zh6-36藥化-第5章消化

1、第五章 消化系統(tǒng)藥物(Digestive System Agents)【消化系統(tǒng)藥物的分類】根據(jù)臨床治療目的分為：抗?jié)兯帯⒅?、止吐藥和催吐藥、瀉藥和止瀉藥、肝病輔助治療藥、膽病輔助治療藥等。第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents)【抗?jié)兯幬锏淖饔脵C制】消化性潰瘍是由胃液(主要成分胃酸)的消化作用引起的胃黏膜損傷，發(fā)生在胃幽門和十二指腸處。發(fā)生潰瘍的基本原因是胃酸分泌過多，胃黏膜的抵抗力下降，或兩者兼而有之。當(dāng)胃酸的分泌量相對超過了胃分泌的粘液對胃的保護能力和堿性的十二指腸液中和胃酸的能力時，含有胃蛋白酶、低pH的胃液可使胃壁消化，發(fā)生潰瘍。胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過程有三步：

2、在該過程中，由組胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰膽堿和胃泌素刺激增加的鈣離子的作用大得多，故組胺H2受體拮抗劑抑制胃酸生成的作用遠(yuǎn)大于抗膽堿藥和抗胃泌素藥。質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的最后一步的H+/K+-ATP酶，可完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。在20世紀(jì)80年代初，澳大利亞科學(xué)家發(fā)現(xiàn)胃部寄生的幽門螺旋桿菌是大多數(shù)胃潰瘍的原因，隨后殺滅胃幽門螺旋桿菌的抗菌藥物如阿莫西林等開始用于潰瘍的治療，對根治潰瘍病取得了很好的療效?？?jié)兯幨轻槍儼l(fā)生的原因，減少胃酸分泌、保護胃粘膜和殺滅胃幽門螺旋桿菌來起作用的?！究?jié)兯幬锏姆诸悺扛鶕?jù)藥物的作用機制可分為：中和過量胃酸的抗酸藥；從不同環(huán)節(jié)抑制胃酸

3、分泌的抗膽堿能藥物，H2受體拮抗劑，抗胃泌素藥和質(zhì)子泵抑制劑；加強胃粘膜抵抗力的粘膜保護藥；根除胃幽門螺旋桿菌的抗微生物藥。一、H2受體拮抗劑1. 西咪替丁(Cimetidine，甲氰咪呱，泰胃美)【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硫代-乙基-N-氰基胍(N-Cyano-N-methyl-N”-2-(5-methyl-1H-imidazole-4-yl)methylthioethylguanidine) 【理化性質(zhì)】(1) 性狀。(2) 其飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)，在稀礦酸中溶解。(3) 具多晶現(xiàn)象，產(chǎn)品的晶型與工藝條件有關(guān)。(4) 對濕、熱穩(wěn)定。+ 過量

4、稀鹽酸 氰基緩慢水解 氨甲酰胍 + 熱 進一步水解成胍。(5) 與銅離子結(jié)合 藍(lán)灰色沉淀(區(qū)別于一般胍類化合物)。(6) 經(jīng)灼熱 硫化氫(能使醋酸鉛試紙顯黑色，這是含硫化合物的鑒別反應(yīng))。(7) 分子極性較大，脂水分配系數(shù)小。在酸性條件下，主要以質(zhì)子化形式存在。【體內(nèi)代謝】本品口服吸收良好，生物利用度為靜脈注射量的70%。所服藥物大部分以原形隨尿排除。主要代謝產(chǎn)物為硫氧化物，也有少量咪唑環(huán)上甲基被氧化為羥甲基的產(chǎn)物?！九R床應(yīng)用】用于治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。對胃潰瘍、返流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效。但是發(fā)現(xiàn)中斷用藥后復(fù)發(fā)率較高，需維持治療。本品與雌激素受體具有親和作用，

5、長期使用可發(fā)現(xiàn)男子乳腺發(fā)育和陽痿，婦女溢乳等副作用，停藥后可消失。本品可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性，可能影響許多藥物的代謝速率，合并用藥時需注意。2. 鹽酸雷尼替丁(Ranitidine Hydrochloride，甲硝呋胍，呋喃硝胺，善胃得)【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽(N-2-5-(Di-methylamino)methyl-2-furanylmethylthio-ethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride)【理化性質(zhì)】(1) 性狀。(2)

6、 有異臭。極易潮解，吸潮后顏色變深。(3) 為反式體，其熔點高于無活性的順式體。(4) 在注射用含氨基酸的營養(yǎng)液中，室溫放置24小時可保持穩(wěn)定，溶液的顏色、pH、藥物含量等均無明顯變化。(5) 含有硝基苯乙烯結(jié)構(gòu)，具有互變異構(gòu)體。其優(yōu)勢異構(gòu)體是氮酸形式。(6) 經(jīng)灼熱 硫化氫(能使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色，用于鑒別)?！倔w內(nèi)代謝】在胃腸道迅速吸收。約50%發(fā)生首過代謝。肌注的生物利用度約為90-100%?？诜康?0%和肌注量的70%在24小時內(nèi)以原形從尿中排泄。少量代謝物為N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。【臨床應(yīng)用】主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術(shù)后潰瘍、返流性食管炎等。本品作用和

7、療效強于西咪替丁，對胃及十二指腸潰瘍療效高且速效長效，副作用小，無抗雄性激素的副作用，與其它藥物的交互作用也小。3. 法莫替丁(Famotidine)【結(jié)構(gòu)】【臨床應(yīng)用】為高選擇性H2受體拮抗劑，作用強于西咪替丁和雷尼替丁。主要用于治療胃、十二指腸潰瘍、上消化道出血、返流性食管炎。4. 枸櫞酸鉍鉀(Bismuth Potassium Citrate)【結(jié)構(gòu)】組成不定的含鉍復(fù)合物，其中含鉍量為35.0-38.5%?！九R床應(yīng)用】可抑制胃酸分泌，抗幽門螺桿菌，用于胃潰瘍病的治療。二、質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵即催化胃酸分泌最后一步的H+/K+-ATP酶，該酶使氫離子與鉀離子交換。因此質(zhì)子泵抑制劑比H2受體拮

8、抗劑的作用更廣，對各種作用于第一步的刺激引起的胃酸分泌均可抑制，是已知對胃酸分泌作用最強的抑制劑。H2受體還存在于胃壁細(xì)胞外，而質(zhì)子泵僅存在于胃壁細(xì)胞表面，故質(zhì)子泵抑制劑的作用較H2受體拮抗劑專一，選擇性高，副作用小。由于奧美拉唑等與H+/K+-ATP酶以共價二巰鍵結(jié)合，產(chǎn)生不可逆的抑制，為不可逆的質(zhì)子泵抑制劑?？砷L期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制，導(dǎo)致高胃泌素血癥。若長期處于這種狀態(tài)，有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌，故不易長期連續(xù)使用。1. 奧美拉唑(Omeprazole，洛塞克，奧克)【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-

9、甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1H-benzimidazole)【理化性質(zhì)】(1) 性狀。(2) 因亞砜上的硫有手性而具光學(xué)活性，藥用外消旋體。(3) 具有弱堿性和弱酸性，為兩性化合物，可制成鈉鹽供藥用。(4) 在水溶液中不穩(wěn)定，對強酸也不穩(wěn)定 應(yīng)低溫避光保存，其制劑為有腸溶衣的膠囊和腸溶片，以免在胃部降解。【體內(nèi)代謝】體外無活性，進入胃壁細(xì)胞后，在氫離子的作用下，依次轉(zhuǎn)化成螺環(huán)中間體、次磺酸和次磺酰胺等形式。其中次磺酰胺是其活性代謝物，與H+/K+-ATP酶上的巰基作用，形成二巰鍵的共價結(jié)合，使H+/K+-ATP酶失活，產(chǎn)生抑制作用。實際上，奧美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前藥，因次磺酰胺極性太大，不被吸收，也不穩(wěn)定，不能直接作為藥物使用。而在其作用部位胃部能積聚本品并有使其活化的條件，這使奧美拉唑成為了次磺酰胺的理想前藥。本品在體內(nèi)的代謝較復(fù)雜，其代謝產(chǎn)物有苯并咪唑環(huán)6位上羥基化后進一步與葡萄糖醛酸結(jié)合的產(chǎn)物；兩個甲氧基經(jīng)氧化脫甲基的代謝產(chǎn)物；吡啶環(huán)上甲基氧化成羥甲基的代謝產(chǎn)物，還有進一步氧化生成二羧酸的代謝產(chǎn)物?！九R床應(yīng)用】為H+/K+-ATP酶抑制劑，能使十二指腸潰瘍