中藥注射劑的過敏反應(yīng)研究概述

1、中藥注射劑的過敏反應(yīng)研究概述關(guān)鍵詞:中藥注射劑；過敏反應(yīng)；1、中藥注射劑概述在中藥注射劑學(xué)1中的定義是“以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成液體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。中藥注射劑是我國中醫(yī)藥特色產(chǎn)品，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于心腦血管和惡性腫瘤等危重疾病的急救及感染性疾病的治療 2,3。然而，近年來，隨著中藥注射劑品種數(shù)量和臨床使用量的大幅增長(zhǎng)，其不良反應(yīng)也頻頻發(fā)生，引起醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。中藥注射劑不良反應(yīng)涉及面廣，常累及多組織、多器官、多系統(tǒng)，其中I型過敏反應(yīng)是中藥注射劑主要而嚴(yán)

2、重的不良反應(yīng)，其發(fā)生速度快，甚至造成過敏性休克和死亡4。在眾多中藥注射劑中，葛根素、清開靈和雙黃連注射劑的使用最多，其引起的過敏反應(yīng)的報(bào)道也最多。2、幾種主要中藥注射劑的過敏反應(yīng)概況葛根素注射液是單方中藥注射劑代表品種，其有效成分為葛根素。隨著葛根素注射液的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多5,6。國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫顯示，葛根素注射液的可疑不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為各種類型的過敏反應(yīng)，包括皮疫、過敏性哮喘、全身性過敏反應(yīng)(包括過敏性休克)等；此外，葛根素注射液還可引發(fā)溶血性貧血，后者被證實(shí)為II型過敏反應(yīng)。葛根素可能作為抗原或半抗原7，進(jìn)入機(jī)體后與蛋白類載體連接形成半抗原-載體復(fù)合物，從

3、而激活機(jī)體免疫應(yīng)答而引發(fā)過敏反應(yīng)。清開靈注射液為復(fù)方中藥注射劑代表品種，由膽酸、珍珠母(粉)、豬去氧膽酸等多味藥組成。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫顯示8，清幵靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)等，其中過敏性休克占嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)的23%，多數(shù)患者治愈，少數(shù)患者搶救無效死亡。雙黃連注射劑是由黃芩、金銀花和連翹三味草藥制備而成，主要包括雙黃連注射液和凍干粉兩種劑型。雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡的主要原因之一就是過敏性休克。黃連注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)等,其中過敏性休克占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的36%

4、，多數(shù)患者治愈，少數(shù)患者搶救無效死亡9。3、中藥注射劑引起過敏反應(yīng)的原因中藥注射液中存在過敏性雜質(zhì)，當(dāng)這些雜質(zhì)進(jìn)入機(jī)體, 就會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，而當(dāng)機(jī)體再次接觸到這類過敏性雜質(zhì)時(shí)，所產(chǎn)生的特異性抗體就會(huì)與過敏性雜質(zhì)結(jié)合，從而發(fā)生過敏反應(yīng)。機(jī)體接觸過敏性雜質(zhì)的機(jī)會(huì)越多，產(chǎn)生特異性抗體的概率就越大，發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性也就越大。而患者一旦產(chǎn)生特異性抗體，可持續(xù)很久，甚至終生不消失。由于在中藥材中存在的一些植物蛋白，這些植物蛋白有的具有較強(qiáng)的抗原活性，它們一旦進(jìn)入機(jī)體就會(huì)使機(jī)體致敏。中藥注射液中殘留的蛋白質(zhì)、多糖、鞣酸蛋白等高分子雜質(zhì)均是過敏性雜質(zhì)。另外，中藥注射液中還存在著大量的半抗原物質(zhì)。

5、鞣質(zhì)是普遍存在于藥用植物中的一類多酚類化學(xué)性質(zhì)活潑的化合物，能與蛋白質(zhì)、堿性化合物及其他大分子物質(zhì)結(jié)合，甚至能與人體血漿蛋白的氨基絡(luò)合成更大分子的復(fù)合物，進(jìn)而引發(fā)過敏反應(yīng)10,11。如葛根素注射液和清開靈注射液，通過BN大鼠PCA試驗(yàn)結(jié)果顯示，葛根素蛋白偶聯(lián)物和金銀花蛋白提取物為可疑致敏物質(zhì)。根據(jù)已有的研究結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)，葛根素注射液和清開靈注射液中可能的致敏物質(zhì)包括有效成分及降解產(chǎn)物、殘余蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)和草酸鹽、殘余樹脂、鉀離子、重金屬和農(nóng)藥殘留物、不溶性的微粒、藥物配伍后形成物等八大類12-15。4、預(yù)防中藥注射劑過敏反應(yīng)的相關(guān)措施通過改進(jìn)現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝，達(dá)到減少過敏原的目的。中藥注射劑中殘留的

6、過敏性雜質(zhì)，主要是由于其生產(chǎn)工藝的不完善所引入。因此，應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn)中藥注射劑的生產(chǎn)工藝,尤其是在生產(chǎn)工藝中增加特異去除高分子過敏性雜質(zhì)的工藝16，可以有效的減少中藥注射劑中殘留的過敏性雜質(zhì)。采用新的生產(chǎn)技術(shù)也可以有效減少中藥注射劑過敏原。中藥注射液中存在的蛋白質(zhì)、多糖、膠體、聚合物、熱原、鞣酸蛋白等大分子過敏性雜質(zhì)，可以通過超濾技術(shù)被除去。目前，超濾技術(shù)已經(jīng)在注射液的生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用，其所生產(chǎn)的產(chǎn)品能引起熱原反應(yīng)的物質(zhì)減少、急性毒性降低，能提高藥物臨床應(yīng)用的安全性17-19。同時(shí)，在中藥注射劑的生產(chǎn)加工過程中要加強(qiáng)質(zhì)量控制。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致植物蛋白、鞣質(zhì)等過敏性雜質(zhì)

7、殘留，是中藥注射劑臨床上經(jīng)常發(fā)生過敏性反應(yīng)的主要原因18,19。因此，必須加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量控制，特別是要在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加過敏性雜質(zhì)的檢測(cè)方法。通過模擬中藥注射劑的生產(chǎn)工藝，從中藥材中提取含有高度不均一的植物蛋白等過敏性雜質(zhì)的抗原混合物，免疫家兔制備特異性的抗體; 采用主動(dòng)皮膚免疫試驗(yàn)、被動(dòng)皮膚免疫試驗(yàn)、ELISA等免疫學(xué)方法可以對(duì)中藥注射劑中的過敏性雜質(zhì)進(jìn)行定性定量分析11,20-21。綜上所述，中藥注射劑過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制復(fù)雜。葛根素、清開靈和雙黃連注射劑使用較多的中藥注射劑均能引起比較嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)，其引起的過敏反應(yīng)的報(bào)道也較多。中藥注射液中存在的過敏性雜質(zhì)、植物蛋白、半抗原物質(zhì)以及

8、一些雜質(zhì)等是引起其發(fā)生過敏反應(yīng)的主要因素。對(duì)此，我們要大力改善生產(chǎn)工藝，使之與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，有效控制中藥注射劑的不良反應(yīng)。我國中藥注射劑必將能成為具有中國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和中國特色的國際產(chǎn)品。參考文獻(xiàn)：1趙新先等.中藥注射劑學(xué)M.廣州,廣東科技出版社,2000.233-2652李明.中藥毒副作用淺析J.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2009,7(24):54-56.3俞沖,薛博瑜,陳炯華 國內(nèi)中藥注射劑不良反應(yīng)情況分析J.中國中醫(yī)藥信息雜志,2008,15(9): 108-109.4邱水生,嚴(yán)國鴻.常見中藥注射劑不良反應(yīng)表現(xiàn)及原因探析J.海峽藥學(xué),2007, 19 (9) : 114-116.5魯萍,顏克群.葛根

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