)、塊等），另取20支（瓶）同法復(fù)試，應(yīng)分別符合各相關(guān)規(guī)定。檢查量最多只需40支（瓶）即可發(fā)出檢驗(yàn)報(bào)告書。 假設(shè)溶液型注射劑為檢驗(yàn)的藥品，原藥檢所的檢查數(shù)量以40支計(jì)，不合格品均為含有不得檢出的可見異物。如果在原藥檢所的檢驗(yàn)中，僅查出1支樣品中存在可見異物，而在復(fù)驗(yàn)中未檢出，可能是由于樣品的均質(zhì)性、抽樣的隨機(jī)性等原因，存在檢出偶然性,是一種小概率事件。對(duì)小概率事件的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)屬不易，并且其特點(diǎn)就是不易

4、重現(xiàn)。如果在原藥檢所的檢驗(yàn)中，查出2支以上的可見異物，那么原藥檢所的檢出或許就不是偶然的了。如果對(duì)小樣本的檢測(cè)中，不合格的樣品分布是均勻的，例如每盒（10支）中都查出有不合格品，或者不合格支數(shù)相當(dāng)多，甚至超出原澄明度檢查法判定不合格標(biāo)準(zhǔn)（5%、7.5%等）的數(shù)倍，則可推論，不合格品在隨機(jī)抽取的3份樣品中間，是相對(duì)均勻的，在復(fù)驗(yàn)工作中應(yīng)該是能夠重現(xiàn)的。2 抽樣的規(guī)范性 藥品抽樣是藥品抽驗(yàn)工作的組成部分。顧名思義，抽驗(yàn)就是“抽樣檢驗(yàn)”。沒有抽樣就沒有檢驗(yàn)。藥品抽驗(yàn)結(jié)果正確與否，不僅取決于檢驗(yàn)過程，而且取決于抽樣過程。一定程度上可以說首先取決于抽樣過程。只有按照科學(xué)合理的抽樣程序進(jìn)行抽樣，使之在手續(xù)

5、上合法，技術(shù)上可靠，程序上規(guī)范，才能保證隨后的檢驗(yàn)結(jié)果在藥品質(zhì)量監(jiān)督管理中發(fā)揮應(yīng)有的作用。一般來說可見異物檢查不合格原因有外源性污染和內(nèi)源性產(chǎn)生兩種渠道。生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到一定的潔凈條件，生產(chǎn)材料、包裝容器選用或處理不得當(dāng)?shù)葧?huì)造成外源性污染；溶劑選擇、制劑選擇、處方選擇或工藝選擇不合理等也會(huì)造成內(nèi)源性污染。但藥品的運(yùn)輸、貯藏條件（包括溫度、相對(duì)濕度、遮光等）對(duì)可見異物不合格影響因素不可低估。藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品說明書中對(duì)不同品種、不同劑型的藥品【貯藏】條件都有嚴(yán)格的要求。目前絕大多數(shù)鄉(xiāng)、鎮(zhèn)衛(wèi)生院、社會(huì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、個(gè)體醫(yī)療診所及部分縣、市級(jí)醫(yī)院貯藏條件難以達(dá)到有關(guān)要求。所以，抽樣人員在抽樣現(xiàn)場(chǎng)如實(shí)詳細(xì)的

6、填寫庫(kù)存情況（包括被抽樣倉(cāng)庫(kù)是常溫庫(kù)、陰涼庫(kù)、冷庫(kù)及溫、濕度等）由為重要，為檢驗(yàn)分析藥品質(zhì)量有著重要意義。但目前不少抽樣人員填寫抽樣記錄及憑證過于簡(jiǎn)單，不能全面詳細(xì)地反應(yīng)所抽樣品的貯藏條件。 （藥品抽樣指導(dǎo)原則）中規(guī)定，藥品的批，應(yīng)在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品。在抽驗(yàn)工作中，應(yīng)保證抽樣的代表性。代表性從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度講，主要體現(xiàn)在確定樣品與總體的代表關(guān)系。這是指抽樣人員抽樣時(shí)，從藥品來源、包裝、外觀性狀等方面看不出擬抽樣藥品有質(zhì)量可疑問題時(shí)，采用隨機(jī)抽樣法抽樣，以保證抽樣的代表性。在取樣操作上，應(yīng)注意保證所取樣品與大樣的性質(zhì)、質(zhì)量一致，決不能由于取

7、樣操作（方法）的不當(dāng)而影響檢驗(yàn)結(jié)果。不少藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)抱怨，部分抽樣人員為完成抽驗(yàn)不合格率及罰款任務(wù)，以快檢方式（燈檢法）現(xiàn)場(chǎng)檢查溶液型注射劑可見異物項(xiàng)并有意挑選制作三份最終樣品，在抽樣記錄及憑證上特意注明重點(diǎn)檢查可見異物項(xiàng)目。此抽樣操作不但違反（藥品抽樣指導(dǎo)原則）而且關(guān)系到藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)管效能、執(zhí)法形象和人民群眾對(duì)藥品監(jiān)督管理工作成效的評(píng)價(jià)。3 檢驗(yàn)者的素質(zhì)可見異物的檢查是一門專業(yè)技術(shù)，對(duì)異物大小和類別的判斷，不但對(duì)視力有基本要求，也需要長(zhǎng)期觀測(cè)實(shí)踐，需要經(jīng)驗(yàn)的積累。燈檢法在生產(chǎn)企業(yè)曾被稱之為“視差率”，考查的是人與人肉眼之間檢出不合格品的誤差百分率。2005年版藥典中取消了檢查時(shí)限，如果見似有似無(wú)或若隱若現(xiàn)的微細(xì)物、微量白點(diǎn)，即可判定為其他可見異物；如果見有閃爍性或有棱角的透明物，即可判定為檢出玻璃屑。只要被檢查的樣品中確實(shí)有可見異物存在，當(dāng)復(fù)驗(yàn)人員用肉眼觀測(cè)不到時(shí)，應(yīng)允許別人觀測(cè)；別人看到后，可由該復(fù)驗(yàn)人員加以確認(rèn)；如果別人都能看的見，只有復(fù)驗(yàn)人員視而不見，則應(yīng)另選他法進(jìn)行甄別。（中國(guó)藥典）2005年版附錄的可見異物檢查法中，除沿用了燈檢法外，還新收錄了光散射法。兩種方法既然同時(shí)收錄，其間就可能存在某種差異或互補(bǔ)。光散射法所采用的可見異物檢查儀，基層藥檢所目前基本上沒有配備，仍采用燈檢