肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷的進(jìn)展及展望

1、 0引言肝纖維化是包括慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B ,CHB 、慢性丙型肝炎(Chronic Hepatitis C ,CHC 、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholie Fatty Liver Disease ,NAFLD 等各種慢性肝病損傷修復(fù)過程的共同作用后果,作為損傷的標(biāo)記物之一,其在肝細(xì)胞性功能障礙和門靜脈性高壓的發(fā)病機(jī)制中起直接作用。同時(shí),肝纖維化、甚至早期肝硬化具有可逆性已成為共識(shí)。因此從臨床治療角度而言,正確評(píng)估肝纖維化的程度和進(jìn)展顯得十分重要1-6。40年前肝穿刺活檢(Liver Biopsy ,LB 作為一種診斷工具而被廣泛使用。然而

2、,由于乙型肝炎和自身免疫性疾病等血清學(xué)指標(biāo)的出現(xiàn)和普及,LB 的使用在20世紀(jì)70年代至80肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷的進(jìn)展及展望收稿日期:2010-12-24;修回日期:2011-05-09蔣永芳,李耐萍中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院感染科,長(zhǎng)沙410007摘要及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估肝纖維化程度,對(duì)慢性肝病的治療及預(yù)后具有重要意義。目前最可靠的肝組織活檢診斷本身存在許多問題,諸如肝臟病變的不均勻性而導(dǎo)致的取樣誤差,存在一定的損傷性使患者難以接受,很難反復(fù)取材,故而不能動(dòng)態(tài)地觀察肝纖維化及纖維化形成的情況。另外,目前還沒有可靠的辦法確定肝組織膠原的含量,僅根據(jù)肝內(nèi)纖維增生的情況進(jìn)行大概的估計(jì),具有一定的局限性。近年來(lái),組合

3、應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)診斷與評(píng)價(jià)肝纖維化,建立肝纖維化無(wú)創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型成為當(dāng)前肝纖維化診斷的研究熱點(diǎn)。為了更好地理解和應(yīng)用這些診斷模型,本文對(duì)目前主要無(wú)創(chuàng)診斷的若干研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)地總結(jié)分析,主要從血清學(xué)診斷和影像學(xué)診斷兩個(gè)方面展開。在此基礎(chǔ)上,對(duì)目前無(wú)創(chuàng)診斷的局限性進(jìn)行總結(jié),最后對(duì)肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷可能的發(fā)展方向進(jìn)行展望。關(guān)鍵詞肝纖維化;無(wú)創(chuàng)診斷;血清學(xué);影像學(xué);多指標(biāo)Progress in Noninvasive Diagnosis of Liver Fibrosis in PatientsJIANG Yongfang,LI NaipingDepartment of Infectious Dis

4、eases,Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410007,ChinaAbstract For the prognosis of treatment it is important to timely and accurately evaluate the liver fibrosis in a chronic liver disease.The most reliable diagnosis of liver biopsy available has many limitations,such as the i

5、nhomogeneity of liver damage would result in sampling errors and some damage will be done to patients.It is difficult to dynamically observe the process of hepatic fibrosis and fibrosis formation.There is also no reliable way to determine the content of collagen in liver.The diagnose of liver fibros

6、is based only on a rough estimate has a limited applications.In recent years,a number of combined indicators of liver fibrosis were applied to diagnosis and evaluation.Comprehensive index models for hepatic fibrosis non-invasive diagnosis attract much attention.In order to better understand and appl

7、y these diagnostic models,this paper reviews the major progress of non-invasive diagnosis,especially,from two aspects:the serological diagnosis and imaging diagnosis.The limitations and development directions of the current non -invasive diagnosis are discussed.Some food for thought is given for the

8、 development of new better comprehensive index models.Keywords liver fibrosis;non-invasive diagnosis;serological diagnosis;imaging diagnosis;comprehensive index 年代明顯下降。近10年,由于慢性丙型肝炎發(fā)病逐漸增多,促使LB的使用再度增加。一般而言,治療的最佳目標(biāo)人群是那些肝功能良好但疾病進(jìn)展顯著,即LB存在纖維化的患者。為有助于患者的選擇,理想的肝纖維化診斷方法應(yīng)當(dāng)能準(zhǔn)確區(qū)分纖維化的3種狀態(tài):早期/無(wú)(肝纖維化、中間(肝纖維化、進(jìn)展(

9、肝纖維化/肝硬化。大量數(shù)據(jù)顯示肝纖維化是動(dòng)態(tài)的,且經(jīng)有效治療也是可逆的5-28。慢性肝病治療的成功不僅表現(xiàn)在臨床改善,也需要組織學(xué)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。截至2009年,中國(guó)大約9300萬(wàn)人感染乙型肝炎病毒,乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性率占全部人口的7.18%。乙型肝炎發(fā)展可導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化,而肝纖維化及早期肝硬化缺乏典型和特異性的臨床癥狀,不易被發(fā)現(xiàn)和診斷。因此對(duì)肝纖維化及早期肝硬化診斷和程度判斷,成為減少慢性肝病死亡率的關(guān)鍵問題29。目前LB仍是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn),但作為一種侵入性檢查,其并發(fā)癥發(fā)生率為1%5%,死亡率為1/100001/10001。此外,LB還存在取樣誤差及觀察者之間的差異,限制了

10、其臨床應(yīng)用。因此,臨床上迫切需要建立一個(gè)安全、簡(jiǎn)便易行、價(jià)廉且準(zhǔn)確的肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷方法,這對(duì)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、評(píng)價(jià)抗肝纖維化和抗病毒藥物的療效具有重要意義。近25年來(lái),肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷引起了國(guó)內(nèi)外廣大學(xué)者的關(guān)注,并取得了卓有成效的成果2-35,下文將對(duì)其進(jìn)行總結(jié)與分析。1肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷的若干進(jìn)展1.1影像學(xué)診斷影像學(xué)診斷包括普通超聲、CT和核磁共振檢查,這些方法能檢測(cè)有門靜脈高壓的晚期肝纖維化,具有較高的靈敏度和特異度,然而這些方法對(duì)輕度或中度肝纖維化不敏感。近來(lái)應(yīng)用的瞬時(shí)彈性超聲(FibroScan,FS、磁共振彈性超聲(MRE、彌散加權(quán)MRI(DWI和磁共振波譜分析(MRS已顯示對(duì)肝纖維

11、化的診斷有較高的準(zhǔn)確性。這些檢測(cè)方法簡(jiǎn)單,患者依從性好,并可以進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪觀察,因此具有一定的臨床應(yīng)用前景。近年來(lái),隨著EPI(快速平面回波成像序列的應(yīng)用,DWI 在肝臟的運(yùn)用也成為可能。Lewin等6運(yùn)用DWI技術(shù)發(fā)現(xiàn)肝纖維化患者表觀彌散系數(shù)(ADC顯著低于健康志愿者。肝ADC在F2F4期為1.10±0.11,F0F1期為1.30±0.12,健康志愿者為1.44±0.02。由此可見,DWI對(duì)肝纖維化有較好的應(yīng)用價(jià)值。磁共振彈性超聲也是一種能直觀顯示和量化組織彈性的非侵入性成像方法,與瞬時(shí)彈性超聲一樣均可判斷肝纖維化程度。隨著纖維化程度增加,彈性值也明顯增加。Ro

12、uviere 等7通過MRE測(cè)量肝硬度來(lái)量化肝纖維化程度,并利用該技術(shù)對(duì)12例正常對(duì)照和12例慢性肝病進(jìn)行了前瞻性研究,正常對(duì)照組的肝硬度為2.0kPa;12例慢性肝病患者中經(jīng)肝活檢確認(rèn)1例未發(fā)現(xiàn)肝纖維化,其肝臟平均硬度為2.7kPa,11例不同程度肝纖維化病變的患者肝臟平均硬度為5.6kPa。Yin 等8對(duì)50例慢性肝病患者與35例正常人進(jìn)行MRE檢查,其ROC顯示硬度閾值設(shè)定為2.93kPa時(shí),區(qū)分顯著肝纖維化的敏感度和特異度分別為98%、99%,區(qū)分輕度肝纖維化的敏感度和特異度分別為86%、85%。磁共振波譜分析是目前唯一能無(wú)損傷探測(cè)活體生理及組織化學(xué)特性的方法,可提供信息以便早期檢測(cè)病

13、變。自1991年以來(lái),臨床運(yùn)用31P和1H MRS對(duì)肝臟疾病進(jìn)行研究的報(bào)道逐漸增多。31P MRS可通過檢測(cè)肝臟磷酸單酯與磷酸二酯(PME/ PDE比值、ATP水平等反映肝臟代謝變化。Cobbold等9運(yùn)用PMRS評(píng)價(jià)48例丙型肝炎患者肝纖維化程度時(shí)發(fā)現(xiàn),PME/ PDE比值與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān),輕度肝炎、中/重度肝炎及肝硬化患者間PME/PDE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PME/PDE為0.3時(shí)診斷肝硬化敏感性和特異性分別為82%和81%。1.2血清學(xué)診斷肝纖維化血清學(xué)檢測(cè)主要有病原學(xué)、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室、相關(guān)肝功能、免疫學(xué)和肝纖維化血清相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)等。這對(duì)評(píng)估各種慢性肝病有無(wú)臨床顯著性肝纖維化具有重要的參

14、考價(jià)值。理想的肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)應(yīng)是:對(duì)肝臟特異性高;不受肝、腎和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞廓清的影響;能反映細(xì)胞基質(zhì)(ECM的沉著和祛除的動(dòng)力學(xué)平衡;有助于診斷臨床顯著性肝纖維化并監(jiān)視其進(jìn)程和治療反應(yīng);易測(cè)定并具有良好的重復(fù)性。臨床最常應(yīng)用的血常規(guī)、肝功能及凝血酶原時(shí)間(PT檢查對(duì)肝纖維化的診斷價(jià)值基本得到認(rèn)可。血小板(PLT數(shù)量減少、PT-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(PT-INR延長(zhǎng)是肝硬化的早期預(yù) 測(cè)指標(biāo),其對(duì)嚴(yán)重肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值已經(jīng)被證實(shí)。隨著纖維化的增加和門靜脈高壓的加重,PLT在腫大的脾臟內(nèi)被截留和破壞增加;此外,肝纖維化的進(jìn)展與肝細(xì)胞產(chǎn)生PLT生成素(TPO減少有關(guān),從而導(dǎo)致PLT生成減少。肝功能水平測(cè)

15、定中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT反映肝臟損傷,但其同炎癥和纖維化評(píng)分的相關(guān)性較差。盡管如此,大多數(shù)持續(xù)ALT水平正常的慢性肝炎患者肝臟炎癥和纖維化較輕,且較ALT水平增高者纖維化進(jìn)展為慢10。血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST水平與肝組織病變、尤其肝纖維化進(jìn)展有更好的相關(guān)性11。隨著慢性肝炎進(jìn)展至肝硬化,AST/ALT比值(AAR出現(xiàn)倒置,以AAR>1診斷為肝硬化,盡管簡(jiǎn)單,但其相對(duì)靈敏度為53.2%,特異度100%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV100%,陰性預(yù)測(cè)值(NPV80.7%12。有關(guān)血清GGT作為反映肝纖維化指標(biāo)的報(bào)道不少,且GGT的預(yù)測(cè)價(jià)值并不受膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶水平的影響13-14,該結(jié)論是在小樣本的調(diào)

16、查和研究中得出的,具有一定的參考價(jià)值,其科學(xué)性及可行性有待進(jìn)一步考證。近來(lái)利用直接血清學(xué)指標(biāo)評(píng)估肝纖維化也有一定發(fā)展。細(xì)胞外基質(zhì)(ECM成分及其裂解物包括透明質(zhì)酸(HA、層黏蛋白(LN、IV型膠原(IV-C和III型前膠原氨基末端肽(PIII NP等。上述指標(biāo)國(guó)內(nèi)多所醫(yī)院已開展常規(guī)檢驗(yàn),由于實(shí)驗(yàn)室條件、試劑盒質(zhì)量、檢測(cè)人群的差異,對(duì)其診斷肝纖維化價(jià)值的評(píng)判尚有較大分歧。ECM代謝相關(guān)的酶包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs和MMPs組織抑制劑(TIMPs,其在肝纖維化形成和降解的動(dòng)態(tài)平衡過程中起著重要作用。血清MMPs水平在肝纖維化時(shí)往往下降,而TIMPs水平增高則反映肝纖維化生成活躍。Kasa-ha

17、ra等15報(bào)道在CHC患者血清TIMP-1水平與肝組織纖維化程度呈正相關(guān),血清MMP-2/TIMP-1比值與肝組織炎癥程度及纖維化分期均有相關(guān)性,可用來(lái)評(píng)估肝纖維化程度。A2MG是肝臟合成的1種炎性蛋白,在星狀細(xì)胞活化時(shí)合成增加,纖維化時(shí)其血清濃度升高,抑制蛋白酶尤其是膠原酶活性,因此可通過抑制ECM蛋白的降解而增加纖維化。目前國(guó)際上多個(gè)模型如FibroSpect,以及國(guó)內(nèi)上海肝纖維化協(xié)作組織曾民德教授等所建立的模型都采用了這一參數(shù)16-17。結(jié)合珠蛋白(HPT也是肝臟合成的一種蛋白,纖維化發(fā)生時(shí)其調(diào)節(jié)作用與A2MG相反,這可通過肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF在纖維化形成和炎癥時(shí)

18、的相反作用所解釋HGF刺激A2MG合成并減少HTP的合成。國(guó)內(nèi)外建立了多個(gè)肝纖維化非創(chuàng)傷性綜合指標(biāo)診斷模型,這些模型具備一些共同特點(diǎn)36-37,即:AUROC大于0.8;指標(biāo)易從臨床實(shí)踐中獲取;先后經(jīng)臨床病理驗(yàn)證有一致性較高的診斷準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值;對(duì)判別有(F2F4或無(wú)明顯(F0F1纖維化具有較可靠的參考價(jià)值38。下面對(duì)有較高診斷價(jià)值的多指標(biāo)綜合模型進(jìn)行總結(jié)。(1FT和ActiTest(AT指標(biāo)。2001年Imbert-Bismut等18通過對(duì)CHC患者的研究建立了FT和AT指標(biāo),分別用于肝纖維化和炎癥壞死活動(dòng)度的檢測(cè)。FT聯(lián)合A2MG、GGT、HPT、TBIL和

19、AproA1等5指標(biāo)的檢測(cè),然后根據(jù)年齡和性別進(jìn)行調(diào)整,AT還需使用ALT。Myers等19認(rèn)為對(duì)于CHB患者,FT 能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)顯著肝纖維化(AUROC,0.78±0.04,減少46%的LB并保證92%的準(zhǔn)確率。Poynard等20研究了FT和AT用于CHB患者拉米夫定治療前后的觀察與LB的比較,認(rèn)為FT和AT可以用于治療、隨訪。當(dāng)29%的LB與FT-AT結(jié)果不一致時(shí),其中2/3可以明確其中之一存在錯(cuò)誤,LB錯(cuò)誤者比FT高7倍多,原因可能與臨床所用標(biāo)本多不達(dá)標(biāo)有關(guān)21。而FT-AT 出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性最常見的原因是其中某一組成指標(biāo)明顯異常。假陽(yáng)性見于溶血致HPT下降,或Gilbert

20、綜合征或肝外膽汁淤積致GGT和TBIL升高;假陰性見于如敗血癥等急性炎癥致HPT升高。此外,模型中A2MG、HPT兩項(xiàng)指標(biāo)在一般臨床工作中不常規(guī)檢測(cè),限制了其使用。(2Forns模型。2002年Forns等13報(bào)道了另一模型,包括年齡、GGT、膽固醇和PLT,組合評(píng)估Metavir F2F4級(jí)纖維化靈敏度為94%。這個(gè)方程與其他一些包括復(fù)雜變量的檢查診斷價(jià)值類似,可以使多于1/3的CHC患者不必行LB。但是獨(dú)立驗(yàn)證低于其原結(jié)果,而且還被批判其使用了可隨HCV 基因型變化的膽固醇,這點(diǎn)尤其限制了其在亞洲的應(yīng)用。(4FibroSpect II模型。2004年P(guān)atel等16將HA、TIMP1和A2

21、MG組合命名為“FibroSpect”,在CHC患者其Metavir F2F4級(jí)纖維化的AUROC為0.831,靈敏度83%,特異度66%,PPV和NPV分別為74.3%和75.8%,總準(zhǔn)確性為75%。該預(yù)測(cè)的假陰性率相對(duì)較低(6%。Ishak和knodeII評(píng)分的假陽(yáng)性率分別為37%和40%。對(duì)評(píng)分在0.420.80的患者可避免74%患者肝活檢需要。 (8FibroIndex模型。Koda等24在2007年提出以PLT、AST、-球蛋白3項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)成的纖維化指數(shù),其預(yù)測(cè)CHC顯著肝纖維化的AUROC為0.83,應(yīng)用合適的臨界值就可避免35%患者行LB;同時(shí)應(yīng)用于30例干擾素治療前后2次肝穿刺的

22、患者,發(fā)現(xiàn)纖維化指數(shù)的變化與纖維化分期的改變有顯著相關(guān)性。即纖維化指數(shù)除預(yù)測(cè)CHC顯著肝纖維化外,還可作為CHC患者抗纖維化治療期間評(píng)價(jià)療效的檢測(cè)指標(biāo)之一。2無(wú)創(chuàng)性多指標(biāo)診斷的特點(diǎn)及存在的問題從以上分析可以看出,無(wú)創(chuàng)性肝纖維化綜合指標(biāo)診斷是最有效最熱門的發(fā)展方向,該方法通過測(cè)定多個(gè)臨床相關(guān)指標(biāo)診斷肝纖維化及肝硬化,充分利用了肝纖維化及肝硬化發(fā)生發(fā)展過程中的各種臨床信息,大大提高了肝維化及肝硬化的診斷效率。同時(shí),無(wú)創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型具有非創(chuàng)傷性、計(jì)算方便、利于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、費(fèi)用較低等優(yōu)點(diǎn),對(duì)肝纖維化的診斷具有重要價(jià)值,在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。但無(wú)創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型也存在不足之處,如目前建立的診

23、斷模型對(duì)肝纖維化(F2F3期的鑒別能力不佳、各模型建模基礎(chǔ)不一致,應(yīng)用范圍有一定局限性,易受到合并疾病的影響等。因此,在目前階段,無(wú)創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型尚不能完全替代肝組織穿刺檢查,有待進(jìn)一步深入研究。3結(jié)論及展望無(wú)創(chuàng)性、易于檢測(cè)、具有肝臟特異性、高度的準(zhǔn)確性和敏感性、能監(jiān)測(cè)疾病的動(dòng)態(tài)變化,是一個(gè)理想的能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)肝纖維化程度的診斷方法應(yīng)該具備的特征。盡管評(píng)估和監(jiān)測(cè)肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性診斷研究在過去的數(shù)十年中十分活躍,取得了一定成果,并形成不少以血清學(xué)指標(biāo)為基礎(chǔ)的診斷模型,在顯著肝纖維化上顯示出很高的診斷價(jià)值,但迄今尚無(wú)一種檢查能完全替代LB。原則上,血清學(xué)診斷可反映整個(gè)肝臟的狀態(tài),因而比存在抽樣誤

24、差的LB應(yīng)當(dāng)更為精確。相信不久的將來(lái),運(yùn)用新的研究方法可探索特異性強(qiáng)的能反映肝纖維化輕、中、重不同程度的血清學(xué)指標(biāo),并建立簡(jiǎn)便易行和準(zhǔn)確性高的診斷體系,從而使慢性肝病肝纖維化的防治邁上一個(gè)新的臺(tái)階。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,無(wú)創(chuàng)性多指標(biāo)綜合診斷模型將會(huì)是今后的主要發(fā)展方向。主要體現(xiàn)在:(1利用同一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各診斷模型進(jìn)行比較,篩選診斷效率較高的、應(yīng)用疾病范圍較廣的診斷模型;(2聯(lián)合或序貫應(yīng)用多個(gè)診斷模型進(jìn)行肝纖維化診斷,進(jìn)一步提高診斷效率;(3在當(dāng)前建立的模型基礎(chǔ)上,建立高效率的新型多指標(biāo)綜合診斷模型。參考文獻(xiàn)(References1Thampanitchawong P,Piratvisuth T.

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35、of liverfibrosis in patients with hepatitis C virus infection:A prospective study J.Lancet,2001,357(9262:1069-1075.19Myers R P,Tainturier M H,Ratziu V,et al.Prediction of liver histologicallesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis BJ.J Hepatol,2003,39(2:222-230.20Poynard T,

36、Zoulim F,Ratziu V,et al.Longitudinal assessment of histologysurrogate markers(FibroTest-ActiTestduring lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B infectionJ.Am J Astroenterol,2005, 100(9:1970-1980.21Halfon P,Bourliere M,Deydier R,et al.Independent prospectivemulticenter validation of bi

37、ochemical markers(fibrotest-actitestfor the prediction of liver fibrosis and activity in patients with chronic hepatitisC:The fibropaca studyJ.Am J Gastroenterol,2006,101(3:547-555.22Wai C T,Greenson J K,Fontana R J,et al.A simplenoninvasive indexcan predict both significant fibrosis and cirrhosis i

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39、nt fibrosis in patientswith chronic hepatitis CJ.Hepatology,2007,45(2:297-306.25Younossi Z M,Baranova A,Ziegler K,et al.A genomic and proteomicstudy of the spectrum of nonalcoholic fatty liver diseaseJ.Hepatology, 2005,42(3:665-674.26Poon T C,Hui A Y,Chan H L,et al.Prediction of liver fibrosis andci

40、rrhosis in chronic hepatitis B infection byserum proteomic fingerprinting:A pilot studyJ.Clin Chem,2005,51(2:328-335.27Callewaert N,Van Vlierberghe H,Van Hecke A.Noninvasive diagnosisof liver cirrhosis using DNA sequencer-based total serum protein glycomicsJ.Nat Med,2004,10(4:429-434.28Bissell D M.A

41、ssessing fibrosis without a liver biopsy:Are we there yet?J.Gastroenterology,2004,127(6:1847-1849.29馮彥紅,錢林學(xué),胡向東.肝纖維化及早期肝硬化的超聲研究進(jìn)展J.世界華人消化雜志,2010,18(5:454-461.Feng Yanhong,Qian Linxue,Hu Xiangdong.World Chinese Journal of Digestology,2010,18(5:454-461.30Halfon P,Bourliere M,Deydier R,et al.Independent prospectivemulticenter validation of biochemical markers(fibrotest-actitestfor t