Chapter 12 抗腫瘤藥

1、第一節(jié) 概述第二節(jié) 直接作用于DNA的抗腫瘤藥物第三節(jié) 干擾DNA合成或抗代謝藥物第四節(jié) 抗有絲分裂藥物 第一節(jié) 概述第二節(jié) 直接作用于DNA的抗腫瘤藥物第三節(jié) 干擾DNA合成或抗代謝藥物第四節(jié) 抗有絲分裂藥物 腫瘤：機體在各種致癌因素作用下，局部組織局部組織的某一個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生克隆性異常增生而形成的異常病變。chemicalphysicalvirus+-GenesGenes無限增殖狀態(tài)無限增殖狀態(tài)百度圖片癌癥：惡性腫瘤惡性腫瘤，癌細(xì)胞除了生長失控外，還會局部侵入周遭正常組織侵入周遭正常組織甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分。轉(zhuǎn)移到

2、身體其他部分。皮膚癌發(fā)生過程皮膚癌發(fā)生過程磺胺類藥物，抗生素藥物的貢獻(xiàn)人類壽命，上個世紀(jì)初，上個世紀(jì)末環(huán)境污染武漢一幼兒園-兒童的白血病，南極臭氧層，食物添加劑，上世紀(jì)三大死因與結(jié)核病的死亡率趨勢圖上世紀(jì)三大死因與結(jié)核病的死亡率趨勢圖放射療法放射療法-對準(zhǔn)部位手術(shù)手術(shù)-切掉腫塊/侵潤和轉(zhuǎn)移，癌癥晚期化療化療-控制大小利于手術(shù)，主要手段1) 細(xì)胞周期控制點Angiogenesis:Cancer cells growth factors endothelial cells form new vesselsCSCsCSCs have the capability of both self-renew

3、al and differentiation into diverse cancer cells, which play a decisive role in maintaining capacity for malignant proliferation, invasion, metastasis and tumor recurrence.自四十年代氮芥氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)有很大的進展 藥物治療藥物治療 單一化療聯(lián)合化療（細(xì)胞周期）綜合化療（結(jié)合手術(shù)或放療）細(xì)胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床聯(lián)合用藥細(xì)胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床聯(lián)合用藥和設(shè)計合理的治療方

4、案提供了依據(jù)和設(shè)計合理的治療方案提供了依據(jù)按作用機理分類：直接作用于直接作用于DNA DNA ，破壞其結(jié)構(gòu)和功能，如烷化劑，金屬鉑化合物； 干擾DNADNA和核酸和核酸合成；抗有絲分裂抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成：天然活性成分等第一節(jié) 概述第二節(jié) 直接作用于DNA的抗腫瘤藥物第三節(jié) 干擾DNA合成或抗代謝藥物第四節(jié) 抗有絲分裂藥物 烷化劑烷化劑 氮芥類氮芥類 乙撐亞胺類乙撐亞胺類 亞硝基脲類亞硝基脲類 甲磺酸酯及多元醇類甲磺酸酯及多元醇類 三氮烯咪唑類 肼類金屬鉑化合物金屬鉑化合物v抗腫瘤藥中使用最早的一類抗腫瘤藥中使用最早的一類v作用機理作用機理-在體內(nèi)形成在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體缺電子活潑

5、中間體，及其它有活，及其它有活潑潑親電基團親電基團的化合物，與生物大分子（的化合物，與生物大分子（DNADNA，RNARNA或酶）中或酶）中含有含有豐富電子豐富電子的基團，親電共價結(jié)合，使大分子失活或使的基團，親電共價結(jié)合，使大分子失活或使DNADNA分子發(fā)生斷裂，阻礙其正常生理功能分子發(fā)生斷裂，阻礙其正常生理功能v缺點缺點v烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對其它增生較快的正常細(xì)胞烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)（也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)（eg.eg.骨髓細(xì)胞，腸上骨髓細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞，毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞）。皮細(xì)胞，毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞）。v易產(chǎn)生耐藥性易

6、產(chǎn)生耐藥性1 1. . 鹽酸氮芥鹽酸氮芥* *N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽理化性質(zhì)：對皮膚、粘膜有腐蝕性腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏）；pH7pH7發(fā)生水解發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.05.0臨床應(yīng)用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。NClClHCl來源于芥子氣（芥末味的棕黃色液體） 第一次世界大戰(zhàn)作為毒氣 發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用一戰(zhàn)后，意大利輪船，病人 毒性大，不能用藥氮芥類化合物分子由兩部分組成氮芥類化合物分子由兩部分組成烷基化部分是抗腫瘤的功能基載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)根據(jù)載體的不同

7、可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡單的脂肪氮芥氮芥為先導(dǎo)化合物降低毒性作用 減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥反應(yīng)性同時也降低了氮芥的抗瘤活性氮原子堿性較強，-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強烷化劑，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。在DNA鳥嘌呤間進行 交聯(lián)時阻斷DNA復(fù)制烷基化過程是SN2 雙分子親核取代反應(yīng)結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造：通過減少氮原子上的電子云密度電子云密度以降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，但同時也降低了抗腫瘤活性。乙撐亞胺離子乙撐亞胺離子S代表取代（Substitution），N代表親核（Nucleophilic），2代表反應(yīng)的決速步涉及兩種分子NClC

8、lO氮原子上引入一個氧（吸電子），使N上電子云密度減少，使得形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性降低結(jié)構(gòu)改造：結(jié)構(gòu)改造：引入的芳環(huán)與N上孤對電子產(chǎn)生共軛產(chǎn)生共軛，減弱了N的堿性。作用機制作用機制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應(yīng)。 苯丁酸氮芥 美法侖 氮甲氮甲* * 瘤可寧 溶肉瘤素NClClHOONClClHOOHNH2NClClHOOHNHO氨基?；螅档投拘裕岣咦饔眠x擇性，可以口服，精原細(xì)胞瘤用其鈉鹽，水溶性好，易吸收引入氨基酸（苯丙氨酸），達(dá)到靶向作用N-甲酰甲酰-對對- 雙（雙（-氯乙基）氯乙基）氨基氨基苯甲氨酸

9、，甲酰溶肉瘤素苯甲氨酸，甲酰溶肉瘤素白色或者淡黃色結(jié)晶白色或者淡黃色結(jié)晶性粉末，遇光變紅性粉末，遇光變紅命名命名：P-N，N-雙(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì)物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解NHPOONClCl1 2 H2O在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰胺基的前體藥物（磷酰氮芥） 在腫瘤組織中被磷酰胺酶磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子基團磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档偷拥挠H核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最

10、終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強的烷化劑。水溶液（2%）在PH4-6時，磷酰胺基不穩(wěn)定，失去生物烷化作用 加熱時更易分解惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其他氮芥小 一些病人觀察到有膀胱毒性 可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)1.1.塞替派塞替派* *理化性質(zhì)理化性質(zhì)：硫代硫代磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝代謝：在肝內(nèi)被P450 酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。作用原理作用原理：乙撐亞胺發(fā)揮烷化作用，與DNA作用時，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的腺嘌呤、鳥

11、嘌呤的N N進行烷基化。臨床臨床：是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。OPNNNSPNNN結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征：具有-氯乙基亞硝基脲氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元-氯乙基的較強親脂性，使之易通過血腦屏障進入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等具有最廣譜的抗腫瘤作用N-亞硝基的存在，使得該N N與相鄰與相鄰C=OC=O之間之間的鍵不穩(wěn)定，生理條件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化作用機制作用機制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間）ClNHNClONO命名命名：1,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲 N,N-雙-（2-氯乙基）-N-亞硝基脲性質(zhì)

12、性質(zhì)：無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液3 2 1ClNHNClONO對何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu)及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效 毒性低優(yōu)于卡莫司汀ClNNHONOClNNHONO 結(jié)構(gòu)中引入糖基作為載體糖基作為載體，改變理化性質(zhì)，水溶性增加，提高對某些器官的親和力，即提高藥物的選擇性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制；糖基很容易被胰島的-細(xì)胞攝取，故在胰島中有較高的濃度，對胰小島細(xì)胞癌有獨特療效。OHOHOOHOHHNNOH3CNO結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：鏈佐星的N位甲基取代成為-氯乙基，性質(zhì)性質(zhì)：活性相似，毒副作用更小，尤其對骨髓的抑制副作用更小OHOHOOHOHHNNONO

13、Cl非氮芥類烷化劑特點：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子（又名馬利蘭）代表藥命名命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì)性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）H3CSOOOOSCH3OO作用機制作用機制雙功能烷化劑：與與DNADNA分子中鳥嘌呤核苷酸的分子中鳥嘌呤核苷酸的N N烷基化交聯(lián)；烷基化交聯(lián)；與氨基酸、蛋白質(zhì)中與氨基酸、蛋白質(zhì)中-SH-SH反應(yīng)，從分子中去除反應(yīng)，從分子中去除S S原子原子SOOSOOOOSOOOR-HN+RNH2OSOO+H+SOOSOOOOR-HN+體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反

14、復(fù)使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。 二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 R=-H DADAG R=-Ac體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成 療效更強，能通過血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，DADAG毒性更低BrBrOHHHOHHOHHOHBrBrOHHHOHHOHOHHOOHORHHOR 1.1.順鉑順鉑* *（又稱順氯鉑氨-平面）命名命名：(Z)-二氨二氯鉑性質(zhì)性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170時即轉(zhuǎn)化為反式，反式無效

15、，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。繼續(xù)加熱至270熔融，分解成金屬鉑。對光和空氣不敏感。本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化成反式。 PtClH3NClH3NB.Rosenberg 物理學(xué)家 1961細(xì)胞的有絲分裂錯誤的聯(lián)想錯誤的聯(lián)想-錯誤的設(shè)想錯誤的設(shè)想-錯誤的實驗錯誤的實驗-重要的發(fā)現(xiàn)重要的發(fā)現(xiàn)鉑和培養(yǎng)液中的氯化銨鉑和培養(yǎng)液中的氯化銨-順鉑順鉑活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個鳥嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。反式無此作用。 結(jié)構(gòu)改造思路：結(jié)構(gòu)改造思路：與順鉑無交叉耐藥性

16、，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不同的劑量限制性毒性PtClH3NClH3N雙齒配位體代替單齒可增加活性取代體有適當(dāng)?shù)乃馑俾释榛坊颦h(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數(shù)中性配合物比離子配合物活性高整體平面正方形和八面體構(gòu)型活性高水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性長期使用有耐藥性 毒性小，解決水溶性 第一個對膀胱癌有效第二代鉑配合物 第一個手性鉑類藥物PtOH3NOH3NOOH2NNH2PtOOOO 第一節(jié) 概述第二節(jié) 直接作用于DNA的抗腫瘤藥物第三節(jié) 干擾DNA合成或抗代謝藥物第四節(jié) 抗有絲分裂藥物 作用機制作用機制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸

17、、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。特點特點：抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄。由于抗代謝藥物的作用點各異，交叉耐藥性較少?？勾x藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的。嘧啶拮抗劑嘌呤拮抗劑葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物1. 氟尿嘧啶* 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)

18、定，亞硫酸馬水溶液、強堿中不穩(wěn)。P236特點：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制劑 抗瘤譜廣，是治療實體瘤的首選藥 HNNHOFO氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。 ClOCH3OFOCH3OFOCH3OHOKFAcNH2HCOOC2H5CH3ONaOCH3ONaOFCH3OHCH3ONaHClH2OHNNHOFONNOHFOH3CH3CONH2NH5-FU毒副作用大，結(jié)構(gòu)改造主要N1位，替加氟雙呋氟尿嘧啶 5-

19、FU的前藥，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟鐵龍) 選擇性較高2. 鹽酸阿糖胞苷* 化學(xué)名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果作用機制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。Ara-CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。 NNH2NOHHHOHOHHOOHHCl設(shè)計思路：阿糖為核糖的差向異構(gòu)體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺點：口服吸收較差，作用時間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：為了阻止阿糖胞

20、苷在體內(nèi)脫氨而失活，延長作用時間，將其氨基用鏈烴基酸?；?，做成前藥，抗腫瘤作用強而持久。依諾他賓，棕櫚酰阿糖胞苷，氮雜胞苷 設(shè)計思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。NNNHNOH1. 巰嘌呤 6-MP化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色作用機制：體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。NNNHNSHH2O（1）磺巰嘌呤

21、鈉(溶癌呤)*化學(xué)名：6-巰基嘌呤-S-磺酸鈉二水合物 特點：增加水溶性，可在腫瘤細(xì)胞中分解，釋放出6-MP(前藥)，選擇性提高，顯效快，毒性低。合成(受人工合成胰島素啟發(fā))NNNHNSHI2NNNHNSNNNHNSNa2SO3H2ONNNNSNaSO3Na2H2O +NNNHNSHNNNNSNaSO3Na2H2O（2）巰鳥嘌呤 6-TG化學(xué)名：2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤 體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)換，影響DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能摻入DNA和RNA，使DNA不能復(fù)制。 NNNHNSHH2N葉酸是核酸生物合成的代謝物葉酸缺乏時，白

22、細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。NNNNH2NOHNHNHOOOHHOOH甲氨蝶呤*化學(xué)名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲?；?L-谷氨酸 幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解,因此,在強酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。與還原酶的親和力比二氫葉酸強1000倍。主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸。NNNNH2NNH2NNHOOOHHOOHCH3抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。其作用機制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中

23、干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。1. 放線菌素D，又稱更生霉素性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定水中幾乎不溶特點：放線菌素D與DNA結(jié)合的能力較強，但結(jié)合的方式是可逆的，主要是通過抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成。ONCH3CH3NH2OOL-ThrL-ThrOD-ValOD-ValOL-MevalL- MevalSarL-ProPro-LSar2. 博來霉素又稱爭光霉素。易溶于水水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定。直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 NNHNH2NON H2ON H2HHC H3H2NOH NNHOH3C

24、H OH3CHNON HOSNHHHHHHO HC H3NSROONN HOO HO HH OOOO HON H2OO HHB le o m ycin A2 R =B le o m ycin B2 R =B le o m ycin A5 R =B le o m ycin R =HNS+X-C H3HNNHN H2N HHNHNN H2HNHNC H31. 鹽酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解?？沽鲎V較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實體瘤。但心臟毒性大。OOOH3COHOHOR1OHOH3CNH2R3R2OHDoxorubicin （多柔比星

25、） R1=R3=-OH R2=-HDaunorubicin (柔紅霉素) R1=R2=-H R3=-OHEpitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H特點：作用于DNA而達(dá)到抗腫瘤目的。藥物結(jié)構(gòu)中的蒽醌環(huán)因其平面剛性結(jié)構(gòu)可嵌合到DNA的C-G堿基對層之間，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán).蒽醌環(huán)的長軸幾乎垂直于堿基對的氫鍵方向，9位的氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性肉紅糖氨 易通過細(xì)胞膜有酸性酚羥基和堿性氨基 藥理作用強A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基結(jié)構(gòu)對保

26、持其活性至關(guān)重要，C13的羰基和C9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對產(chǎn)生氫鍵作用。C9和C7位的手性不能改變，否則將失去活性。若9，10位引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。若將C9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降，而活性喪失。N-O-O三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基團 。2.鹽酸米托蒽醌化學(xué)名：1，4-二羥基-5，8 -雙2-(2-羥乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二鹽 酸鹽性質(zhì)：有吸濕性，水中溶解，固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解。特點：細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成?？鼓[瘤作用是阿霉素的5倍，心臟毒性小。用于治療晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴腫瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。OOHOHNHNHOHNOHNHOH1. 羥基喜樹堿10-羥基喜樹堿五環(huán)稠和內(nèi)酯生物堿機制：以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作為作用靶點缺點：毒性較大，水溶性不好 結(jié)構(gòu)改造：伊立替康（前藥，廣譜，鹽酸鹽溶于水）托撲替康（廣譜，鹽酸鹽有很好的水溶性）NNOOOOHH3CHO2