制藥工藝學知識點

1、第1章 緒論1、 研究對象:藥物生產(chǎn)過程共性規(guī)律及其應用，包括制備原理+工藝路線+質(zhì)量控制 2、 重要性：“安全、有效、均勻、可控”的保證;藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸;貫穿整個藥物研發(fā)過程(選擇題）3、 研究程序（1）實驗室（小試）工藝（2）中試放大工藝（3）工業(yè)化生產(chǎn)4、 現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點:(1)高度的科學性、技術性;(2)分工細致明確、質(zhì)量標準規(guī)范;(3)生產(chǎn)過程復雜、品種繁多;(4)生產(chǎn)過程的連續(xù)性;(5)高投入、高產(chǎn)出5、 我國現(xiàn)代制藥工業(yè)發(fā)展方向:現(xiàn)狀(1)化學原料藥生產(chǎn)及出口量大。其中維生素C、維生素B、青霉素居全球第一(2) 制劑企業(yè)占制藥工業(yè)的70%。(3) 中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速6、

2、 化學制藥工業(yè)的發(fā)展方向: (1)化學藥品研究由仿制為主轉變到以創(chuàng)新為主的軌道上。(2)非專利化學藥品生產(chǎn)要確保競爭優(yōu)勢。(3)改變分散生產(chǎn)形式，重點發(fā)展幾個大企業(yè)。7、 中藥制藥工業(yè)的發(fā)展加快中藥現(xiàn)代化的步伐: 1、采用先進的制藥技術和設備，實現(xiàn)中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化.（生產(chǎn)程控化、檢測自動化、輸送管道化、包裝機電化）2、建立科學的中藥質(zhì)量標準及其控制體系，實現(xiàn)質(zhì)量管理現(xiàn)代化3、加強中藥新劑型的研究（三效、三小、五方便）第2章 藥物工藝路線的設計和選擇9、藥物工藝路線定義具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成 途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路線。10、藥物生產(chǎn)工藝路線的地位與作用是藥物生產(chǎn)技術的基礎和依據(jù)。它的技術

3、先進性和經(jīng)濟合理性，是衡量生產(chǎn)技術高低的尺度。（選擇或判斷）15、藥物工藝路線設計的主要方法有：類型反應法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法、光學異構體拆分法等。1）.類型反應法定義指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行的合成設計。適用范圍對于有明顯類型結構特點以及功能基特點的化合物，例 抗霉菌藥物克霉唑 2）分子對稱法：分子對稱法定義有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進行合成。適用范圍：藥物或其中間體存在分子對稱性 例 雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚 3）追溯求源法（倒推法）定義：從藥物分子的化學結構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。

4、適用范圍：分子具有C C、C=C、C-C鍵化合物的合成設計 例 抗霉菌藥益康唑4）模擬類推法 定義：對化學結構復雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學結構只好揣測。通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的概念來進行藥物工藝路線設計。適用于合成路線不明的化合物如祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。17、藥物手性對映體有四種情況：1）異構體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬（2）異構體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬3）一個異構體有效，另一個異構體無效，這種情況最常見。4）其中一個異構體有效，另一個異構體可致不良副作用，減少癥有關；18、外消旋混合物是(+

5、)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。典型離子為（)酒石酸銨鈉鹽22手性藥物制備 （拆分對象是：外消旋體）23、在沒有純對映體晶種的情況下，有時用結構相似的其它手性化合物（有時甚至非手性化合物）作晶種，也能獲得成功。（為什么？）晶體形成時的有規(guī)律的定向排列，可能自然形成一手性環(huán)境24、拆分劑;拆分后對映體純度不會超過拆分劑純度。第3章 藥物工藝路線的評價與選擇26、工藝路線的評價 理想的藥物工藝路線： 1）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；2）需要的原輔材料少而易得，量足；3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；5）設備要求不苛刻；6）三

6、廢少，易于治理7）操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標準；8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好27、藥物合成工藝路線選擇 （1）、化學反應類型的選擇 （2）、合成步驟、操作與總收率 （3）、原輔材料的供應和更換(4)、單元反應的次序安排和合成步驟改變(5)、技術條件與設備要求(6)、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護28、我國現(xiàn)代制藥企業(yè)中競爭的核心：更換原輔材料和改變合成步驟29、單元反應的次序安排 僅收率而言，收率低應該放在前面，收率高的反應放后面。但是最佳的安排要通過實驗和生產(chǎn)實踐的驗證。第4章 藥物工藝的研究與優(yōu)化31、藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學單元反應與化工單元操作的有機組合和綜合應用。36、反應機理（一）

7、、簡單反應分為1.）單分子反應：如熱分解反應、異構化反應、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構。2）.雙分子反應 如加成反應、取代反應、消除反應等3.）零級反應：如某些光化學反應、表面催化反應、電解反應（二）復雜反應 分為1.）可逆反應 2.）平行反應3）、連續(xù)反應：37、溶劑的選擇和溶劑化效應 溶劑化作用。在溶劑化過程中，物質(zhì)放出熱量而降低位能。39、重結晶溶劑選擇原則 與被提純的物質(zhì)不發(fā)生反應。對被提純的物質(zhì)的溶解度在熱的時候較大，冷時較小。對雜質(zhì)的溶解度非常大或非常?。ㄇ耙环N情況雜質(zhì)將留在母液中不析出，后一種情況是使雜質(zhì)在熱過濾時被除去）。對被提純物質(zhì)能生成較整齊的晶體。 勿選擇沸點比待結晶

8、物質(zhì)的熔點還要高的溶劑。 41、 某一種物質(zhì)在化學反應系統(tǒng)中能改變化學反應速度，而本身在化學反應前后化學性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。42、 催化作用機理：1)催化劑能降低反應活化能，增大反應速度。說明：催化劑能加快反應速率，它的目的縮短反應時間，不能改變化學平衡。 它是通過改變反應歷程實現(xiàn)催化作用的。 催化劑對于正反應速率常數(shù)和逆反應速率的常數(shù)的影響是相同的。即正反應的優(yōu)良催化劑可是逆反應的優(yōu)良催化劑。43、 催化劑的活性及其影響因素：1)溫度絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑3)載體（擔體）催化劑負載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土4)催化劑毒物

9、 對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)最常用的相轉移催化劑44、相轉移催化反應中，用的最多的催化劑是較簡單的鎓鹽類，特別是季銨鹽類。一般認為相轉移催化的速率取決于催化劑的濃度。44、 胺類作為相轉移催化劑催化原理： 叔胺類也常用作相轉移催化劑，多用在烷基化反應、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類所以具有催化效果是由于在反應過程中，它首先轉變成季銨鹽的緣故。48、 什么樣的鎓鹽催化性好？1）為同時具有良好的親油性和親水性，親脂性強催化效果好。四個烷基總碳數(shù)一般為1525（2）Q+和Nu-之間的中心距離應盡可能大，以使Nu-有較高的反應活性。（3）對稱性好，催化效果好。如四丁基銨離子比三甲基十六烷基

10、銨離子的催化效果好。 （4）在同一結構中，含芳基的銨鹽催化作用低于含烷基銨鹽。（5）與季銨鹽比，季磷鹽的催化性能高。49、 工藝研究中的特殊試驗：過渡試驗、極限試驗、腐蝕試驗第5章 制藥工藝放大研究 50、影響中試的因素 放大效應 原輔料的雜質(zhì) 反應規(guī)模51、中試放大的研究方法：逐級經(jīng)驗放大（化工研究主要方法）、相似模擬放大（簡單物理過程）、數(shù)學模擬放大52、原輔材料和中間體的質(zhì)量控制 1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。2)原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定。53、生產(chǎn)工藝規(guī)程定義：將描述由原料到成品的制造過程，結合所用設備和生產(chǎn)控制方法所組成的一組文件或單一文件即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。生

11、產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用：1.生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導性文件。生產(chǎn)的計劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按計劃完成任務。2.生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準備工作的依據(jù)3.生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術條件50、我國科技工作者研究出阿司匹林羧基化的改進工藝：在苛性鈉溶液中，酚形成鈉鹽，成為酚的負離子再發(fā)生羧基化反應(130;0.6MPa)。特點:多加苯酚與水形成二元共沸混合物帶水，減少酚 鈉濃縮的時間; 苯酚與酚鈉形成2分子苯酚與1分子酚鈉疏松針狀的復合物，容易吸收CO2，縮短羧化時間，使羧化生產(chǎn)能力提高一倍。水楊酸的合成：苯酚:氫氧化鈉:

12、二氧化碳=1:0.13:0.7注意事項:1.反應器中先投入苯酚，攪拌下加入氫氧化鈉，使1/3的苯酚成鈉鹽，有利形成苯酚和酚鈉的復合物;2.過量的苯酚加熱減壓回收，可供再利用;3.酸析法得到水楊酸粗品，控制pHl2，并降溫 至30以下，不然收率會受影響;4.水楊酸粗品采用升華法精制,須先蒸除水分再升華。我國對乙酰氨基酚的合成：主要原料配料比:對亞硝基酚:硫化鈉=1:1.2注意事項: 反應溫度。本還原反應放熱，若反應溫度高于55, 則己生成的對氨基酚鈉易氧化，對亞硝基酚也可發(fā)生自燃。若反應溫度低于3O，還原反應則進行不完全?？刂圃?850為好 硫化鈉的投料量比理論量高。若投料量低于1:1.05，則

13、反應不完全，影響產(chǎn)品質(zhì)量，較好的投料比為1-1.2 對氨基酚鈉生成后，用硫酸中和析出對氨基酚，在pH為10時對氨基酚游離基本完全，當pH為8時，會析出少量的硫磺，當pH77,5時，會產(chǎn)生大量的硫化氫(有毒)。同時須注意控制合適的加酸速度和溫度，盡量保證結晶質(zhì)量，減少副產(chǎn)物較少。我國貝諾酯的生產(chǎn)工藝：注意事項: 乙酰水楊酰氯制備時，設備及原料均應無水，否則，亞硫酰氯易發(fā)生水解，影響酰氯生成。 反應溫度應15，否則有利于副反應 物料加完后，需繼續(xù)攪拌反應半小時，并保持堿性(pH10)，使反應完全。 析出產(chǎn)品甩濾后，需用水洗，盡量減少粗品中的雜質(zhì) 粗品的精制使用乙醇作溶劑，因為貝諾酯在熱乙醇中易溶，

14、在冷乙醇中微溶。52、注意：1.對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備：水和酸對成鹽反應的影響（Sommelet反應、PH3.0-6.5之間，伯鹵烴發(fā)生索姆萊反應成醛、酸濃度低于1.7%還會發(fā)生雙分子縮合）成鹽反應終點的控制、酸濃度對水解反應的影響2.對硝基苯乙酮的制備：雜質(zhì)來源（對硝基苯甲酸、反應是自由基機理，有過氧化物生成、對硝基乙苯）反應條件與影響因素（催化劑 防止苯胺、酚類、鐵鹽混入；進入反應系統(tǒng)空氣應凈化，防止機油進入。 反應溫度 反應激發(fā)后，適當降低反應溫度。反應壓力 增大壓力有利于反應的進行。 0.49MPa、對硝基乙苯）3.對硝基乙苯的制備：雜質(zhì)來源（酚類物質(zhì)、鄰硝基乙苯，間硝基乙苯、

15、未反應的乙苯）注意：濃硝酸是強氧化劑，遇纖維和木塊等立即氧化，放大量熱使硝酸激烈分解而爆炸。硫酸和硝酸強腐蝕性，應注意防護。反應為放熱，中途不能停止攪拌和冷卻。精餾完畢，不得高溫下解除真空。反應條件及其影響因素（溫度45度以下、配料比：乙苯：硝酸=1：1.05。硫酸DVS2.56、乙苯質(zhì)量）4.對硝基-溴代苯乙酮的制備：反應條件及影響因素（水分存在使誘導期延長或甚至不起反應。避免鐵接觸，會引起芳環(huán)上的溴代、對硝基苯乙酮質(zhì)量）5.對硝基-乙酰胺基苯乙酮的制備:反應條件及影響因素(pH控制在3.5-4.5之間為最好。過高氨基酮轉變成吡嗪，乙?；镫p分子縮合生成吡咯類化合物、過低，對硝基-乙酰胺基苯

16、乙酮進一步環(huán)合為惡唑類化合物)1、基因工程制藥的主要步驟：1】獲得目的基因2】構建DNA重組體3】導入宿主細胞4】鑒定篩選陽性克隆5】基因工程菌（工程 細胞）6】培養(yǎng)工程菌7】下游技術基因工程菌構建的主要步驟：1】目的基因克隆2】表達載體構建3】遺傳轉化與篩選4】工程菌篩選鑒定2、獲取目的基因或DNA的方法有：1) 化學合成法2）從cDNA文庫基因組DNA文庫中提取3)聚合酶鏈式反應3、表達載體須具備的條件：1）可轉移性2）合適的復制位點3）多克隆位點4）遺傳性標記，便于篩選和鑒定5）分子較小，可容納較大的外源DNA常用載體：質(zhì)粒，噬菌體，腺病毒載體，逆轉錄病毒載體等。5、Monod(莫諾)方

17、程表明了限制性基質(zhì)濃度與比生長速率的關系。Monod方程： =maxS/(Ks+ S) ：菌體的生長比速 S：限制性基質(zhì)濃度Ks：半飽和常數(shù)max: 最大比生長速度6、補料分批發(fā)酵技術的特點：優(yōu)點：可維持低的基質(zhì)濃度，避免快速利用碳源的阻遏效應；可通過補料控制達到最佳的生長和產(chǎn)物合成條件；還可以利用計算機控制合理的補料速率，穩(wěn)定最佳生產(chǎn)工藝。缺點：由于沒有物料取出，產(chǎn)物的積累最終導致比生產(chǎn)速率的下降。由于有物料的加入增加了染菌機會。 補料分批發(fā)酵技術與分批發(fā)酵，連續(xù)發(fā)酵的區(qū)別：分批發(fā)酵技術是在分批式操作的基礎上，連續(xù)不斷補充新培養(yǎng)基，但不取出培養(yǎng)液。分批式操作把菌體和培養(yǎng)液一次性裝入發(fā)酵罐，在

18、最佳條件下進行發(fā)酵培養(yǎng)?；|(zhì)濃度、細胞濃度及產(chǎn)物濃度均隨時間而變化。連續(xù)式操作在菌體生長過程中，不斷補充新培養(yǎng)基，同時取出發(fā)酵液，發(fā)酵體積不變。7、菌種保存的方法：1】、斜面保藏法：2】、礦物油保藏法(液體石蠟)3】、砂土管保藏法4】、真空冷凍干燥法5】、液氮保藏法6】、寄主保藏法：8、理想的工業(yè)菌種的要求：1】.遺傳穩(wěn)定性：能長期繁殖，不易變異和退化。2】.易生長性：生長旺盛、迅速。3】.容易培養(yǎng)性：條件易控，利用價廉易得的原料。4.】抗污染性：自身保護機制，抵抗雜菌污染能力強。5.】經(jīng)濟性：發(fā)酵周期短，產(chǎn)量高，良好經(jīng)濟能力。6.】突變敏感性：對各種誘變較敏感，提高的潛力大。9、 用微生物生

19、產(chǎn)酶制劑的優(yōu)點：（1）微生物種類多，品種齊全；2）微生物生長繁殖快，生長周期短，產(chǎn)量高；3）培養(yǎng)方法簡單，原料來源豐富，價格低廉，經(jīng)濟效益高，并可以通過控制培養(yǎng)條件來提高酶的產(chǎn)量；4）微生物具有較強的適應性和應變能力。10、優(yōu)良的產(chǎn)酶菌株應滿足哪些要求：1】產(chǎn)量高，最好是胞外酶；2】非致病菌，不產(chǎn)生毒素；3】穩(wěn)定；生產(chǎn)周期短、成本低。11、 固定化酶的優(yōu)點：1）酶的利用率高，穩(wěn)定性也提高；2）反應后，酶與底物和產(chǎn)物易于分開，產(chǎn)物中無殘留酶，易于純化。3）反應條件易于控制，可實現(xiàn)轉化反應的連續(xù)化和自動控制；4）比水溶性酶更適合于多酶反應。12、固定化酶的制備方法：1、載體結合法A.物理吸附法 B

20、、離子結合法C、共價結合法2、交聯(lián)法3、包埋法A、網(wǎng)格型B、微囊型4 熱處理法13、物理吸附法制備固定化酶的優(yōu)缺點：優(yōu)點：操作簡單，可選用不同電荷和不同形狀的載體，有可能固定化和純化過程同時實現(xiàn)，酶失活后載體仍可再生。缺點：最適吸附酶量無規(guī)律可循，吸附量與酶活力不一定呈平行關系，酶與載體結合力不強，酶易于脫落，導致酶活下降并污染產(chǎn)物。14、 共價結合法制備固定化酶的優(yōu)點和缺點; 優(yōu)點：酶與載體結合牢固，穩(wěn)定性好，不易脫落。缺點：載體要活化，反應條件苛刻，操作復雜，反應條件劇烈，酶易失活和產(chǎn)生空間位阻效應。15、固定化酶和細胞的生物反應器類型：、固定化酶反應器類型：1】攪拌罐式反應器2】填充床式

21、反應器3】流化床反應器4】鼓泡式反應器5】膜反應器；16、生物技術：指人們以現(xiàn)代生命科學為基礎，結合其他基礎科學的科學原理，采用先進的科學技術手段，按照預先的設計改造生物體或加工生物原料，為人類生產(chǎn)出所需產(chǎn)品或達到某種目的。17、基因工程：18、酶工程：是酶學和工程學相互滲透結合、發(fā)展而形成的一門新的技術學科。是從應用的目的出發(fā)研究酶、應用酶的特異催化性能，并通過工程化將相應原料轉化成有用物質(zhì)的技術。19、發(fā)酵工程：指采用現(xiàn)代工程技術手段，利用微生物的某些特定功能，為人類生產(chǎn)有用的產(chǎn)品，或直接把微生物應用于工業(yè)生產(chǎn)過程的一種技術。發(fā)酵工程的內(nèi)容包括菌種選育、培養(yǎng)基的配置、滅菌、種子擴大培養(yǎng)和接

22、種、發(fā)酵過程和產(chǎn)品的分離提純（生物分離工程）等方面。20、基因工程技術（DNA重組技術）：又稱基因拼接技術和DNA重組技術，是以分子遺傳學為理論基礎，以分子生物學和微生物學的現(xiàn)代方法為手段，將不同來源的基因按預先設計的藍圖，在體外構建雜種DNA分子，然后導入活細胞，以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品。21、生物反應器：指以活細胞或酶為生物催化劑進行細胞增殖或生化反應提供適宜環(huán)境的設備，它是生物反應過程中的關鍵設備。22、種子培養(yǎng)：指冷凍干燥管、沙土管中處于休眠狀態(tài)的工業(yè)菌種介入試管斜面活化后，在經(jīng)過搖瓶及種子罐逐級擴大培養(yǎng)而獲得一定數(shù)量和質(zhì)量的純種的過程。23、分批發(fā)酵：指把菌體

23、和培養(yǎng)液一次性裝入發(fā)酵罐，在最佳條件下進行發(fā)酵培養(yǎng)。基質(zhì)濃度、細胞濃度及產(chǎn)物濃度均隨時間而變化。24、補料發(fā)酵：在分批式操作的基礎上，連續(xù)不斷補充新培養(yǎng)基，但不取出培養(yǎng)液。分為反饋控制和無反饋控制25、固定化酶：經(jīng)物理或化學方法處理，把酶限制或固定于特定空間位置并具催化活性的酶。制備固定化酶的過程稱為酶的固定化。*中藥炮制是我國所特有的，具有自主知識產(chǎn)權的制藥技術34、炮制目的：1降低或消除藥物的毒副作用，保證用藥安全。2增強藥物的作用，提高臨床療效。3改變藥物的性能或功效，使之更能適合病情的需要。4改變藥物的某些性狀，便于貯存和制劑。5純凈藥材，保證藥材品質(zhì)和用量準確及矯臭矯味，以便于服用。35、凈制目的：1使藥材達到一定凈度標準，保證用藥劑量的準確。2便于進行切制和炮制。36、飲片類型的選擇原則：質(zhì)地致密、堅實者，宜切薄片；質(zhì)地松泡、粉性大者，宜切厚片；藥材凡為了突出鑒別特征，或為了飲片外形的美觀，增加表面積或為了方便操作，某些形狀肥大、組織致密、色澤鮮艷的藥材，宜縱向切制，傳統(tǒng)稱為直片；切制時可選擇一定規(guī)格的塊或片；凡藥材形態(tài)紉長、內(nèi)含成分又易煎出的可切制一定長度的段；皮類藥材和寬大的葉類藥材，可切制成一定寬度的絲；某些礦物、